Le document présente les méthodes d'évaluation de la fibrose hépatique par élastométrie transitoire, notamment le Fibroscan, et décrit les résultats des études sur sa précision et son applicabilité. Il discute de la corrélation entre l'élasticité hépatique et le stade de fibrose, ainsi que des limites et de la variabilité des mesures. Les performances diagnostiques du Fibroscan par rapport à d'autres méthodes sont également abordées, avec une analyse des facteurs influençant les résultats.

1. Options d’évaluation de la fibrose hépatique Estimation de la fibrose par l’elastométrie transitoire- Fibroscan Mona Munteanu Biopredictive, France

2. Fibroscan, Echosens France Transducteur ultrasonore Vibreur

3. Réalisation pratique et interprétation des résultats de l’élastométrie Non à jeun Temps d’examen: 5min Pitié Salpêtrière: n=9289 T médian 2.7min (->47min), 10% 25% 50% 75% 90% 2min 2.2min 2.7min 3.9min 6.3min Erreur d’échantillonnage théorique: 1/500 Fibroscan vs 1/50000 biopsie Médiane des 10 mesures valides

4. Elastographie transitoire unidimensionnelle (1-D) hépatique Couplant: un faisceau ultrasonore (5 MHz ) une vibration mécanique basse fréquence (50Hz) appliquée à la surface du corps Principe de l’élastographie : Les milieux traversés sont déformés par l’onde de cisaillement on détermine le déplacement subi par chaque tissu diffuseur donnant lieu à un écho ultrasonore On calcule la vitesse de l’onde de cisaillement donc l’élasticité L’élasticité hépatique est corrélé à la fibrose hépatique La sonde induit une onde élastique qui se propage dans le foie La vitesse de l’onde est évaluée dans une région située entre 2.5 et 6.5 cm sous la peau

5. Plus le tissu est dur, plus les ondes de cisaillement se propagent vite % -5% 0 5% Elastogramme dt Vitesse de l’onde élastique (m/s) Elasticité (kPa) Profondeur sous la surface de la peau (mm) Temps (ms) dz

6. Exemples V S = 1.1 m/s E ~ 3 kPa V S = 1.7 m/s E ~ 9 kPa V S = 3.6 m/s E ~ 40 kPa

7. Applicabilité - IQR/Elasticité <30% - Taux de Réussite ≥ 60% - 10 mesures valides

8. VHC VIH - VHC

9. Foucher, J et al. Gut 2006;55:403-408 Elasticité hépatique par stade de fibrose (0-4) L’axe verticale est à l’echelle logarithmique. N=711 HCV De Ledinghen et al. JVH 2006 Elasticity (kPa) Metavir fibrosis stage at biopsy N= 72 VIH-VHC

11. Performances diagnostiques de l’élastométrie au cours de l’hépatite chronique C

12. FibroScan vs FibroTest N=183 HCV Castera et al. Gastroenterology 2005 AUROC: APRI 0.78 FibroTest 0.85 Fibroscan 0.83 FS et FT 0.88

14. Valeur diagnostique du Fibroscan pour prédire F2-F4 n=546 [n=474 VHC and n=72 VIH-VHC*] Hétérogénéité significative entre les études: Q=11.20, P =0.01 Shaheen et al. AJG 2007 AUC 0.83 (95%IC 0.03-1.00) DOR = diagnostic odds ratio

15. VHB

16. Elasticité hépatique par stade de fibrose (0-4) N= 161 VHB Chan et al. JVH 2009

18. AUROCs (95%CI) N=161 VHB F0 vs F1234 0.80 (0.68–0.92) F012 vs F34 0.87 (0.82–0.93) F0123 vs F4 0.93 (0.89–0.97)* *p=0.002 vs F0 et p=0.04 vs F2 Chan et al. JVH 2009 AUROCs F0 vs F1234: ALAT normale vs ALAT élevées: 0.88 (0.73–1.0) vs 0.76 (0.61–0.91), P = 0.01

19. Autres validations

20. Performances de l’élastométrie pour l’évaluation de la fibrose en dehors de l’hépatite chronique C Marcellin Liver Int 2009, de Ledinghen JAIDS 2006; Coprechot Hepatology 2006; Foucher J Hepatol 2006, de Ledinghen JHepatol 2006

21. Performances de l’élastométrie et seuils pour le diagnostic de cirrhose selon l’etiologie Marcellin Liver Int 2009, Castera Hepatology 2005, Ziol Hepatology 2005, Ganne-Carie Hepatology 2006, Coprechot Hepatology 2006, Foucher Gut 2006,

22. Evaluation de la gravité de la cirrhose

23. Prédiction de la cirrhose et des complications Foucher et al Gut 2006 144 patients F3 F4 étiologie mixte Kazemi et al J Hepatol 2006 165 patients F4 étiologie mixte Elasticité Pas de VO grade 2 ou 3 (0.73) Pas de Child B ou C (0.90) Pas d’antécédent d’ascite (0.89) Pas de CHC (0.81) Pas de hémorragie par RVO (0.89) Pas de VO grade 2 ou 3 (0.83)

24. Fibroscan et Hypertension portale Carrion et al Liver Transpl 2006 124 patients rechute HCV post transplantation hépatique Corrélation entre l’élasticité et le gradient R=0.843 (p<0.001) AUROC = 0.93 pour le diagnostic de gradient >=6mmHg Seuil opimum 8.7kPa (Se 90%, Sp81%, PPV 81%, NPV 90%) AUROC = 0.93 pour hypertension portale significative (>10mmHg)

25. Gradient >20mmHg prédictif de décès chez les RVO But: identifier parmi les RVO les gradients >20mmHg à l’aide du Fibroscan en vu du TIPS N= 28 (exclu les thromboses porte et CHC) 8/28 (18%) ont un gradient >20mmHg: 3/8 élastométrie non applicable (ascite) Corrélation Fibroscan et Gradient de pression hépatique >20mmHg Rudler et al. AASLD 2008 Gradient > 20 mmHg Gradient < 20 mmHg 57± 20 KPa 58 ± 17 KPa P=0.87

26. Evaluation longitudinale du Fibroscan Corrélation avec la réponse virologique Méthodes : biopsie à l’inclusion, Fibroscan pour le suivi des 88 HCV répondeurs (suivis 3.8 ± 2.1 ans, range: 2-13 ans) La régression de la fibrose a été observée chez: 95% patients F2 87% patients F3 68% patients F4 De Ledinghen et al AASLD 2006

27. Validation pédiatrique, sonde spéciale Age moyen 10.7 (Range 1 mois – 20 ans) Etiologies: -Hépatites virales 19 -Mucoviscidose 38 -Atresie biliaire 19 -Autoimmune 8 -Autre 16 De Ledinghen J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007

28. Autres validations CBP Coprechot Hepatology 2006 Hémochromatose Adhoute et al Gastroenterol Clin Biol. 2008 Psoriasis : Fibrose induite par le methotrexate Gastroenterol Clin Biol. 2008

29. Acoustic Radiation Force Impulse(ARFI) imaging technology N=89 Friedrich-Rust Hepatology 2008 Method F ≥ 2 F ≥ 2 ajusté F ≥ 3 F = 4 AFRI-Imaging 0.81 (0.72 - 0.90) 0.83 0.91 (0.84 - 0.97) 0.91 (0.84 - 0.98) Transient Elastography 0.83 (0.75 - 0.92) 0.85 0.90 (0.83 - 0.97) 0.91 (0.84 - 0.97) FibroTest 0.83 (0.74 - 0.92) 0.85 0.91 (0.85 - 0.97) 0.83 (0.74 - 0.92) APRI 0.75 (0.64 - 0.86) 0.77 0.77 (0.66 – 0.87) 0.70 (0.58 – 0.83)

30. Applicabilité et limites de l’élastométrie

31. Aucune mesure «valide» ou = TDR 0% Principale limite: impossibilité d’obtenir une mesure valide dans ~ 5% des cas (N=9289 5.3% TDR 0 Pitié Salpêtrière 12 janv 2009) N=2114 4.5% TDR 0 BMI >28 kg/m² Odds Ratio (95%CI) : 10.0 (5.7-17.9), p=0.001 En pratique: - ascite - petites espaces intercostales… Foucher et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006

32. Variabilité liée à l’espace intercostal (1) Tanné et al. JFPD 2006 : 3 points différents sous contrôle échographique, n=213 Différence entre 1er et 2ème point, en cas de discordance: - 1 stade de fibrose: n=48 (23%) - 2 stades de fibrose: n=10 (5%) - 3 stades de fibrose: n=3 (1%) TDR différent chez les discordants ≥ 2 stades : 88% vs 96 %, p=0.033 Ingiliz et al. 2009 in press : 3 points (point recommandé + antérieur + inférieur), n=442 applicabilité plus basse du point recommandé par rapport à un point plus antérieur situé dans le même EIC (69% vs 81%, p<0.0001) (IQR) facteur de variabilité inter -positions: le pli thoracique (P=0.01) concordance plus faible du point recommandé avec le FibroTest pour le diagnostique de fibrose avancée (seuil 7.1kPa)

33. Spécificité 9 points chez les volontaires sains, n=35 FAUX POSITIFS F1 (5.1 kPa) (F2 7.1 kPa) Point Recommandé 33% 7% Facteurs associés aux résultats faux positifs: Points postérieurs OR=11 p=0.04 BMI>29 OR=14 p=0.006 Stéatose OR=36 p=0.0009 Tour de taille OR=11 p<0.0001 Pli abdominal OR=7 p=0.0003 Munteanu et al. DDW 2005 :

34. Valeurs normales N= 318 sujets de la population générale alcool<30 g/j, BMI<30 kg/m2, VHB et VHC negative, ALT< 40 UI/L, GGT < 45 UI/L, ferritine< 350 µg/L, plaquetes > 150 x103/mm3 et VGM<98 µm3 Elasticité moyenne 5.3 (1.5) kPa (range 1.5 – 10.9 kPa) Impact du sexe: 5.4 (2.0) kPa (hommes) vs 4.6 (1.6) kPa (femmes), p<0.01 Impact du syndrome métabolique: 6.4 (0.2) vs 5.3 (0.1), p<0.01 Roulot et al. Hepatology 2006

35. Impact des ALT sur l’élasticité Resultats similaire en cas de flare (ALT >10xVN) Coco et al J V Hep 2007 Chan et al. JVH 2009 P=0.29 P=0.07 P=0.02 n=161 VHB

36. Reproductibilité N=200 patients avec biopsie, étiologies mixtes Coefficients de corrélation intraclasse, inter et intraobservateur = 0.98 Facteurs associés à une moins bonne reproductibilité: Fibrose minime Stéatose (>25% des hépatocytes) BMI >25 kg/m² NB: IQR/Elasticité >30% pas éliminés! Fraquelli et al. Gut 2007

37. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité: Impact de l’IQR n=254 avec Biopsies >15mm et Fibroscan (10 mesures valides, TDR >60%) 28 (11%) discordances plus de 2 stades fibrose (p<0.01) Lucidarme et al Hepatology 2007 IQR/Elasticité <0.20 >0.20 Discordances 6% 16% AUROCs F01 vs F234 0.83 0.77 AUROCs F012 vs F34 0.91 0.79 AUROCs F0123 vs F4 0.95 0.86

38. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (1) Principe : La puissance de concordance entre FibroTest et Fibroscan permet d’identifier les facteurs de variabilité des résultats: Méthodes : AUROCs, Kappa reliabiliy test, Spearman corrélation, R² regression N=1338 population mixte 1. Effet opérateur: IQR/Elasticité >30%: 25% vs 18%, P = 0.0009 AUROC: 0.70 vs 0.80, P = 0.009 Poynard et al. PlosOne 2008

39. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (2) Patients à risque bas (RB) ont une meilleure concordance entre Fibroscan et FibroTest par rapport à ceux avec risque élevé (RE) Poynard et al. PlosOne 2008 Statistical method Fibroscan RB vs RE Tous p<0.001 FibroTest RB vs RE Tous p<0.001 2-class (K2) concordance 0.40 vs 0.32 0.39 vs 0.15 3-class (K3) concordance 0.32 vs 0.21 0.29 vs 0.16 Spearman correlation coefficient 0.54 vs 0.26 0.44 vs 0.30 AUROC (for advanced fibrosis) 0.78 vs 0.63 0.78 vs 0.68 R² Comparison of regression curves 0.33 vs 0.10 0.22 vs 0.11

40. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (3) Plus de FAUX NEGATIFS pour le Fibroscan que pour le Fibrotest (OR=7.9 95%CI 2-32, p=0.0002 ) Poynard et al. PlosOne 2008 N= 391 biopsies critères d’applicabilité du Fibroscan AUROCs F01 vs F234 OUI NON Fibroscan 0.72 0.54 FibroTest 0.79 0.72

41. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (4) Impact des recommendations du fabriquant sur la concordance entre Fibroscan et FibroTest Poynard et al. PlosOne 2008 Parenthèse: Le cut-off de 7.1 kPa est meilleur que 8.8 kPa (Se+Sp 1.68 vs 1.44) Fibroscan groupes concordance en 2-classes (K2) 10 mesures versus <10 mesures 0.41 vs 0.16, p<0.001 TDR 60% versus TDR <60% 0.41 vs 0.20, p<0.001 IQR/Elasticité 30% versus <30% 0.42 vs 0.25, p<0.001

42. Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (5) n=1109 opérateurs homogènes (Exclusion des n=345 tests « effet opérateur »): Facteurs associés à la variabilité: Age (kappa 0.37 pour age >50ans vs 0.50 pour age <50 ans) NAFLD comme pathologie (kappa 0.24 vs 0.40 pour d’autres pathologies) forte association entre IQR/Elasticité et l’élasticité (R=0.70): IQR/Elasticité >30% : 15% chez les F0F1 vs 30% F2F3F4 (p<0.0001) BMI >30kg/m², plis abdominal >30mm et thoracique>15mm, tour de taille L’analyse chez les patients n’ayant pas de fibrose (F0): Sexe masculin (6kPa vs 5.2 kPa chez les femmes) Steatosis (+0.9 kPa) Activité (+1.1 kPa) Poynard et al. PlosOne 2008

43. Confrontations anatomo-biologico-élasto-cliniques

44. Homme caucasien, VHB, 28 ans Ag HBe neg, antiHBe pos Charge virale 6.3 log Plaquettes 213000 Echographie normale

45. Homme caucasien, VHB, 28 ans

46. 2ème Fibroscan, par un autre opérateur

47. Conclusion Faux positif du Fibroscan

48. Homme 58 ans Hépatite chronique C

49. Fibroscan: 4.5 kPa IQR 8% (nle <30%) TDR 100% 10 LSM valides Pli thoracique 8mm Biopsie 17mm, 2 fragments, A1F1 Faux positif du FibroTest? Homme 58 ans Hépatite chronique C

50. Homme 58 ans Hépatite chronique C Remplacement par la valeur médiane Hapto= 0.89 g/l

51. Echographie normale Plaquettes 85000 VO grd 1 TP 87% 2eme Fibroscan 8.6 kPa applicable Homme 58 ans Hépatite chronique C

52. Conclusion Faux négatif du Fibroscan et de la biopsie

53. Homme 56 ans , OH: 140 g/j

54. Fibroscan: 75 kPa IQR <1% (nle <30%) TDR 100% 10 LSM valides Pli thoracique 5 mm PBH transjugulaire : gradient 16 mmHg 12mm, 4 fragments, A1F2 Faux positif du Fibroscan? Homme 56 ans , OH: 140 g/j

55. Homme 56 ans , OH: 140 g/j

56. Echographie dysmorphie Plaquettes 84000 VO grd 2 TP 66% Homme 56 ans , OH: 140 g/j Résultat après correction:

57. Conclusion Faux négatif du FibroTest et de la biopsie