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Place de la génétique dans la
prise en charge diagnostique
       et thérapeutique
    du cancer colorectal


      Mathilde BRASSEUR
          DES Reims
Quels intérêts potentiels de la
      génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire:
  HNPCC
  PAF
  MUTYH
  (Polyposes hamartomateuses)


2) Thérapeutique identifier des facteurs:
   Pronostiques
                                       MSI, KRAS,BRAF
   Prédictifs de réponse/résistance
   Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
Quels types d’anomalies rechercher?


  Somatiques                       Constitutionnelles

                                 • Dans toutes les cellules de
• Uniquement au niveau             l’organisme (leucocytes)
  tumoral (prélèvement congelé
  ou fixé dans le formol puis
  inclus en paraffine)
                                 • Substrat des syndromes de
                                   prédisposition héréditaires
                                    MMR, APC, MUTYH…
                                 • Polymorphismes génétiques
     MSI, KRAS, BRAF
                                         DPD, UGT1A…
Syndromes héréditaires

• HNPCC
• Polyposes adénomateuses
   – Polypose adénomateuse familiale (PAF)
   – Polypose associée à MUTYH
• Polyposes hamartomateuses


      Rôle crucial de la CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE
      (probant et apparentés au 1er degré)
HNPCC
                                     CCR 62 ans CCR 52 ans



• Risque CCR: 50% à 70 ans           Endomètre 40 ans

• Transmission autosomique dominante (AD),
  pénétrance incomplète (70-85%)
• Mutation constitutionnelle d’une allèle d’un gène du
  système MMR( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) +
  inactivation somatique de la 2ème allèle
     ↗ taux de mutations (instabilité génétique) dans
   les zones microsatellites de l’ADN: phénotype MSI
MSI: méthode de recherche

• Biologie moléculaire (PCR sur ADN tumorale):
  MSI si 3 des 5 marqueurs nucléotidiques positifs




• IHC des protéines MMR (cellule tumorale): perte
  d’expression de la protéine codée par un gène du
  système MMR (oriente la recherche de mutation
  vers un des 4 gènes)
HNPPC: cs d’oncogénétique, pour qui?
  CCR: cas index                                   Recherche                       Recherche
                                                   somatique                       constitutionnelle
• âge < 40 ans
• et/ou atcd perso de K spectre large (2)                                        CS ONCOGENETIQUE
 (dont 1 autre CCR)


Parent au 1er degré atteint de:
• K spectre étroit (1) avant 50 ans                                              CS ONCOGENETIQUE
 (cas ou apparenté)
• Adénome > 1cm avant 40 ans


Cas sporadique :
                                                                  MSI (*)
• entre 40 et 60 ans                         Recherche MSI                      CS ONCOGENETIQUE
• parent au 1er degré
atteint d’un K spectre large (2)       MSS
                                                 (1): CCR, endomètre, grêle, voies urinaires hautes
                                                 (2): + ovaire, estomac, cholangiocarcinome, carcinomes sébacés,
                                                 glioblastome
  Pas de Cs oncogénétique
                                                               Olschwang S et al. Bull Cancer 2004
(*)MSI: limites diagnostiques
• 15% des CCR sporadiques sont MSI
• Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de
  MLH1 sans mutation du gène MLH1)
   – Mutation somatique de BRAF (V600E) associée dans
     40% des cas
   – Lié à l’âge, CCR proximal

                                  Curtin et al. Gut 2011
        Séquençage des gènes du système MMR si
• extinction de MSH 2 ou MSH 6
• ou de MLH1 si BRAF non muté
                                      TNCD 2011
PAF
• Risque CCR 100% à 40 ans
• Gène APC, transmission AD                   MAIS dans 20 à 30% des cas:
• Pénétrance complète à 20 ans                présentation sporadique

CS ONCOGENETIQUE:
               Suspicion clinique (1)
               Test génétique si >15 Ad (2)


  CCR 33   CCR 40




                                    (1) Galiatsatos et al. Am J Gastroenterol 2006
                                    (2) TNCD 2011, accord d’experts
PAF: présentation sporadique
gonocytes




                                                    Mosaïque germinale:
                                                    risque de récidive dans la fratrie
            gamètes




                                               Néomutation:
                                               pas de risque de récidive dans la fratrie
                      post-zygotique




                                       Mosaïque somatique:
                                       risque pour la descendance (<<50%) si
                                       mosaïque germinale associée
PAF: présentation sporadique :
               à quoi penser ?
• Mutation constitutionnelle APC identifiée:
    Néo-mutation
    Mosaïque germinale chez l’un des 2 parents
    Fausse paternité
• Pas de mutation constitutionnelle APC identifiée:
    Mosaïque somatique
       CAT: rechercher signes extra-digestifs




          rechercher mutation APC sur biopsies coliques
     MUTYH +++
MUTYH
• Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission AR
CS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique
 Test génétique probant :
   • ≥ 15 polypes adénomateux quel que soit âge
   • 10 à 14 adénomes avant 60 ans
   • 5 à 9 et analyses somatiques non en faveur Lynch (MSS)
     et 1 critère additionnel:
      • Tous survenus avant 40 ans
      • 1 CCR (MSS) avant 60ans
      • Au moins 1 adénome avancé: ≥ 10mm et/ou tubulo-
        villeux et/ou villeux et/ou associé à DHG
      • ≥ 1 adénome ou carcinomes sébacés, ou des lésions
        d’hyperplasie sébacées multiples et/ou de gde taille
        avant 50 ans
      • Adénomes duodénaux
                                     Buecher B. HepatoGastro 2011
MUTYH
 Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans:
   • Fratrie (risque 25%)
   • Enfants (risque faible, intérêt du test génétique chez l’autre
     parent)
   • Parents (intérêt: vérifier caractère bi-allélique de la mutation)




   Buecher B. Hepato Gastro 2011
> 15 adénomes
 rechercher APC ou MUTYH?
• APC si polypose floride (>100) et /ou
  agrégation transgénérationnelle et/ou
  signes extra-digestifs

• MUTYH si phénotype atténué (10 à 100)
  et pas d’agrégation transgénérationnelle
  et pas de signes extradigestifs


                          TNCD 2011 (accord d’experts)
Polyposes hamartomateuses
            génétique    polypose      Signes extradigestifs   Cancer

Polypose    AD : SMAD,   Colorectale   ?                       CCR: 35 à 68%
juvénile    BMPR1A       ou                                    Estomac, grêle,
                         disséminée                            pancréas
Peutz-      AD: STK11    Grêle+++      lentiginose             CCR: 50%
Jeghers                                                        Sein, col, ovaire;
                                                               pancréas,
                                                               testicule

Cowden      AD: PTEN     Disséminée                            CCR: non défini
                                                               Sein,
                                                               thyroïde
                                                               (non médullaire),
                                                                endomètre




           Gammon et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Gastroenterol 2009
Quels intérêts potentiels de la
      génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un sd héréditaire




2) Thérapeutique identifier des facteurs:
  Pronostiques
                                      MSI, KRAS, BRAF
  Prédictifs de réponse/résistance
  Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
MSI : facteur pronostique
• Pronostic plus favorable tous stades confondus
  si MSI vs MSS                       Patients non traités
                                                        MSI


                                                        MSS
 Sargent et al. JCO 2010
 Hutchinson et al. ASCO 2010
 Sinicrope et al. ASCO 2010




• Répartition inégale selon le stade:
    Tejpar S. ASCO 2010        22% stade II
                                12% stade III
                                3,5% stade IV
MSI: facteur prédictif de réponse au 5FU




Analyse poolée :

570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients

= 1027 tumeurs analysées stades II et III
         165 MSI (16%) et 862 MSS

Evaluation de l’efficacité du traitement adjuvant en
   fonction du phénotype tumoral et du stade
MSI   Stade II      Stade III




MSS




                 Sargent et al. JCO 2010
La détermination du statut MSI ou MSS de la
tumeur est devenue indispensable pour poser l’indication
d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré
d’un cancer de stade II avec facteurs de mauvais
pronostic : T4, <12 ganglions analysés, emboles
veineux, périnerveux et /ou lymphatiques, tumeur peu
différenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice
KRAS
 40% des CCR sont KRAS mutés
(70% sur codon 12, 30% sur codon 13)



         Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit au
niveau de la tumeur primitive soit au niveau des métastases)
fait partie du bilan pré-thérapeutique de tout CCR métastatique
                                                accord d’experts

          Choix du bloc
          au moins 30% de cellules tumorales
KRAS : facteur prédictif de résistance
              aux anti-EGFR

KRAS et cétuximab          n=113




   SSP: 32 vs 9 semaines   Survie Globale: 14,3 vs 10,1 mois


                                      Lièvre et al. JCO 2008
KRAS : facteur prédictif de résistance
             aux anti-EGFR
KRAS et panitumumab
       KRAS muté                 KRAS sauvage




 SSP: 7,4 vs 7,3 semaines   SSP: 12,3 vs 7,3 semaines


                                  Amado et al. JCO 2008
K-RAS : facteur prédictif de résistance
                aux anti-EGFR
• K-Ras muté
  – résistance aux anti-EGFR (Carmen et al. JCO 2009)
  – anti-EGFR délétères sur survie si associé à FOLFOX :
  = contre-indiqués (TNCD 2011)
       Bokemeyer et al. JCO 2010,      Douillard et al. JCO 2010


• AMM anti-EGFR : CCR métastatique KRAS sauvage



                          28 plate-formes
                  http://www.e-cancer.fr/
BRAF : facteur pronostique
Etudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab
                  KRAS WT            KRAS WT/ BRAF WT      KRAS WT/ BRAF MT

                      N=845                 N=730                 N=70

                              CT +
                 CT                   CT        CT + Cet    CT       CT+Cet
                               Cet
SG (mois)       19,5          23,5    21,1          24,8    9,9          14,1
HR                     0,81                  0,84                 0,62
p                     0,0062                0,00479               0,079
SSP (mois)      7,6            9,6    7,7           10,9    3,7           7,1
HR                     0,66                  0,64                 0,67
p                  <0,0001                  <0,0001               0,27
Réponse (%)     38,5          57,3    40,9          60,7   13,2          21,9
HR                     2,16                  2,27                 1,60
p                  < 0,0001                 < 0,001               0,46
                                                                              BRAF:
                                                                             facteur
                                             BRAF muté =                    prédictif ?
C. Bokemeyer et al., ASCO 2010                 Mauvais
                                              pronostic

     BRAF systématique car future cible
Quels intérêts potentiels de la
      génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire




2) Thérapeutique identifier des facteurs:


  Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU
             H                        Produits peu actifs ou inactifs
                    O
                            DPD
             N

                 NH                                       dUMP
     F
                                   5-dFUMP                     Thymidylate
             O
                                                               Synthase (TS)
Inhibition de la synthèse          5-dFUTP                dTMP
        de l’ARN
                              Présence de métabolites fluorés Défaut de synthèse de l’ADN
                              inhibant la synthèse de l’ADN par manque de thymidine


 Déficit = toxicité accrue du 5FU
 précoce, polyviscérale, parfois létale (0,1%) :
         – Complet 0,2%
         – Partiel 3-5%
    Bouché et al. Hepato-Gastro 2009; Etienne et al. JCO 1994; Lu et al. Cancer Res 1993
DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU

• Recherche couplée :
  – Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et
    du dihydro-uracile (UH2/U)
  – Génétique : polymorphisme sur le gène de la DPD
                (DPYD*2A…)

• Recommandée si toxicité sévère du 5FU :
  => adaptation individuelle de dose

• Généraliser le dépistage ? étude médico-
  économique (STIC) pour évaluer coût/efficacité
                                  Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de
               l’irinotécan




Polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6)
• Homozygotie 7/7 (Maladie de Gilbert = 10-15%)
 déficit glucuronoconjugaison du métabolite SN-38
                  => neutropénie fébrile (RR 2,6)
• Homozygotie 6/6 ou hétérozygotie 6/7: G-conjugaison normale


Polymorphisme UGT1A7, UGT1A9                 diarrhées ?
                                    Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de
                l’irinotécan
   polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7
              => neutropénie fébrile (RR 2,6)


2005 AMM FDA            génotypage systématique
 si 7/7 => dose réduite d’au moins un palier (150 mg/m2)


2009        génotypage si FOLFIRI intensifié 260 mg/m2

       • FFCD 0504 dose intensifiée     si 6/6 ou 6/7
       • FFCD 0604 dose normale + G-CSF si 7/7

                                          Bouché et al. Hépato-Gastro 2009
DIAGNOSTIC    Sd héréditaire? :
              • HNPCC                         Cs oncogénétique:
              • PAF                           Éviter un CCR ou
              • MUTYH                         diagnostic plus précoce
              • (Polyposes hamartomateuses)

TRAITEMENT   Stade II opéré
             MSI si haut risque :
             pas de 5FU adjuvant si MSI     Pharmacogénétique

             Stade IV: KRAS-BRAF
             pas d’anti EGFR
                 si KRAS muté


                                          Pharmacogénomique
              Si FOLFIRI intensifié :
                  UGT1A

 TOXICITE    Toxicité sévère 5FU: DPD           THERANOSTIC
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  • 1. Place de la génétique dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique du cancer colorectal Mathilde BRASSEUR DES Reims
  • 2. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR? 1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire: HNPCC PAF MUTYH (Polyposes hamartomateuses) 2) Thérapeutique identifier des facteurs:  Pronostiques MSI, KRAS,BRAF  Prédictifs de réponse/résistance  Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  • 3. Quels types d’anomalies rechercher? Somatiques Constitutionnelles • Dans toutes les cellules de • Uniquement au niveau l’organisme (leucocytes) tumoral (prélèvement congelé ou fixé dans le formol puis inclus en paraffine) • Substrat des syndromes de prédisposition héréditaires MMR, APC, MUTYH… • Polymorphismes génétiques MSI, KRAS, BRAF DPD, UGT1A…
  • 4. Syndromes héréditaires • HNPCC • Polyposes adénomateuses – Polypose adénomateuse familiale (PAF) – Polypose associée à MUTYH • Polyposes hamartomateuses Rôle crucial de la CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE (probant et apparentés au 1er degré)
  • 5. HNPCC CCR 62 ans CCR 52 ans • Risque CCR: 50% à 70 ans Endomètre 40 ans • Transmission autosomique dominante (AD), pénétrance incomplète (70-85%) • Mutation constitutionnelle d’une allèle d’un gène du système MMR( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) + inactivation somatique de la 2ème allèle ↗ taux de mutations (instabilité génétique) dans les zones microsatellites de l’ADN: phénotype MSI
  • 6. MSI: méthode de recherche • Biologie moléculaire (PCR sur ADN tumorale): MSI si 3 des 5 marqueurs nucléotidiques positifs • IHC des protéines MMR (cellule tumorale): perte d’expression de la protéine codée par un gène du système MMR (oriente la recherche de mutation vers un des 4 gènes)
  • 7. HNPPC: cs d’oncogénétique, pour qui? CCR: cas index Recherche Recherche somatique constitutionnelle • âge < 40 ans • et/ou atcd perso de K spectre large (2) CS ONCOGENETIQUE (dont 1 autre CCR) Parent au 1er degré atteint de: • K spectre étroit (1) avant 50 ans CS ONCOGENETIQUE (cas ou apparenté) • Adénome > 1cm avant 40 ans Cas sporadique : MSI (*) • entre 40 et 60 ans Recherche MSI CS ONCOGENETIQUE • parent au 1er degré atteint d’un K spectre large (2) MSS (1): CCR, endomètre, grêle, voies urinaires hautes (2): + ovaire, estomac, cholangiocarcinome, carcinomes sébacés, glioblastome Pas de Cs oncogénétique Olschwang S et al. Bull Cancer 2004
  • 8. (*)MSI: limites diagnostiques • 15% des CCR sporadiques sont MSI • Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de MLH1 sans mutation du gène MLH1) – Mutation somatique de BRAF (V600E) associée dans 40% des cas – Lié à l’âge, CCR proximal Curtin et al. Gut 2011 Séquençage des gènes du système MMR si • extinction de MSH 2 ou MSH 6 • ou de MLH1 si BRAF non muté TNCD 2011
  • 9. PAF • Risque CCR 100% à 40 ans • Gène APC, transmission AD MAIS dans 20 à 30% des cas: • Pénétrance complète à 20 ans présentation sporadique CS ONCOGENETIQUE: Suspicion clinique (1) Test génétique si >15 Ad (2) CCR 33 CCR 40 (1) Galiatsatos et al. Am J Gastroenterol 2006 (2) TNCD 2011, accord d’experts
  • 10. PAF: présentation sporadique gonocytes Mosaïque germinale: risque de récidive dans la fratrie gamètes Néomutation: pas de risque de récidive dans la fratrie post-zygotique Mosaïque somatique: risque pour la descendance (<<50%) si mosaïque germinale associée
  • 11. PAF: présentation sporadique : à quoi penser ? • Mutation constitutionnelle APC identifiée:  Néo-mutation  Mosaïque germinale chez l’un des 2 parents  Fausse paternité • Pas de mutation constitutionnelle APC identifiée:  Mosaïque somatique CAT: rechercher signes extra-digestifs rechercher mutation APC sur biopsies coliques  MUTYH +++
  • 12. MUTYH • Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission AR CS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique  Test génétique probant : • ≥ 15 polypes adénomateux quel que soit âge • 10 à 14 adénomes avant 60 ans • 5 à 9 et analyses somatiques non en faveur Lynch (MSS) et 1 critère additionnel: • Tous survenus avant 40 ans • 1 CCR (MSS) avant 60ans • Au moins 1 adénome avancé: ≥ 10mm et/ou tubulo- villeux et/ou villeux et/ou associé à DHG • ≥ 1 adénome ou carcinomes sébacés, ou des lésions d’hyperplasie sébacées multiples et/ou de gde taille avant 50 ans • Adénomes duodénaux Buecher B. HepatoGastro 2011
  • 13. MUTYH  Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans: • Fratrie (risque 25%) • Enfants (risque faible, intérêt du test génétique chez l’autre parent) • Parents (intérêt: vérifier caractère bi-allélique de la mutation) Buecher B. Hepato Gastro 2011
  • 14. > 15 adénomes rechercher APC ou MUTYH? • APC si polypose floride (>100) et /ou agrégation transgénérationnelle et/ou signes extra-digestifs • MUTYH si phénotype atténué (10 à 100) et pas d’agrégation transgénérationnelle et pas de signes extradigestifs TNCD 2011 (accord d’experts)
  • 15. Polyposes hamartomateuses génétique polypose Signes extradigestifs Cancer Polypose AD : SMAD, Colorectale ? CCR: 35 à 68% juvénile BMPR1A ou Estomac, grêle, disséminée pancréas Peutz- AD: STK11 Grêle+++ lentiginose CCR: 50% Jeghers Sein, col, ovaire; pancréas, testicule Cowden AD: PTEN Disséminée CCR: non défini Sein, thyroïde (non médullaire), endomètre Gammon et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Gastroenterol 2009
  • 16. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR? 1) Diagnostique identifier un sd héréditaire 2) Thérapeutique identifier des facteurs: Pronostiques MSI, KRAS, BRAF Prédictifs de réponse/résistance Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  • 17. MSI : facteur pronostique • Pronostic plus favorable tous stades confondus si MSI vs MSS Patients non traités MSI MSS  Sargent et al. JCO 2010  Hutchinson et al. ASCO 2010  Sinicrope et al. ASCO 2010 • Répartition inégale selon le stade:  Tejpar S. ASCO 2010 22% stade II 12% stade III 3,5% stade IV
  • 18. MSI: facteur prédictif de réponse au 5FU Analyse poolée : 570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients = 1027 tumeurs analysées stades II et III 165 MSI (16%) et 862 MSS Evaluation de l’efficacité du traitement adjuvant en fonction du phénotype tumoral et du stade
  • 19. MSI Stade II Stade III MSS Sargent et al. JCO 2010
  • 20. La détermination du statut MSI ou MSS de la tumeur est devenue indispensable pour poser l’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré d’un cancer de stade II avec facteurs de mauvais pronostic : T4, <12 ganglions analysés, emboles veineux, périnerveux et /ou lymphatiques, tumeur peu différenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice
  • 21. KRAS 40% des CCR sont KRAS mutés (70% sur codon 12, 30% sur codon 13) Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit au niveau de la tumeur primitive soit au niveau des métastases) fait partie du bilan pré-thérapeutique de tout CCR métastatique accord d’experts Choix du bloc au moins 30% de cellules tumorales
  • 22. KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR KRAS et cétuximab n=113 SSP: 32 vs 9 semaines Survie Globale: 14,3 vs 10,1 mois Lièvre et al. JCO 2008
  • 23. KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR KRAS et panitumumab KRAS muté KRAS sauvage SSP: 7,4 vs 7,3 semaines SSP: 12,3 vs 7,3 semaines Amado et al. JCO 2008
  • 24. K-RAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR • K-Ras muté – résistance aux anti-EGFR (Carmen et al. JCO 2009) – anti-EGFR délétères sur survie si associé à FOLFOX : = contre-indiqués (TNCD 2011) Bokemeyer et al. JCO 2010, Douillard et al. JCO 2010 • AMM anti-EGFR : CCR métastatique KRAS sauvage 28 plate-formes http://www.e-cancer.fr/
  • 25. BRAF : facteur pronostique Etudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab KRAS WT KRAS WT/ BRAF WT KRAS WT/ BRAF MT N=845 N=730 N=70 CT + CT CT CT + Cet CT CT+Cet Cet SG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1 HR 0,81 0,84 0,62 p 0,0062 0,00479 0,079 SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1 HR 0,66 0,64 0,67 p <0,0001 <0,0001 0,27 Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9 HR 2,16 2,27 1,60 p < 0,0001 < 0,001 0,46 BRAF: facteur BRAF muté = prédictif ? C. Bokemeyer et al., ASCO 2010 Mauvais pronostic BRAF systématique car future cible
  • 26. Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR? 1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire 2) Thérapeutique identifier des facteurs: Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
  • 27. DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU H Produits peu actifs ou inactifs O DPD N NH dUMP F 5-dFUMP Thymidylate O Synthase (TS) Inhibition de la synthèse 5-dFUTP dTMP de l’ARN Présence de métabolites fluorés Défaut de synthèse de l’ADN inhibant la synthèse de l’ADN par manque de thymidine Déficit = toxicité accrue du 5FU précoce, polyviscérale, parfois létale (0,1%) : – Complet 0,2% – Partiel 3-5% Bouché et al. Hepato-Gastro 2009; Etienne et al. JCO 1994; Lu et al. Cancer Res 1993
  • 28. DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU • Recherche couplée : – Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et du dihydro-uracile (UH2/U) – Génétique : polymorphisme sur le gène de la DPD (DPYD*2A…) • Recommandée si toxicité sévère du 5FU : => adaptation individuelle de dose • Généraliser le dépistage ? étude médico- économique (STIC) pour évaluer coût/efficacité Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
  • 29. UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécan Polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6) • Homozygotie 7/7 (Maladie de Gilbert = 10-15%) déficit glucuronoconjugaison du métabolite SN-38 => neutropénie fébrile (RR 2,6) • Homozygotie 6/6 ou hétérozygotie 6/7: G-conjugaison normale Polymorphisme UGT1A7, UGT1A9 diarrhées ? Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
  • 30. UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécan polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7 => neutropénie fébrile (RR 2,6) 2005 AMM FDA génotypage systématique si 7/7 => dose réduite d’au moins un palier (150 mg/m2) 2009 génotypage si FOLFIRI intensifié 260 mg/m2 • FFCD 0504 dose intensifiée si 6/6 ou 6/7 • FFCD 0604 dose normale + G-CSF si 7/7 Bouché et al. Hépato-Gastro 2009
  • 31. DIAGNOSTIC Sd héréditaire? : • HNPCC Cs oncogénétique: • PAF Éviter un CCR ou • MUTYH diagnostic plus précoce • (Polyposes hamartomateuses) TRAITEMENT Stade II opéré MSI si haut risque : pas de 5FU adjuvant si MSI Pharmacogénétique Stade IV: KRAS-BRAF pas d’anti EGFR si KRAS muté Pharmacogénomique Si FOLFIRI intensifié : UGT1A TOXICITE Toxicité sévère 5FU: DPD THERANOSTIC Traitement «à la carte»
  • 32. Merci pour votre attention