Le document examine la relation complexe entre l'hépatite C (VHC), la stéatose et l'insulinorésistance, soulignant la prévalence élevée de la stéatose parmi les patients atteints de VHC. Il discute également des facteurs de risque associés à la stéatose, en mettant l'accent sur l'importance de l'obésité et du syndrome métabolique, ainsi que sur les implications pour le traitement antiviral. Enfin, la recherche indique que la stéatose et l'insulinorésistance peuvent altérer la réponse au traitement chez les patients infectés par le VHC.

1. HCV et NASH Lawrence Serfaty Service d’Hépatologie Saint-Antoine UMR-S 893 UPMC

2. Plan Définitions: NASH, syndrome métabolique, insulinorésistance Le VHC et stéatose Le VHC et diabète Fibrogénèse et facteurs métabolique Traitement antiviral

3. Stéatose non alcoolique (NAFLD) Définition Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) 1ère cause: obésité Elément du syndrome d’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003

4. Le syndrome métabolique Définition IDF 2005 Alberti Lancet 2005 Obésité abdominale  94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: TG  1,7 mmol/l HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F TA  130/85 ou traitement G à jeun  5,6 mmol/l ou D2T

5. La résistance à l’insuline : définition et évaluation Définition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité andro ïde, diabète de type 2 Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV

6. Evaluation Formules simples mais grossières Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA : Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 Quantitative Insulin Check Index QUICKI : 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] Bien corrélée au clamp

7. Physiopathologie du syndrome métabolique

8. Prévalence dans la population générale: US Williams CD et al, Gastroenterology 2011 Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3%

9. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique

10. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C Nombre Nombre de % avec Intervalle d’études patients stéatose 30* 6849 56 (34,8-85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

11. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathies n HCV Témoins* Bach 50 72 % 19 % Lefkowitch 161 69 % 43 % Czaja 60 52 % 22 % Serfaty 100 76% 20% Rozario 127 62% 50% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

12. Facteurs indépendants associés à la stéatose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabète 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006

13. La stéatose est corrélée au degré d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1 Fartoux et al Gut 2005

14. La stéatose est corrélée à la charge virale chez les patients génotype 3 Fartoux et al Gut 2005

15. Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002

16. Souris transgénique exprimant la protéine core du VHC Moriya et al. J Gen Virol 1997 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-old

17. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgénique exprimant la protéine core du VHC TG Apo B Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Assembly MTP  Perlemuter et al. FASEB J 2002. HCV core

18. Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV vs non transfectées ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751 ~3 fois

19. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Surpoids Genotype 3 Stéatose Alcool Diabète Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003 Stéatose métabolique Insulinorésistance Stéatose virale (virémie) HCV

20. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotype Génotype Non 3 3 p=0.03 (Mantel Haenszel test) 20.0% 28.6% 51.6% 0 15 30 45 60 Non fumeurs et fumeurs occas Fumeurs quotidiens Steatose ≥ 30% (%) 12.3% 25/204 9/45 10/35 16/31 Hezode et al. Gastroenterology 2008 n= 315 patients VHC

21. NASH et hépatite C 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement: HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007

22. Insulin resistance and steatosis according to genotype Bedossa P et al, Hepatology 2007 VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis)

23. Types de stéatose en fonction du génotype Unclassified Viral Metabolic Poynard et al, Hepatology 2001 Viral Metabolic Unclassified Non genotype 3 Genotype 3

24. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Surpoids Genotype 3 Stéatose Alcool Diabète Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003 Stéatose métabolique Insulinorésistance Stéatose virale (virémie) HCV ?

25. 170 millions HCV + 150 millions Diabète type 2 Hépatite C et diabète

26. Prévalence du diabète dans l’hépatite C N Population étudiée VHC Contrôles Allison 100 cirrhoses 50% 9% Grimbert 304 hépatopathies 24% 9% Mason 1117 hépatites virales 21% 12% Caronia 1232 cirrhoses virales 23,6% 9,4%

27. Prévalence de l’infection VHC dans le diabète N Population étudiée Diabètiques Contrôles Mason 594 diabète 377 thyroide 4,2% 1,6% Okan 692 diabète 1014 don sang 7,5% 0,1% Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 6172 don sang 11,5% 2,5%

28. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études rétrospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008

29. Infection VHC et risque de diabète/VHB Méta analyse études rétrospectives (n=8)

30. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 5 % 35 % HOMA-IR > 3 (%) P < 0.001 Moucari et al. Gastroenterology (in press) 462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%

31. Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Shintani et al. Gastroenterology 2004 Insulin tolerance test Role du TNF- 

32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité HOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 PegIFN+Riba

33. 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C Araze Y, Hepatology 2009

34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press Genotype 1 Genotype 3

35. Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml) 0.940 1.350 1.98 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale P = 0.007 IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 145 Patients: BMI < 25 kg/m 2 & Fibrosis (F0-F1) Moucari et al. Gastroenterology in press

36. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Stéatose Insulinorésistance Génotype 3 Génotype 1 Syndrome métabolique

37. Insulinorésistance, stéatose et fibrose

38. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001

39. Le diabète est un facteur de risque de fibrose Normal glycemia High glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003

40. La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006

41. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Fibrogenesis Oxidative stress Apoptosis Insulin resistance Stellate cells CTGF Inflammation Cytokines

42. La stéatose est un facteur de progression de la fibrose Fartoux et al. Hepatology 2005 10-30% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois > 30% < 5% 5-10% Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 Stéatose

43. NASH et fibrose % patients F3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement

44. 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Progression rate of fibrosis < 20g > 20g < 20g > 20g * Steatosis Steatosis > Alcohol Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHC Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

45. La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistance 2.2 2.6 3.2 4.5 0.28 0.28 0.26 0.25 ( p =0.9) Moucari R et al. EASL 2007 6 5 4 3 2 HOMA-IR (moy±DS) p <0.001 F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) N = 600 VHC

46. Perte pondérale et fibrose chez les patients VHC HOMA 4,2 2,5 n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose 3-6 mois= -6 kg Hickman IJ et al, Gut 2002 3 2 1 0 Pre Post Grade of Steatosis 6 4 2 0 Pre Post Stage of Fibrosis 5 3 1

47. Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement

48. Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviral BMI Stéatose métabolique Insulinorésistance

49. Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003

50. La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 Poynard et al. Hepatology 2003 %RVS - 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN  2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63% - 22%

51. L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 % de réponse prolongée 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

52. Impact du HOMA sur la RVS: Métaanalyse Deltenre et al. J Hepatol 2011

53. Impact du HOMA sur la RVS Métaanalyse HOMA > ou < 2: différence moyenne de taux de SVR Tous génotype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001) Génotype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05). Deltenre et al. J Hepatol 2011

54. Serfaty L. Hepato Gastro 2011 Optimisation de la bithérapie pégylée par un traitement insulinosensibilisant ?

55. Insulino résistance et trithérapie 160 patients G1 naifs traités par trithérapie télaprévir Facteurs métaboliques Glucido-lipidiques HOMA Stéatose Serfaty L et al. Gut 2012 S12 TVR Q8 + Peg 2a+|RBV Peg 2  +|RBV TVR Q8 + Peg 2b+|RBV Peg 2  +|RBV TVR Q12+ Peg 2a+|RBV Peg 2  +|RBV TVR Q12 + Peg 2b+|RBV Peg 2  +|RBV

56. Serfaty L et al. Gut 2012 Trithérapie télaprevir Réponse virologique en fonction du HOMA

57. Trithérapie télaprévir Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOMA Serfaty L et al. Gut 2012

58. Trithérapie télaprévir Facteurs prédictifs de RVS Serfaty L et al. Gut 2012 Univariable Analysis Multivariable Analysis Odds Ratio 95% CI P-value Odds Ratio 95% CI P-value HTA 0,37 0.12- 1.09 0,07 Charge virale 0,48 0.21-1.05 0,06 Fibrose 0,53 0.33-0.87 0,01 0,47 0.28-0.80 0,005 GGT 0,99 0.98-1.00 0,006 LDL Cholesterol 1,02 1.00-1.03 0,03 1,02 1.00-1.04 0,01

59. En résumé Stéatose Diabète Type 2 Stress oxydatif Insulinorésistance VHC Fibrose Résistance bithérapie Génotype 3 TNF-  SOCS CTGF Génotype 1

60. Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC: Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH Correction des facteurs de risque métabolique Régime + exercice Equilibre du diabète En pratique

61. Indication de la bithérapie chez les patients G1 Bithérapie pégylée S4 CV indétectable (30%) CV détectable (70%) Bithérapie pégylée pdt 22/44 semaines en fonction de la CV initiale Trithérapie Trithérapie d’emblée IL28B CC et F≤2 et HOMA<2 Non Oui Position AFEF

63. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant TNF-  STAT-1 Interferon IFN-R1

64. Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006

65. L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007 HCV - HCV + p n 10144 239 age 42.0 38.9 0.001 BMI 26.2 25.3 0.001 Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2 HOMA 2.4 3.0 0.001