Le document traite des relations complexes entre l'hépatite C, la stéatose hépatique, l'insulinorésistance et le diabète, en définissant les concepts de syndrome métabolique et de stéatose non alcoolique. Il présente des données épidémiologiques, des critères de diagnostic, ainsi que l'impact de l'insulinorésistance dans la progression de la maladie hépatique. Des études soulignent le lien entre l'obésité et l'insulinorésistance, et soulignent l'importance de la gestion de ces facteurs pour améliorer la santé des patients atteints d'hépatite C.

1. HCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistance
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
Saint-Antoine
UMR-S 938
UPMC

2. Plan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NASH
• VHC et sté atose
• VHC et diabè te
• Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique
• Traitement antiviral

3. Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T
Alberti Lancet 2005

4. Ré partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006
Pas de Surpoids Obé sité
surpoids 29,2 % 12,4 %
58,4%
USA 60% 24% 3%
Source: 53,5% Obé sité
Trust for modé ré e 11,6 % Obé sité
America's
Health 2005 29,2% massive
4,9% 9,4%
2,2% 0,8%
Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus
Obé sité et surpoids : 41,6
% Enquête ObEpi 2006

5. Progression de l'obé sité depuis
1997
1997 : 8,2 %
+ 17%
2000 : 9,6 %
+ 17,7
2003 : 11,3 % %
+ 9,7%
2006 : 12,4 %
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
Enquête ObEpi 2006

6. Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes Femme
1997 90,5 cm 79,2 s
cm
+ 1,2 cm + 1,9 cm
2000 91,7 cm 81,1 cm
+ 0,8 cm + 1,2 cm
2003 92,5 cm 82,3 cm
2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm
en 9 ans en 9 ans
2 , 4 cm , 5 cm
Enquête ObEpi 2006
4

7. La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
insulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).
• Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
type 2
• Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsulinique

8. Evaluation
Formules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clamp

9. Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition
• Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
• Stéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-
Marchesini Hepatology 2003
résistance

10. Prévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011

11. Physiopathologie
du syndrome
mé tabolique

12. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Sté atose Insulinoré sistance
Syndrome mé tabolique

13. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C
Nombre Nombre de % avec Intervalle
d’é tudes patients sté atose
30* 6849 56 (34,8-
85,9)
10** 3090 50,9 ND
* Personnal review
**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

14. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C et dans les autres
hé patopathies
n HCV Té moins*
Bach 50 72 % 19 %
Lefkowitch 161 69 % 43 %
Czaja 60 52 % 22 %
Serfaty 100 76% 20%
Rozario 127 62% 50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

15. Facteurs indé pendants associé s à la
sté atose
N=3068 OR 95%IC
Genotype 3 4.24 3.38-5.34
Diabè te 1.62 1.15-2.3
Alcool 1.41 1.09-1.83
BMI 1.12 1.10-1.15
Age 1.02 1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006

16. La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
gé notype 1
Fartoux et al Gut 2005

17. La sté atose est corré lé e à la charge
virale chez les patients gé notype 3
Fartoux et al Gut 2005

18. Ré gression de la sté atose aprè s é radication
virale chez les patients gé notype 3
Kumar et al, Hepatology 2002

19. Souris transgé nique exprimant la
proté ine core du VHC
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Moriya et al. J Gen Virol
1997

20. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTTP) chez la souris
transgé nique exprimant la proté ine core du
VHC
TG Apo B
Assembly + MTTP HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.

21. Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
0.6
0.5
0.4 ~3 fois
0.3
O. D.
0.2
0.1
0
1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751

22. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

23. Sté atose et polymorphismes
gé né tiques
Auteurs Nombre Type sté atose Polymorphismes
patients
Tillmann 325 Gé notype 1 IL28B
Trépo 537 Gé notypes non 3 PNPLA3
Valenti 325 + 494 Gé notypes non 3 PNPLA3
Ohnishi 153 Gé notype 1b IL28B
Clark 972 Gé notype 1 IL28B, PNPLA3
Cai 626 Gé notypes non 3 PNPLA3, IL28B, PPARg
Gé notype 3 MTTP
Tillmann HL, J Hepatol 2011 Trepo E, Hepatology 2011
Valenti L, Hepatology 2011 Ohnishi M, J Gastroenterol 2012
Clark PJ, Dig Dis Sci 2012 Cai T, J Hepatol 2011

24. Impact du cannabis sur la stéatose
ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
60
51.6%
Non fumeurs et fumeurs occas
Steatose ≥ 30% (%)
45 Fumeurs quotidiens
28.6%
30
20.0%
15 12.3%
0
25/204 9/45 10/35 16/31
Génotype Non 3 3
Hezode et al. Gastroenterology 2008

25. NASH et hé patite C
• 278 patients, une hé patite C prouvé e
histologiquement:
 HCV seul = 57%
 HCV + sté atose = 34%
 HCV + NASH = 9%
Bedossa P et al, Hepatology 2007

26. Insulin resistance and steatosis
according to genotype
VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)
Bedossa P et al, Hepatology 2007

27. Types de sté atose en fonction du
gé notype
Non genotype 3 Genotype 3
Unclassified Viral Unclassified
Metabolic
Metabolic Viral
Poynard et al, Hepatology 2001

28. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose ? HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

29. Hé patite C et diabè te
170 millions 150 millions
HCV + Diabète type 2

30. Pré valence du diabè te dans
l’hé patite C
N VHC Contrô les
Population é tudié e
Allison 100 50% 9%
cirrhoses
Grimber 304 24% 9%
t hé patopathies
Mason 1117 21% 12%
hé patites virales
Caronia 1232 23,6% 9,4%
cirrhoses virales

31. Pré valence de l’infection VHC dans le
diabè te
N Diabè tiques Contrô les
Population
é tudié e
Mason 594 diabè te 4,2% 1,6%
377 thyroide
Okan 692 diabè te 7,5% 0,1%
1014 don sang
Sangiorgio 1514 diabè te 7,6% -
Simo 176 diabè te 11,5% 2,5%
6172 don sang

32. Infection VHC et risque de diabè te
M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008

33. Infection VHC et risque de
diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)

34. Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
40 35 %
P < 0.001
HOMA-IR > 3 (%)
30
20
10 5%
0
HBV n=80 HCV n=240
Moucari et al. Gastroenterology (in press)

35. Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
virus C
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
Shintani et al. Gastroenterology 2004

36. L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA 4
3,5
3
2,5
SVR
2 RR
NR
1,5
1
0,5
0
0 6 12 18 Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

37. Sustained virological response reduces incidence of
onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009

38. L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press

39. Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale
145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml)
1.98
2 P = 0.007
1,5 1.350
0.940
1
0,5
0
HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4
Moucari et al. Gastroenterology in press

40. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Génotype 3 Génotype 1
Sté atose Insulinoré sistance
Syndrome mé tabolique

41. HOMA et IL28B
Stattermayer F, J Hepatol 2012

42. Insulinoré sistance, sté atose et
fibrose

43. Le surpoids est facteur de risque de
fibrose
BMI 29
28
27
26
25
24
23
22
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
Fibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001

44. Le diabè te est un facteur de risque de
fibrose
High glycemia Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003

45. La sté atose mé tabolique est un
facteur de risque indé pendant de
fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002
Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006

46. Steatosis-fibrosis :
a complex relationship
Steatosis Inflammation Insulin resistance
Apoptosis
Stellate
cells CTGF
Oxidative stress
Cytokines
Fibrogenesis

47. La sté atose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
de progression de la fibrose
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
Probabilité de progression de
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
1
Stéatose
0.8
> 30%
0.6
0.4 10-30%
5-10%
0.2
< 5%
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Fartoux et al. Hepatology 2005

48. NASH et fibrose
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
60
% patie nts F3-F 4
50
40
30
20
10
0
Non stéatose Stéatose pure NASH
Bedossa et al. Hepatology 2007

49. Sté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHC
0.6
Progression rate of fibrosis
*
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g
Steatosis Steatosis>
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

50. La sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degré
d’insulinoré sistance
N = 600 VHC
6
p<0.001
HOMA-IR (moy±DS)
5
4.5
4
3.2
3
2.6
2.2
2
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
Moucari R et al. EASL 2007

51. Perte pondé rale et fibrose chez les
patients VHC
n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose
3-6 mois= -6 kg
3 6
Grade of Steatosis
Stage of Fibrosis
5
2 4
3
1 2
1
0 0
Pre Post Pre Post
HOMA 4,2 2,5
Hickman IJ et al, Gut 2002

52. Sté atose, insulinoré sistance et
ré ponse au traitement

53. Facteurs mé taboliques et ré ponse
au traitement antiviral
• BM I
• Sté atose mé tabolique
• Insulinoré sistance

54. Surpoids et ré ponse au
traitement
Odds ratio
Sexe masculin 0,35
Genotype 2/3 11,7
Cirrhose 0,15
Obé sité (BMI>30) 0,24
Bressler et al. hepatology 2003

55. La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
non 3
- 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- sté atose > 5%: 63%
%RVS 100
90
80
70
60
50 Non stéatose
Stéatose
40
30 - 22%
20
10
0
Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Poynard et al. Hepatology 2003

56. L’insulinoré sistance est un facteur
indé pendant de ré ponse à la
bithé rapie
13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
% de ré ponse prolongé e
70
60
50
40
30
20
10
0
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

57. Impact du HOMA sur la RVS:
Mé taanalyse
Deltenre et al. J Hepatol 2011

58. Impact du HOMA sur la RVS
Mé taanalyse
• HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
SVR
 Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
 Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).
Deltenre et al. J Hepatol 2011

59. Optimisation de la bithé rapie
pé gylé e par un traitement
insulinosensibilisant ?
Serfaty L. Hepato Gastro 2011

60. Facteurs pré dictifs trithé rapie
té lé pré vir (ADVANCE)
< vs > Caucasien 1a vs 1b F0/2 vs F3/4 < vs >
40 ans vs Africain 30
Jacobson I et al. NEJM 2011

61. Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)
Poordad et al. Gastroenterology 2012

62. Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012

63. Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012

64. En ré sumé
Génotype 3
VHC
Génotype 1
TNF-α Stéatose
Résistance SOCS
bithérapie Insulinorésistance Stress
oxydatif
CTGF
Fibrose
Diabète Type 2

65. En pratique
• Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
 HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
 Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBH
• Correction des facteurs de risque mé tabolique
 Ré gime + exercice
 Equilibre du diabè te

66. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison
358 patients G1 naï fs 90 G1 ré pondeurs nuls
%RVS
Duré e tt: 8 sem 12 sem 12 sem
Kowdley K et al, AASLD 2012