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Modulation de l'appétit
  pendant la période
      périnatale
Bérengère Coupé
Lauréate du Prix Louis Bonduelle 2008
et
Patricia Parnet
UMR 1280 INRA-Univ Nantes
La croissance dans la première année de la vie




        de 3kg à 10 Kg:                      de 50 cm à 75cm
        + 200% en 1 an                       + 50% en 1 an




            Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010          2
Le cerveau: un organe à croissance rapide
         en période néonatale




                                      développe ment du système nerveux central
                                                                    M organe, 2002




          Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                  3
Berthoud H, 2009
Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                      4
Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010   5
Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010   6
L’empreinte nutritionnelle

                                   Nutrition : excès ou manque



                                                 RCIU /RCEU




  Pathologie de l’adulte                                                     Forte corrélation avec la
                                                                             vélocité de croissance
 Syndrôme métabolique
                                                                             pendant la petite enfance
    Diabète de type 2                                                        Singhal et al., 2004
Maladies cardiovasculaires                                                   Stettler et al., 2005
      Hypertension
         Eriksson et al. 1999
  Hack & Breslau 1986; Barker et al.


                                 Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                           7
Altération du développement cérébral




                                              Adapté de Tolsa et al, 2004 et Lodygensky et al, 2008




          Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                          8
Une population à risque et une période de
             tous les dangers…

   les prématurés et les petits poids de naissance

L’incidence     des   troubles   alimentaires   après  la sortie
d’hospitalisation des extrêmes prématurés varie de 19 à 80%
suivant les études (Cerro N, 2002. Epicure Study 2003)

Une étude portant sur 700 enfants suivis pour troubles alimentaires
(moyenne d’âge de 25 mois) montre que 35.3% d’entre eux ont des
antécédents de prématurité (Rommel L, 2003)




                Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010       9
Les bébés nés avec un RCIU sont nourris avec des
              formules enrichies en protéines
                              RCIU : < 2,5 kg au terme
 Lait enrichi
en protéines
                                                                                                 Formule
                                                 Per 100
                                                             Lait maternel                       enrichie
                                                    ml
                                                Énergie            68                              80
                                                (kcal)
                                                Glucides (g)      7,5                              8,6
                                                Lipides (g)       3,5                              4,2
                                        Proteines (g)                         1,2                  2,3
                2 % of 800 000 naissance                                               + 70 %
                en France                                                 Laugier et al., 2006


            ⇒Permet un rattrapage de croissance rapide et un
                   développement cérébral optimal
                              Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                     10
L’importance du rebond d’adiposité



                                                       • Le cas 1, gros à 1 an restera gros
                                                        après un rebond précoce (2 -3 ans)


                                                       • Le cas 2, gros à 1 an, rejoindra
                                                       la moyenne après un rebond
                                                        tardif (8 ans).


                                                       •Le cas 3, mince à 1 an, grossira
                                                       après un rebond précoce (4, 5 ans).


                                                       •Le cas 4, mince à 1 an, restera mince
                                                        après un rebond tardif (8 ans)




           Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                            11
Objet des recherches:

Les modifications des apports nutritionnels en période pré et
postnatales affectent-elles le développement du SNC et ont-elles
des conséquences sur le comportement alimentaire et le
métabolisme énergétique, à plus ou moins long terme ?


Enjeux des recherches:

Démontrer l’absence d’effet ou l’existence d’un effet bénéfique du
rattrapage de croissance précoce sur la régulation du comportement
alimentaire et du métabolisme énergétique
Fournir des bases expérimentales aux recommandations
nutritionnelles préconisées après un RCIU




                Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010          12
Programme des recherches



Analyse du comportement alimentaire
Analyse du développement des structures
cérébrales et des facteurs de développement
Analyse du métabolisme énergétique cérébral et de
la régulation du métabolisme énergétique




            Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010   13
Modèles expérimentaux


   Modèle expérimental de RCIU obtenu par restriction de l’apport protéique
             dans l’aliment de la femelle gestante: 8% protéines




rattrapage de croissance                       plus proche de la néonatalogie:
précoce par adoption                           • séparé de la mère
                                               • gastrostomisé
                                               • alimenté avec un lait enrichi en
                                               protéines
                                              Lait maternel :
                                              1-1,2 g/dL
                                              Lait supplémenté :
                                              2-2,3 g/dL




                      Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                     14
Une étude transcriptomique….




                                        TGFα

                                   GAP43, MTAP2,
                                   DPYSL3, NCam1



                   Doublecortine
                   PCNA
Une étude neuroanatomique….


                          V3                         V3                    V3                           7    AgRP-NPV




                                                                                NPV-AgRP-IR fibres
                                                                                                        6
                                                                                                        5              #
       NPV                                                                                              4
                                                                                                        3
                                                                                                        2
                  NPV             NPV                       NPV
                                                                                                        1
                 CC J16          RC J16                   RR J16
                                                                                                        0
                                                                                                             CC   RC   RR
NPY
AgRP
        POMC
        CART                                                                                           0.9   α-MSH-NPV
                          V3                         V3                    V3
                                                                                                       0.8




                                                                                 ?PV-α-MSH-IR fibres
                                                                                                       0.7
                                                                                                       0.6
  Noyau arqué                                                                                          0.5
                                                                                                       0.4              $
                                                                                                       0.3              #
                 NPV             NPV                        NPV                                        0.2
                                                                                                       0.1
                 CC J16          RC J16                   RR J16                                         0
                                                                                                             CC   RC   RR



                               Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                                  16
                                                                                            Coupé et al. Endocrinology, (2010)
Une étude comportementale sur les préférences
                 alimentaires ….
                                                                               Contrôles                                                   Rattrapage précoce
                         100                                                                                            100
% de Kcal ingérée/jour

                         80                                                                                              80

                         60                                                                                              60

                         40                                                                                              40

                         20                                                                                              20

                          0                                                                                               0
                               1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415 1617 1819                                                    1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 1213 14 1516 1718 19
                                                                                   jours                                                        jours



                                                                              100
                                         % de KCal ingéré/jour de J10 à J19




                                                                                                                                                        Aliment hyperlipidique
                                                                              90                                *                                       Aliment riche en saccharose
                                                                              80                                                                        Aliment témoin
                                                                              70
                                                                              60
                                                                              50
                                                                              40
                                                                              30
                                                                              20
                                                                              10
                                                                               0
                                                                                           Contrôles           RC
                                                                                               Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                          17
Une étude sur la régulation du bilan
énergétique…


                                 6000                                                  8
                                                  *
                                                                                       7
                                 5000
                                                                                       6
                                                       #

         Adipocytes area (µm²)
                                 4000
                                                                                       5




                                                                      Leptin (ng/mL)
                                 3000                                                  4

                                                                                       3
                                 2000                                                                 #
                                                                                       2
                                 1000
                                                                                       1

                                    0                                                  0
                                        CC    RC      RR                                   CC   RC   RR



                                             CC                     RC




                                        Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                         Coupé et al. 2010   18
Une étude sur la régulation du bilan
                              énergétique…(2)
                                        la sensibilité à la leptine
                                                                                                  CC
                                                                           35                                                                             saline




                                                        Consommation de
                                                                           30                                                                             leptine 1mg/kg
                                                                                                                                                *




                                                          nourriture (g)
                                                                           25
                                                                           20                                     *
                                                                           15
                                                                                                           *
                                                                           10
                                                                            5
                                                                                   *
                                                                            0
                                                                                  0.5   1     2      4      8     24
                                                                                    Temps après injection (heure)


                                                                                                                                                                           CC
                                                                                                                                                     10
                              35
                                                                                                  saline                                                                   RC




                                                                                                                   24h-body weight change (g)
                              30                                                                                                                                           RR
                                                                            *                     leptin 1mg/kg                                       5




                                                                                                                      after leptin challenge
Cumulativ e food intake (g)




                              25

                                                                                                                                                      0
                              20    *

                              15
                                                                                                                                                     -5

                              10

                                                                                                                                                    -10
                               5

                               0
                                                                                                                                                    -15
                                   CC      RC      RR                      CC     RC       RR

                                         8 hours                                24 hours

                                                                           Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010                                       Coupé et al.2010     19
Rattrapage de croissance précoce
                                                            Programmation de la mise en place des
                                                            réseaux hypothalamiques régulant la prise
                                                            alimentaire
                                                                                         NPV
                                                           +
                          -                                                                DMH

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                                                                                                    NPY
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Coupé, B.,. 2010, Endocrinology.
151, (2). 702-713.

Coupé, B., 2010, In intermediate
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Vegetables nutrition fondation-louis-bonduelle
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Modulation de l'apétit pendant la période perinatale - Bérengère coupé et Patricia Parnet, Fondation L. Bonduelle

  • 1. Modulation de l'appétit pendant la période périnatale Bérengère Coupé Lauréate du Prix Louis Bonduelle 2008 et Patricia Parnet UMR 1280 INRA-Univ Nantes
  • 2. La croissance dans la première année de la vie de 3kg à 10 Kg: de 50 cm à 75cm + 200% en 1 an + 50% en 1 an Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 2
  • 3. Le cerveau: un organe à croissance rapide en période néonatale développe ment du système nerveux central M organe, 2002 Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 3
  • 4. Berthoud H, 2009 Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 4
  • 5. Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 5
  • 6. Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 6
  • 7. L’empreinte nutritionnelle Nutrition : excès ou manque RCIU /RCEU Pathologie de l’adulte Forte corrélation avec la vélocité de croissance Syndrôme métabolique pendant la petite enfance Diabète de type 2 Singhal et al., 2004 Maladies cardiovasculaires Stettler et al., 2005 Hypertension Eriksson et al. 1999 Hack & Breslau 1986; Barker et al. Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 7
  • 8. Altération du développement cérébral Adapté de Tolsa et al, 2004 et Lodygensky et al, 2008 Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 8
  • 9. Une population à risque et une période de tous les dangers… les prématurés et les petits poids de naissance L’incidence des troubles alimentaires après la sortie d’hospitalisation des extrêmes prématurés varie de 19 à 80% suivant les études (Cerro N, 2002. Epicure Study 2003) Une étude portant sur 700 enfants suivis pour troubles alimentaires (moyenne d’âge de 25 mois) montre que 35.3% d’entre eux ont des antécédents de prématurité (Rommel L, 2003) Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 9
  • 10. Les bébés nés avec un RCIU sont nourris avec des formules enrichies en protéines RCIU : < 2,5 kg au terme Lait enrichi en protéines Formule Per 100 Lait maternel enrichie ml Énergie 68 80 (kcal) Glucides (g) 7,5 8,6 Lipides (g) 3,5 4,2 Proteines (g) 1,2 2,3 2 % of 800 000 naissance + 70 % en France Laugier et al., 2006 ⇒Permet un rattrapage de croissance rapide et un développement cérébral optimal Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 10
  • 11. L’importance du rebond d’adiposité • Le cas 1, gros à 1 an restera gros après un rebond précoce (2 -3 ans) • Le cas 2, gros à 1 an, rejoindra la moyenne après un rebond tardif (8 ans). •Le cas 3, mince à 1 an, grossira après un rebond précoce (4, 5 ans). •Le cas 4, mince à 1 an, restera mince après un rebond tardif (8 ans) Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 11
  • 12. Objet des recherches: Les modifications des apports nutritionnels en période pré et postnatales affectent-elles le développement du SNC et ont-elles des conséquences sur le comportement alimentaire et le métabolisme énergétique, à plus ou moins long terme ? Enjeux des recherches: Démontrer l’absence d’effet ou l’existence d’un effet bénéfique du rattrapage de croissance précoce sur la régulation du comportement alimentaire et du métabolisme énergétique Fournir des bases expérimentales aux recommandations nutritionnelles préconisées après un RCIU Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 12
  • 13. Programme des recherches Analyse du comportement alimentaire Analyse du développement des structures cérébrales et des facteurs de développement Analyse du métabolisme énergétique cérébral et de la régulation du métabolisme énergétique Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 13
  • 14. Modèles expérimentaux Modèle expérimental de RCIU obtenu par restriction de l’apport protéique dans l’aliment de la femelle gestante: 8% protéines rattrapage de croissance plus proche de la néonatalogie: précoce par adoption • séparé de la mère • gastrostomisé • alimenté avec un lait enrichi en protéines Lait maternel : 1-1,2 g/dL Lait supplémenté : 2-2,3 g/dL Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 14
  • 15. Une étude transcriptomique…. TGFα GAP43, MTAP2, DPYSL3, NCam1 Doublecortine PCNA
  • 16. Une étude neuroanatomique…. V3 V3 V3 7 AgRP-NPV NPV-AgRP-IR fibres 6 5 # NPV 4 3 2 NPV NPV NPV 1 CC J16 RC J16 RR J16 0 CC RC RR NPY AgRP POMC CART 0.9 α-MSH-NPV V3 V3 V3 0.8 ?PV-α-MSH-IR fibres 0.7 0.6 Noyau arqué 0.5 0.4 $ 0.3 # NPV NPV NPV 0.2 0.1 CC J16 RC J16 RR J16 0 CC RC RR Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 16 Coupé et al. Endocrinology, (2010)
  • 17. Une étude comportementale sur les préférences alimentaires …. Contrôles Rattrapage précoce 100 100 % de Kcal ingérée/jour 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415 1617 1819 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 1213 14 1516 1718 19 jours jours 100 % de KCal ingéré/jour de J10 à J19 Aliment hyperlipidique 90 * Aliment riche en saccharose 80 Aliment témoin 70 60 50 40 30 20 10 0 Contrôles RC Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 17
  • 18. Une étude sur la régulation du bilan énergétique… 6000 8 * 7 5000 6 # Adipocytes area (µm²) 4000 5 Leptin (ng/mL) 3000 4 3 2000 # 2 1000 1 0 0 CC RC RR CC RC RR CC RC Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 Coupé et al. 2010 18
  • 19. Une étude sur la régulation du bilan énergétique…(2) la sensibilité à la leptine CC 35 saline Consommation de 30 leptine 1mg/kg * nourriture (g) 25 20 * 15 * 10 5 * 0 0.5 1 2 4 8 24 Temps après injection (heure) CC 10 35 saline RC 24h-body weight change (g) 30 RR * leptin 1mg/kg 5 after leptin challenge Cumulativ e food intake (g) 25 0 20 * 15 -5 10 -10 5 0 -15 CC RC RR CC RC RR 8 hours 24 hours Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 Coupé et al.2010 19
  • 20. Rattrapage de croissance précoce Programmation de la mise en place des réseaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire NPV + - DMH LHA NPY AgRP hypothalamus Résistance à la leptine POMC CART + Noyau arqué pancréas Pomc Insuline Npy Leptine - tissu adipeux prise - alimentaire préférence pour un régime hyperlipidique/hypercalorique vitesse d’ingestion apparition de la satiété ? OBESITE Rencontres Fondation Louis Bonduelle 2010 20
  • 21. UMR PhAN INA-PG Patrick Even Gilles Fromentin Bérengère Coupé Jean-Christophe Rozé Valérie Amarger INRA Dijon Marie-Cécile Alexandre Alexandre Benani Dominique Darmaun Isabelle Grit Gwenaëlle Randineau Isabelle Jiquel Guillaume Poupeau
  • 22. Publications: Coupé, B., 2009, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 297, R813-R824. Coupé, B.,. 2010, Endocrinology. 151, (2). 702-713. Coupé, B., 2010, In intermediate revision for J. Nutr. Biochem Delamaire, E., Parnet, P., Coupé, B. 2010 Soumis à Pediatric Res. Coupé, B.,. (2010). Soumis à Int J Obesity Alexandre-Gouabeau, MC.,Coupé, B., et al., 2010, En revision, Journal of Neurochemistry.