Le dépistage néonatal en France cible cinq maladies depuis 2003, dont la phénylcétonurie et l'hypothyroïdie congénitale, avec des méthodes de prélèvement sanguin précoces et un taux de couverture supérieur à 99%. La phénylcétonurie, une maladie métabolique, requiert un régime strict dès la naissance pour éviter des séquelles sévères, tandis que l'hypothyroïdie congénitale nécessite un traitement précoce par l-thyroxine pour un pronostic favorable. Les dépistages visent à identifier rapidement ces conditions pour permettre des interventions précoces et prévenir des handicaps irréversibles.

1. Dépistage néonatal
aurelia.jacquette@psl.aphp.fr
Cours DCEM 2 16 mai 2006

2. Principe
• Recherche systématique,
• Chez tous les nouveaux-nés de la
population générale ou d’une population à
risque,
• Une pathologie à révélation précoce,
avant qu’elle n’entraîne des séquelles
irréversibles

3. Critères des pathologies dépistées
Maladie Dépistage
• Difficile à identifier •Simple
cliniquement
•Fiable
• Sévère
• Séquelles en l’absence de •Reproductible
traitement préventif •Adapté à l’enfant
• Non exceptionnelle (au
moins 1/20 000 ncs) •Prélèvement aisé
• Thérapeutique efficace •Peu coûteux
disponible

4. 5 maladies en France depuis 2003
• Phénylcétonurie
• Hypothyroïdie congénitale
• Hyperplasie congénitale des surrénales
• Mucoviscidose
• Drépanocytose (population ciblée)

5. Méthode
• Un seul prélèvement
• Au troisième jour de
vie
• Scarification au talon
• Recueil de goutte de
sang sur papier
buvard adapté
• Taux de couverture
national > 99%

6. Phénylcétonurie: définition
• Erreur innée du métabolisme
• Déficit en phénylalanine hydroxylase
(PAH)
• Autosomique récessive
• Incidence: 1/17 000
• Phénylalanine: AA essentiel hydroxylé par
PAH dans le foie en tyrosine
• hyperphénylalaninémie

7. Phénylcétonurie
Acide
Phénylalanine Dihydrobioptérine (BH2)
phénylpyruvique
Phénylalanine
hydroxylase (PAH)
Tyrosine
Tétrahydrobioptérine (BH4)
Dopamine
Mélanine Protéines
Cathécholamines

8. Phénylcétonurie: clinique
• Encéphalopathie progressive sévère
• Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois
• Troubles du comportement avec automutilation,
agressivité, traits psychotiques
• Microcéphalie
• Croissance staturopondérale conservée
• Épilepsie
• Eczéma
• Odeur caractéristique de « nichée de souris »
• Hypopigmentation

9. Phénylcétonurie: biologie
• Activité de la PAH < 1%
• Hyperphénylalaninémie > 20 mg/dl en
régime normoprotéique
• Augmentation acide phénylpyruvique
urinaire (phénistix)

10. Phénylcétonurie: génétique
• Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons
• Mutations ponctuelles (substitutions, splicing)
• Touche plus fréquemment l’exon 7 (hot-spot)

11. Phénylcétonurie: traitement
• Régime hypoprotidique pauvre en phényalanine (< 350 mg/j)
• De la naissance à 10 ans (maturation cérébrale)
• +++ dans les premières années : étude de Griffiths et al.
(2000)
– Taux de phénylalanine à 2 ans : marqueur prédictif du QI, même si
taux bien équilibrés secondairement
– QIV reste inférieur chez les enfants traités
• Dosage de contrôle régulier (< 5mg/dl)
• Allègement secondaire du régime
! Phénylcétonurie maternelle

12. Phénylcétonurie maternelle
• Allègement du régime hyperphénylalaninémie
modéré (seuil environ 10mg/dl)
• Risque embryofoetopathie non traitable
• Associe:
– RCIU
– Microcéphalie
– Retard mental
– Troubles du comportement avec hyperactivité
– Malformations diverses (cardiaques, atrésie de
l’œsophage, cataracte, strabisme)
– Dysmorphie faciale

13. Phénylcétonurie: dépistage
néonatal
• Test bactériologique de Guthrie
– Simple, peu cher
– Inhibition de la pousse de Bacillus subtilis, levée par la
phénylalanine (taux en comparaison avec des disques témoins)
• Test fluorimétrique ++ (analyse spectro)
– Très sensible, coûteux
• Taux < 4mg/dl
• Si > confirmation par dosage sur CAA

14. Hyperphénylalaninémie atypiques
• Déficit partiel en PAH:
– Activité résiduelle de PAH (1 – 5 %)
– risque : Phénylcétonurie maternelle inconnue
• Hyperphénylalaninémie maligne
– Insensible au régime
– Anomalie système des bioptérines
• Transitoires

15. Hypothyroïdie congénitale
• 1/4000 ncs
• Rôle des hormones thyroïdiennes
– Développement neuronal, maturation du
SNC, avant 2 ans
– Squelette et croissance (cartilage,
ossification)

16. Hypothyroïdie congénitale: clinique
• Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère
prolongé
• Signe principal (rarement visible avant 3 mois): cassure staturo-
pondérale
• Autres:
– Hypotonie ++
– Macroglossie
– Dysmorphie faciale
– Voix rauque
– Constipation
– Marbrures
• Retard mental et statural irréversible en l’absence de traitement
• Lésions osseuses évocatrices avec retard majeur d’ossification

17. Hypothyroïdie congénitale:
étiologies
• Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout
filles
– Ectopie thyroïdienne (glande atrophique en
position anormale)
– Athyréose: aplasie thyroïdienne totale (signes
précoces)
• Troubles de l’hormonosynthèse (15%)
– Défaut enzymatiques
– AR

18. Hypothyroïdie congénitale:
dépistage et traitement
• Dépistage
– En même temps que celui de la phénylcétonurie
– A distance du pic néonatal de TSH (30 min de vie)
– Dosage de TSH par radioimmunologie (N<20µU/ml)
– Si > 50 µU/ml : hypothyroïdie certaine Bilan étiologique
– Entre 20 et 50 : contrôle avec T4
• Traitement
– Le plus précoce possible (7 -15 j) à vie
– L-thyroxine,
– Posologie initiale: entre 8 et 10 mg/kg/j
– Adaptation des doses en fonction de T4 TSH
– Pronostic excellent, efficience intellectuelle normale, parfois
quelques trouble du langage.

19. Hyperplasie congénitale des
surrénales: définition
• Déficit enzymatique touchant la biosynthèse
stéroïdienne
• AR
• Incidence en France: 1/15000 (Arabie Saoudite: 1/5000)
• Le plus fréquent: Bloc en 21b-hydroxylase (forme
classique) gène CYP21B.
• Retentissement sur la synthèse en minéralo et
glucocorticoïdes

20. Hyperplasie congénitale des
surrénales: voies métaboliques
Cholestérol
Prégnénolone 17OH-prégnénolone Déhydroépiandrostérone
Progestérone 17OH-prégnénologne Androsténédione
CYP21 CYP21
11-désoxy-
11-désoxycortisol
corticostérone
Corticostérone
Aldostérone Cortisol Androsténédione

21. Hyperplasie congénitale des
surrénales: voies métaboliques
Syndrome de perte de sel à la
naissance (fille et garçon):
• Bloque la synthèse de •Déshydratation,
cortisol et d’aldostérone
•Collapsus --- > Décès en
l’absence de ttt
In utero
• Déficit en cortisol :
• Hypersecrétion foetale Virilisation chez la fille: Ambiguïté
d'ACTH par feed back sexuelle périnatale (1/8)
• Dérépression des gènes Hyperpigmentation scrotale chez
impliqués dans la synthèse
des androgènes (seule des le garçon
trois voies possible).

22. Hyperplasie congénitale des
surrénales
• Dépistage:
– Dosage de la 17OH-progestérone par
radioimmunologie (N>60nmol/l)
– Si ≥ 60: bilan ionique en urgence
– Faux positifs: prématuré
• Traitement
– Associe 9a-fluorocortisol et hydrocortisone
– A vie, adaptation des doses en fonction des stress
– Prise en charge chirurgicale des OGE chez les filles
– Traitement prénatal pour les prochaines filles