Le polymorphisme rs738409 du gène de l’adiponutrine est identifié comme un facteur de risque indépendant de carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients cirrhotiques, qui ne dépend pas des facteurs métaboliques. Une étude cas-témoins multicentrique a été réalisée, révélant une forte association entre le statut homozygote g/g de rs738409 et le risque accru de CHC. De plus, une concentration élevée de lipocaline pourrait également être associée à un risque de CHC, suggérant de futures avenues pour la recherche et le traitement.

1. Le polymorphisme (rs738409) du géne de
l’adiponutrine: un facteur de risque de CHC
indépendant des facteurs métaboliques
Samia HAMZA, CHU Dijon
Journée DES d’ hépato gastro-entérologie
Reims

2. Risque de CHC
Syndrome métabolique:
Obésité  Mécanisme d’action du variant rs738409?
Diabète  Adiponutrine/ adipokine?
Insulino-résistance: HOMA
 Adipokine/ CHC?
Adipokines : cytokines sécrétées par
tissus adipeux, rôle de leptine et
adiponectine dans CHC
Facteurs génétiques:
Polymorphisme rs738409 du gène de
l’adiponutrine
- En 2000, lipase exprimée par foie et
tissu adipeux
Aflatoxine - En 2008, variant rs738409 associé à
aggravation stéatose, inflammation et
fibrose hépatique
CHC - Accumulation triglycérides dans le foie
Alcool - Récemment, facteur de risque de CHC
Virus B et C
Baulande S, J Biol Chem.2001; Romeo S, Nat Genet.2008; Sookoian S, J Lipid Res.2009, Tian C, Nat Genet.2010; Valenti L, Hepatology.2011

3. Méthode
Objectif: étudier les rôles du polymorphisme (rs738409) de l’adiponutrine, des
facteurs métaboliques et des adipokines/ risque de CHC
Etude Cas- Témoins multicentrique:
- témoins= cirrhotiques toutes étiologies
- cas= CHC sur cirrhose
Strasb
ourg Nancy
CiRCE
(cirrhose et risque de CHC
grand Est)
Reims Metz
 novembre 2008- décembre 2011: 671
patients, 219 cas et 452 témoins
 Phénotypage complet, questionnaire
Besanç alimentaire, biothèque centralisée
on Dijon

4. Analyse statistique
 Nombre de sujets nécessaire = 534 patients
- OR = 2, β = 80% ,α = 5%, fréquence homozygotes rs738409 = 15%
 Test de Mann-Whitney et du Chi 2: variables continues et catégorielles
 Régression logistique non conditionnelle:
Y= variable à expliquer: risque de CHC
X= variables explicatives:
- Polymorphisme rs738409 de adiponutrine: sauvage
C/C, hétérozygote C/G, Homozygote G/G
- Facteurs métaboliques: obésité (BMI ≥ 30 kg/m²), diabète
type2, insulino- résistance (score de HOMA)
- Adipokines: adiponectine, leptine, resistine, lipocaline, TNFα et
TNFβ, VEGF
 ajustement sur :
- facteurs de risque établis de CHC ( OH, VHB/VHC)
- sévérité de la cirrhose ( Child Pugh)
- âge, sexe et ancienneté de la cirrhose

5. Répartition des homozygotes rs738409 selon
l’étiologie de la cirrhose
 Au sein des 671 patients: 39,9% (n=268) sauvages CC, 42,6% hétérozygotes
CG (n= 286) et 17,4 % (n=117) homozygotes GG
100%
P= 0,01
90%
80%
70%
60%
50% homozygotes G/G
40% hétérozygotes C/G
30% sauvages C/C
20%
10%
0%
virale autres causes alcoolique

6. Résultats: analyse univariée
Témoins Cas P
n=452 n=219
Sexe
Homme 309 (68,4) 188 (85,8) 0,0001
femme 143 (31,6) 31 (14,2)
Moyenne d’âge (années) 59,5 [38,2- 85,4] 64,7 [43,8- 82,9] 0,0001
Ancienneté cirrhose (années) 3,71 [ 1- 5] 2,93 [ 0- 4] 0,0005
BMI
<30 kg/m² 238 (52,9) 107 (48,9)
≥ 30 kg/m² 212 (47,1) 112 (51,2) 0,328
Child*
A 205 (47,0) 134 (62,6)
B 157 (36,0) 59 (27,6) 0,001
C 74 (16,9) 21 (9,8)
Virus B ou C*
Non 344 (76,6) 154 (71,3)
oui 105 (23,4) 62 (28,7) 0,139
Consommation OH excessive*
Non 118 (28,3) 49 (24) 0,260
oui 299 (71,1) 155 (76)
Diabète
Non 293 (64,8) 123 (56,2) 0,030
oui 159 (35,2) 96 (43,8)
Tabac*
Non 119 (26,4) 45 (20,6) 0,106
oui 332 (73,6) 173 (79,4)

7. Témoins Cas P
n= 452 n= 219
HOMA
≤3.4 158 (50,6) 70 (48,3) 0,638
>3.4 154 (49,4) 75 (51,7)
Variant adiponutrine rs738409
sauvageC/C 187 (41,4) 81 (36,9) 0,211
Hétérozygote C/G 194 (42,9) 92 (42,0)
Homozygote G/G 71 (15,7) 46 (21,0)
Leptine (pg/ml)
≤8622 204 (45,1) 123 (56,2) 0,030
>8622 248 (54,9) 96 (43,8)
Resistine* (ng/ml)
≤10.25 228 (51,5) 104 (47,9) 0,393
>10.25 215 (48,5) 113 (52,1)
Lipocaline* (ng/ml)
≤94 236 (54,6) 85 (42,5)
>94 196 (45,4) 115 (57,5) 0,005
VEGF* (pg/ml)
≤254 209 (52,8) 83 (45.1)
>254 187 (47,2) 101 (54.9) 0,086
TNFα* (pg/ml)
≤2427 221 (50,2) 108 (50,5)
>2427 219 (49,8) 106 (49,5) 0,954
TNFβ* (pg/ml)
≤5232.5 198 (49,5) 99 (53,2)
>5232.5 202 (50,5) 87 (46,8) 0,401
Adiponectine* (µg/ml)
≤12462.5 193 (48,2) 102 (52,6) 0,323
>12462.5 207 (51,7) 92 (47,4)
* Exclusion des données manquantes

8. Analyse multivariée: risque de CHC
OR ajusté [95% CI] p
Sexe
Homme 1
femme 0,29 0,18- 0,49 <0,0001
Âge( années) 1,05 1,03- 1,07 <0,0001
Infection virus B et C 1,76 1,14 -2,73 0,005
Variant adiponutrine rs738409
Sauvage C/C
1
Hétérozygotes C/G
1,10 0,73-1,67 0,642
Homozygotes G/G
2,04 1,20- 3,47 0,008
Lipocaline (>94 ng /ml)
1,43 0,98 -2,10 0,065

9. Discussion: variant rs738409 de l’adiponutrine
est un facteur de risque de CHC
Risque de CHC lié au statut Intervalle de p
Etat actuel de la rs738409 homozygote G/G confiance 95%
littérature OR ajusté
Corradini et al 2,23 1,6 - 3,5 0,008
(N=221)
Valenti et al 2,16 1,33 - 3,59 0,005
(N=325)
Nischalke et al 2,82 1,24 - 6,42 0,013
(N=380)
Trépo et al 4,70 2,63 - 8,42 <0,0001
(N=571)
Falleti et al 1,76 1,06 - 2,92 <0,05
(N=483)
Notre étude
2.04 1,20- 3,47 0,008
(N=671)
 Corradini SG, Hepatology. 2011; Valenti L, Hepatology .2011 ;Nischalke HD, PLoS One.2011 ; Trépo E, Hepatology. 2011; Falleti E, Liver Int. 2011

10. Discussion: rôle la lipocaline dans le CHC?
 Lipocaline= adipokine , processus de croissance, développement et différenciation
 Lipocaline= réponse immunitaire innée (séquestration du fer/ infection bactérienne)
Sein
Colorectal
Œsophage
Estomac
CHC?
Leng X, Cancer Res . 2009; Fernadez CA, Clin Cancer Res. 2005 ; Devarajan P, Cancer Ther. 2007; Zhang H, J Clin Pathol . 2007

11. Conclusion
 Confirmation du rôle du polymorphisme rs738409 de
l’adiponutrine comme facteur de risque de CHC chez patients
 Association quelque soit la sévérité et l’étiologie de la cirrhose et
cirrhotiques forte entre statut PNPLA3 rs738409 homozygote
risque de CHC, quelque soit l’étiologie et la sévérité de la cirrhose.
 Ce rôle est indépendant des facteurs métaboliques cliniques
et biologiques et en particulier des adipokines
 Analyser polymorphismepolymorphisme rs738409 et place dans la
 Mécanisme d’action du chez cirrhotiques:
stratégie de identifier patients à risque élevé de CHC
- surveillance à déterminer
- intensifier surveillance des cirrhotiques à risque
 Mise en évidence d’une association entre concentration
élevée de lipocaline et risque de CHC chez des patients
cirrhotiques
 Avenir:
 Lipocaline, -un potentiel facteur pronostic / une cible
comprendre la mécanistique du polymorphisme
thérapeutique: des études sont nécessaires.
- isoler des cibles thérapeutiques

12. Merci pour votre attention!
Reims Reims Reims