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Le polymorphisme (rs738409) du géne de
l’adiponutrine: un facteur de risque de CHC
   indépendant des facteurs métaboliques



             Samia HAMZA, CHU Dijon
      Journée DES d’ hépato gastro-entérologie
                      Reims
Risque de CHC

             Syndrome métabolique:
                               Obésité                                  Mécanisme d’action du variant rs738409?
                             Diabète                                    Adiponutrine/ adipokine?
                   Insulino-résistance: HOMA
                                                                        Adipokine/ CHC?
             Adipokines : cytokines sécrétées par
               tissus adipeux, rôle de leptine et
                     adiponectine dans CHC
                                                                                         Facteurs génétiques:
                                                                                    Polymorphisme rs738409 du gène de
                                                                                                l’adiponutrine
                                                                                   - En 2000, lipase exprimée par foie et
                                                                                     tissu adipeux
     Aflatoxine                                                                    - En 2008, variant rs738409 associé à
                                                                                     aggravation stéatose, inflammation et
                                                                                     fibrose hépatique
                                                 CHC                               - Accumulation triglycérides dans le foie
     Alcool                                                                        - Récemment, facteur de risque de CHC




Virus B et C

Baulande S, J Biol Chem.2001; Romeo S, Nat Genet.2008; Sookoian S, J Lipid Res.2009, Tian C, Nat Genet.2010; Valenti L, Hepatology.2011
Méthode

 Objectif: étudier les rôles du polymorphisme (rs738409) de l’adiponutrine, des
  facteurs métaboliques et des adipokines/ risque de CHC

 Etude Cas- Témoins multicentrique:
                 - témoins= cirrhotiques toutes étiologies
                 - cas= CHC sur cirrhose



            Strasb
             ourg                                                Nancy
                                       CiRCE
                          (cirrhose et risque de CHC
                                  grand Est)
         Reims                                                           Metz
                           novembre 2008- décembre 2011: 671
                            patients, 219 cas et 452 témoins
                           Phénotypage complet, questionnaire
Besanç                      alimentaire, biothèque centralisée
  on                                                                         Dijon
Analyse statistique

 Nombre de sujets nécessaire = 534 patients
     - OR = 2, β = 80% ,α = 5%, fréquence homozygotes rs738409 = 15%

 Test de Mann-Whitney et du Chi 2: variables continues et catégorielles

 Régression logistique non conditionnelle:
             Y= variable à expliquer: risque de CHC
             X= variables explicatives:
                 - Polymorphisme rs738409 de adiponutrine: sauvage
                     C/C, hétérozygote C/G, Homozygote G/G
                   - Facteurs métaboliques: obésité (BMI ≥ 30 kg/m²), diabète
                     type2, insulino- résistance (score de HOMA)
                   - Adipokines: adiponectine, leptine, resistine, lipocaline, TNFα et
                     TNFβ, VEGF

 ajustement sur :
       - facteurs de risque établis de CHC ( OH, VHB/VHC)
       - sévérité de la cirrhose ( Child Pugh)
       - âge, sexe et ancienneté de la cirrhose
Répartition des homozygotes rs738409 selon
              l’étiologie de la cirrhose

 Au sein des 671 patients: 39,9% (n=268) sauvages CC, 42,6% hétérozygotes
  CG (n= 286) et 17,4 % (n=117) homozygotes GG


  100%
                                                  P= 0,01
   90%
   80%
   70%
   60%
   50%                                                      homozygotes G/G
   40%                                                      hétérozygotes C/G
   30%                                                      sauvages C/C
   20%
   10%
    0%
            virale   autres causes   alcoolique
Résultats: analyse univariée
                                       Témoins               Cas              P
                                        n=452               n=219
Sexe
                 Homme                 309 (68,4)          188 (85,8)       0,0001
                 femme                 143 (31,6)          31 (14,2)
Moyenne d’âge (années)              59,5 [38,2- 85,4]   64,7 [43,8- 82,9]   0,0001

Ancienneté cirrhose (années)         3,71    [ 1- 5]      2,93   [ 0- 4]    0,0005

BMI
                <30 kg/m²              238 (52,9)          107 (48,9)
                ≥ 30 kg/m²             212 (47,1)          112 (51,2)       0,328

Child*
                    A                  205 (47,0)          134 (62,6)
                    B                  157 (36,0)           59 (27,6)       0,001
                    C                  74 (16,9)             21 (9,8)
Virus B ou C*
                   Non                 344 (76,6)          154 (71,3)
                   oui                 105 (23,4)           62 (28,7)       0,139

Consommation OH excessive*
               Non                     118 (28,3)            49 (24)        0,260
                oui                    299 (71,1)           155 (76)
Diabète
                   Non                 293 (64,8)          123 (56,2)       0,030
                   oui                 159 (35,2)           96 (43,8)
Tabac*
                   Non                 119 (26,4)           45 (20,6)       0,106
                   oui                 332 (73,6)          173 (79,4)
Témoins        Cas         P
                                      n= 452       n= 219
HOMA
                       ≤3.4          158 (50,6)   70 (48,3)    0,638
                       >3.4          154 (49,4)   75 (51,7)
Variant adiponutrine rs738409
                  sauvageC/C         187 (41,4)   81 (36,9)    0,211
                  Hétérozygote C/G   194 (42,9)   92 (42,0)
                  Homozygote G/G     71 (15,7)    46 (21,0)
Leptine (pg/ml)
                      ≤8622          204 (45,1)   123 (56,2)   0,030
                      >8622          248 (54,9)    96 (43,8)
Resistine* (ng/ml)
                      ≤10.25         228 (51,5)   104 (47,9)   0,393
                      >10.25         215 (48,5)   113 (52,1)
Lipocaline* (ng/ml)
                       ≤94           236 (54,6)   85 (42,5)
                       >94           196 (45,4)   115 (57,5)   0,005

VEGF* (pg/ml)
                      ≤254           209 (52,8)    83 (45.1)
                      >254           187 (47,2)   101 (54.9)   0,086

TNFα* (pg/ml)
                      ≤2427          221 (50,2)   108 (50,5)
                      >2427          219 (49,8)   106 (49,5)   0,954

TNFβ* (pg/ml)
                     ≤5232.5         198 (49,5)   99 (53,2)
                     >5232.5         202 (50,5)   87 (46,8)    0,401

Adiponectine* (µg/ml)
                 ≤12462.5            193 (48,2)   102 (52,6)   0,323
                 >12462.5            207 (51,7)   92 (47,4)
* Exclusion des données manquantes
Analyse multivariée: risque de CHC

                                OR ajusté   [95% CI]       p



Sexe
        Homme                       1
        femme                     0,29      0,18- 0,49   <0,0001



Âge( années)                      1,05      1,03- 1,07   <0,0001



Infection virus B et C            1,76      1,14 -2,73    0,005


Variant adiponutrine rs738409

       Sauvage C/C
                                    1
       Hétérozygotes C/G
                                  1,10      0,73-1,67     0,642
       Homozygotes G/G
                                  2,04      1,20- 3,47    0,008

Lipocaline (>94 ng /ml)
                                  1,43      0,98 -2,10    0,065
Discussion: variant rs738409 de l’adiponutrine
                est un facteur de risque de CHC

                                               Risque de CHC lié au statut                      Intervalle de                  p
              Etat actuel de la                rs738409 homozygote G/G                         confiance 95%
                 littérature                           OR ajusté

          Corradini et al                                      2,23                                 1,6 - 3,5               0,008
          (N=221)
          Valenti et al                                        2,16                               1,33 - 3,59               0,005
          (N=325)
          Nischalke et al                                      2,82                               1,24 - 6,42               0,013
          (N=380)
          Trépo et al                                          4,70                               2,63 - 8,42             <0,0001
          (N=571)
          Falleti et al                                        1,76                               1,06 - 2,92               <0,05
          (N=483)

          Notre étude
                                                               2.04                               1,20- 3,47                0,008
          (N=671)


 Corradini SG, Hepatology. 2011; Valenti L, Hepatology .2011 ;Nischalke HD, PLoS One.2011 ; Trépo E, Hepatology. 2011; Falleti E, Liver Int. 2011
Discussion: rôle la lipocaline dans le CHC?

 Lipocaline= adipokine , processus de croissance, développement et différenciation
 Lipocaline= réponse immunitaire innée (séquestration du fer/ infection bactérienne)




                Sein
             Colorectal
             Œsophage
              Estomac

                 CHC?




  Leng X, Cancer Res . 2009; Fernadez CA, Clin Cancer Res. 2005 ; Devarajan P, Cancer Ther. 2007; Zhang H, J Clin Pathol . 2007
Conclusion

  Confirmation du rôle du polymorphisme rs738409 de
   l’adiponutrine comme facteur de risque de CHC chez patients
 Association quelque soit la sévérité et l’étiologie de la cirrhose et
   cirrhotiques forte entre statut PNPLA3 rs738409 homozygote
   risque de CHC, quelque soit l’étiologie et la sévérité de la cirrhose.
  Ce rôle est indépendant des facteurs métaboliques cliniques
   et biologiques et en particulier des adipokines

 Analyser polymorphismepolymorphisme rs738409 et place dans la
  Mécanisme d’action du chez cirrhotiques:
    stratégie de identifier patients à risque élevé de CHC
               - surveillance à déterminer
               - intensifier surveillance des cirrhotiques à risque
  Mise en évidence d’une association entre concentration
   élevée de lipocaline et risque de CHC chez des patients
   cirrhotiques
 Avenir:
  Lipocaline, -un potentiel facteur pronostic / une cible
                 comprendre la mécanistique du polymorphisme
    thérapeutique: des études sont nécessaires.
               - isoler des cibles thérapeutiques
Merci pour votre attention!




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  • 1. Le polymorphisme (rs738409) du géne de l’adiponutrine: un facteur de risque de CHC indépendant des facteurs métaboliques Samia HAMZA, CHU Dijon Journée DES d’ hépato gastro-entérologie Reims
  • 2. Risque de CHC Syndrome métabolique: Obésité  Mécanisme d’action du variant rs738409? Diabète  Adiponutrine/ adipokine? Insulino-résistance: HOMA  Adipokine/ CHC? Adipokines : cytokines sécrétées par tissus adipeux, rôle de leptine et adiponectine dans CHC Facteurs génétiques: Polymorphisme rs738409 du gène de l’adiponutrine - En 2000, lipase exprimée par foie et tissu adipeux Aflatoxine - En 2008, variant rs738409 associé à aggravation stéatose, inflammation et fibrose hépatique CHC - Accumulation triglycérides dans le foie Alcool - Récemment, facteur de risque de CHC Virus B et C Baulande S, J Biol Chem.2001; Romeo S, Nat Genet.2008; Sookoian S, J Lipid Res.2009, Tian C, Nat Genet.2010; Valenti L, Hepatology.2011
  • 3. Méthode Objectif: étudier les rôles du polymorphisme (rs738409) de l’adiponutrine, des facteurs métaboliques et des adipokines/ risque de CHC Etude Cas- Témoins multicentrique: - témoins= cirrhotiques toutes étiologies - cas= CHC sur cirrhose Strasb ourg Nancy CiRCE (cirrhose et risque de CHC grand Est) Reims Metz  novembre 2008- décembre 2011: 671 patients, 219 cas et 452 témoins  Phénotypage complet, questionnaire Besanç alimentaire, biothèque centralisée on Dijon
  • 4. Analyse statistique  Nombre de sujets nécessaire = 534 patients - OR = 2, β = 80% ,α = 5%, fréquence homozygotes rs738409 = 15%  Test de Mann-Whitney et du Chi 2: variables continues et catégorielles  Régression logistique non conditionnelle: Y= variable à expliquer: risque de CHC X= variables explicatives: - Polymorphisme rs738409 de adiponutrine: sauvage C/C, hétérozygote C/G, Homozygote G/G - Facteurs métaboliques: obésité (BMI ≥ 30 kg/m²), diabète type2, insulino- résistance (score de HOMA) - Adipokines: adiponectine, leptine, resistine, lipocaline, TNFα et TNFβ, VEGF  ajustement sur : - facteurs de risque établis de CHC ( OH, VHB/VHC) - sévérité de la cirrhose ( Child Pugh) - âge, sexe et ancienneté de la cirrhose
  • 5. Répartition des homozygotes rs738409 selon l’étiologie de la cirrhose  Au sein des 671 patients: 39,9% (n=268) sauvages CC, 42,6% hétérozygotes CG (n= 286) et 17,4 % (n=117) homozygotes GG 100% P= 0,01 90% 80% 70% 60% 50% homozygotes G/G 40% hétérozygotes C/G 30% sauvages C/C 20% 10% 0% virale autres causes alcoolique
  • 6. Résultats: analyse univariée Témoins Cas P n=452 n=219 Sexe Homme 309 (68,4) 188 (85,8) 0,0001 femme 143 (31,6) 31 (14,2) Moyenne d’âge (années) 59,5 [38,2- 85,4] 64,7 [43,8- 82,9] 0,0001 Ancienneté cirrhose (années) 3,71 [ 1- 5] 2,93 [ 0- 4] 0,0005 BMI <30 kg/m² 238 (52,9) 107 (48,9) ≥ 30 kg/m² 212 (47,1) 112 (51,2) 0,328 Child* A 205 (47,0) 134 (62,6) B 157 (36,0) 59 (27,6) 0,001 C 74 (16,9) 21 (9,8) Virus B ou C* Non 344 (76,6) 154 (71,3) oui 105 (23,4) 62 (28,7) 0,139 Consommation OH excessive* Non 118 (28,3) 49 (24) 0,260 oui 299 (71,1) 155 (76) Diabète Non 293 (64,8) 123 (56,2) 0,030 oui 159 (35,2) 96 (43,8) Tabac* Non 119 (26,4) 45 (20,6) 0,106 oui 332 (73,6) 173 (79,4)
  • 7. Témoins Cas P n= 452 n= 219 HOMA ≤3.4 158 (50,6) 70 (48,3) 0,638 >3.4 154 (49,4) 75 (51,7) Variant adiponutrine rs738409 sauvageC/C 187 (41,4) 81 (36,9) 0,211 Hétérozygote C/G 194 (42,9) 92 (42,0) Homozygote G/G 71 (15,7) 46 (21,0) Leptine (pg/ml) ≤8622 204 (45,1) 123 (56,2) 0,030 >8622 248 (54,9) 96 (43,8) Resistine* (ng/ml) ≤10.25 228 (51,5) 104 (47,9) 0,393 >10.25 215 (48,5) 113 (52,1) Lipocaline* (ng/ml) ≤94 236 (54,6) 85 (42,5) >94 196 (45,4) 115 (57,5) 0,005 VEGF* (pg/ml) ≤254 209 (52,8) 83 (45.1) >254 187 (47,2) 101 (54.9) 0,086 TNFα* (pg/ml) ≤2427 221 (50,2) 108 (50,5) >2427 219 (49,8) 106 (49,5) 0,954 TNFβ* (pg/ml) ≤5232.5 198 (49,5) 99 (53,2) >5232.5 202 (50,5) 87 (46,8) 0,401 Adiponectine* (µg/ml) ≤12462.5 193 (48,2) 102 (52,6) 0,323 >12462.5 207 (51,7) 92 (47,4) * Exclusion des données manquantes
  • 8. Analyse multivariée: risque de CHC OR ajusté [95% CI] p Sexe Homme 1 femme 0,29 0,18- 0,49 <0,0001 Âge( années) 1,05 1,03- 1,07 <0,0001 Infection virus B et C 1,76 1,14 -2,73 0,005 Variant adiponutrine rs738409 Sauvage C/C 1 Hétérozygotes C/G 1,10 0,73-1,67 0,642 Homozygotes G/G 2,04 1,20- 3,47 0,008 Lipocaline (>94 ng /ml) 1,43 0,98 -2,10 0,065
  • 9. Discussion: variant rs738409 de l’adiponutrine est un facteur de risque de CHC Risque de CHC lié au statut Intervalle de p Etat actuel de la rs738409 homozygote G/G confiance 95% littérature OR ajusté Corradini et al 2,23 1,6 - 3,5 0,008 (N=221) Valenti et al 2,16 1,33 - 3,59 0,005 (N=325) Nischalke et al 2,82 1,24 - 6,42 0,013 (N=380) Trépo et al 4,70 2,63 - 8,42 <0,0001 (N=571) Falleti et al 1,76 1,06 - 2,92 <0,05 (N=483) Notre étude 2.04 1,20- 3,47 0,008 (N=671)  Corradini SG, Hepatology. 2011; Valenti L, Hepatology .2011 ;Nischalke HD, PLoS One.2011 ; Trépo E, Hepatology. 2011; Falleti E, Liver Int. 2011
  • 10. Discussion: rôle la lipocaline dans le CHC?  Lipocaline= adipokine , processus de croissance, développement et différenciation  Lipocaline= réponse immunitaire innée (séquestration du fer/ infection bactérienne) Sein Colorectal Œsophage Estomac CHC? Leng X, Cancer Res . 2009; Fernadez CA, Clin Cancer Res. 2005 ; Devarajan P, Cancer Ther. 2007; Zhang H, J Clin Pathol . 2007
  • 11. Conclusion  Confirmation du rôle du polymorphisme rs738409 de l’adiponutrine comme facteur de risque de CHC chez patients  Association quelque soit la sévérité et l’étiologie de la cirrhose et cirrhotiques forte entre statut PNPLA3 rs738409 homozygote risque de CHC, quelque soit l’étiologie et la sévérité de la cirrhose.  Ce rôle est indépendant des facteurs métaboliques cliniques et biologiques et en particulier des adipokines  Analyser polymorphismepolymorphisme rs738409 et place dans la  Mécanisme d’action du chez cirrhotiques: stratégie de identifier patients à risque élevé de CHC - surveillance à déterminer - intensifier surveillance des cirrhotiques à risque  Mise en évidence d’une association entre concentration élevée de lipocaline et risque de CHC chez des patients cirrhotiques  Avenir:  Lipocaline, -un potentiel facteur pronostic / une cible comprendre la mécanistique du polymorphisme thérapeutique: des études sont nécessaires. - isoler des cibles thérapeutiques
  • 12. Merci pour votre attention! Reims Reims Reims