Le document aborde la relation entre le virus de l'hépatite C (VHC), la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) et la résistance à l'insuline, en mettant en évidence les facteurs de risque tels que l'obésité et le diabète. Il présente également des données sur la prévalence de la stéatose dans diverses études, l'impact de l'infection par le VHC sur la résistance à l'insuline, et les implications pour le traitement antiviral. Enfin, il discute des mécanismes physiopathologiques et de l'effet du génotype viral sur la gravité des complications liées à la stéatose et à la fibrose hépatique.

1. HCV et NASH
Lawrence Serfaty
Hépatologie
UMR_S 893
UPMC

2. Plan
• Définitions: NASH, syndrome métabolique,
insulinorésistance
• Le VHC favorise la stéatose
• Le VHC favorise le diabète
• Fibrogénèse et facteurs métabolique
• Traitement antiviral

3. Stéatose non alcoolique (NAFLD)
Définition
• Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
• Stéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-
résistance Marchesini Hepatology 2003

4. Le syndrome métabolique
Définition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T
Alberti Lancet 2005

5. La résistance à l’insuline :
définition et évaluation
• Définition : diminution de la réponse à l ’insuline
soit réponse biologique normale requérant une quantité
d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-
insulinisme).
soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie
(intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies
élevées).
• Situation fréquente :
syndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2
• Elle est détectée par :
Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie
ou intolérance au glucose)
• Elle est mesurée rarement par les méthodes de
référence:
Clamp euglycémique hyperinsulinique
« Minimal model de Bergman » HGPIV

6. Evaluation
Formules simples mais grossières
• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
résistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI:
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de
glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0,
30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corrélée au clamp

7. Physiopathologie
du syndrome
métabolique

8. HCV, stéatose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Stéatose Insulinorésistance
Syndrome métabolique

9. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C
Nombre Nombre de % avec Intervalle
d’études patients stéatose
30* 6849 56 (34,8-85,9)
10** 3090 50,9 ND
* Personnal review
**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

10. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C
et dans les autres hépatopathies
n HCV Témoins*
Bach 50 72 % 19 %
Lefkowitch 161 69 % 43 %
Czaja 60 52 % 22 %
Serfaty 100 76% 20%
Rozario 127 62% 50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

11. Facteurs indépendants associés à la
stéatose
N=3068 OR 95%IC
Genotype 3 4.24 3.38-5.34
Diabète 1.62 1.15-2.3
Alcool 1.41 1.09-1.83
BMI 1.12 1.10-1.15
Age 1.02 1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006

12. La stéatose est corrélée au degré
d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1
Fartoux et al Gut 2005

13. La stéatose est corrélée à la charge
virale chez les patients génotype 3
Fartoux et al Gut 2005

14. Régression de la stéatose après éradication virale
chez les patients génotype 3
Kumar et al, Hepatology 2002

15. Souris transgénique exprimant la
protéine core du VHC
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Moriya et al. J Gen Virol 1997

16. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) chez la souris transgénique
exprimant la protéine core du VHC
TG Apo B
Assembly + MTP HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.

17. Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
~3 fois
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751

18. Deux types de stéatose dans l’hépatite C
Stéatose métabolique HCV
Insulinorésistance
Surpoids Stéatose virale
(virémie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

19. Impact du cannabis sur la stéatose
ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
60
51.6%
Non fumeurs et fumeurs occas
Steatose ≥ 30% (%)
45 Fumeurs quotidiens
28.6%
30
20.0%
15 12.3%
0
25/204 9/45 10/35 16/31
Génotype Non 3 3
Hezode et al. Gastroenterology 2008

20. NASH et hépatite C
• 278 patients, une hépatite C prouvée
histologiquement:
HCV seul = 57%
HCV + stéatose = 34%
HCV + NASH = 9%
Bedossa P et al, Hepatology 2007

21. Insulin resistance and steatosis
according to genotype
VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)
Bedossa P et al, Hepatology 2007

22. Types de stéatose en fonction du
génotype
Non genotype 3 Genotype 3
Unclassified Viral Unclassified
Metabolic
Metabolic Viral
Poynard et al, Hepatology 2001

23. Deux types de stéatose dans l’hépatite C
Stéatose métabolique ? HCV
Insulinorésistance
Surpoids Stéatose virale
(virémie)
Diabète
Stéatose Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

24. Hépatite C et diabète
170 millions 150 millions
HCV + Diabète type 2

25. Prévalence du diabète dans l’hépatite C
N VHC Contrôles
Population étudiée
Allison 100 50% 9%
cirrhoses
Grimbert 304 24% 9%
hépatopathies
Mason 1117 21% 12%
hépatites virales
Caronia 1232 23,6% 9,4%
cirrhoses virales

26. Prévalence de l’infection VHC dans le diabète
N Diabètiques Contrôles
Population étudiée
Mason 594 diabète 4,2% 1,6%
377 thyroide
Okan 692 diabète 7,5% 0,1%
1014 don sang
Sangiorgio 1514 diabète 7,6% -
Simo 176 diabète 11,5% 2,5%
6172 don sang

27. Infection VHC et risque de diabète
Méta analyse études rétrospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008

28. Infection VHC et risque de diabète/VHB
Méta analyse études rétrospectives (n=8)

29. Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%
35 %
P < 0.001
HOMA-IR > 3 (%)
5%
Moucari et al. Gastroenterology (in press)

30. Insulinorésistance chez les souris transgeniques
exprimant la protéine core du virus C
Insulin tolerance test
α
Role du TNF-α
Shintani et al. Gastroenterology 2004

31. Suppresseurs de signalisation des cytokines
(SOCS) : un mécanisme de résistance au
traitement chez l’insulinorésistant
TNF-a

32. L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

33. Sustained virological response reduces incidence of
onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009

34. L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press

35. Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale
145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml)
1.98
P = 0.007
1.350
0.940
HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4
Moucari et al. Gastroenterology in press

36. L’insulinorésistance et ses facteurs de
risque en fonction du status VHC
HCV - HCV + p
n 10144 239
age 42.0 38.9 0.001
BMI 26.2 25.3 0.001
Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2
HOMA 2.4 3.0 0.001
Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007

37. HCV, stéatose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Génotype 3 Génotype 1
Stéatose Insulinorésistance
Syndrome métabolique

38. Insulinorésistance, stéatose et fibrose

39. Le surpoids est facteur de risque de fibrose
BMI
Fibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001

40. Le diabète est un facteur de risque de fibrose
High glycemia Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003

41. La stéatose métabolique est un facteur
de risque indépendant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002
Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006

42. Steatosis-fibrosis :
a complex relationship
Steatosis Inflammation Insulin resistance
Apoptosis
Stellate
cells CTGF
Oxidative stress
Cytokines
Fibrogenesis

43. La stéatose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
de progression de la fibrose
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
Probabilité de progression de
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
1
Stéatose
0.8
> 30%
0.6
0.4 10-30%
5-10%
0.2
< 5%
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Fartoux et al. Hepatology 2005

44. NASH et fibrose
278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement
% patients F3-F4
Bedossa et al. Hepatology 2007

45. Stéatose + consommation d’alcool
chez le patient VHC
0.6
Progression rate of fibrosis
*
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g
Steatosis<30% Steatosis>30%
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

46. La sévérité de la fibrose est corrélée au
degré d’insulinorésistance
N = 600 VHC
6
p<0.001
HOMA-IR (moy±DS)
5
4.5
4
3.2
3
2.6
2.2
2
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
Moucari R et al. EASL 2007

47. Perte pondérale et fibrose chez les
patients VHC
n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
3-6 mois= -6 kg
3 6
Grade of Steatosis
Stage of Fibrosis
5
2 4
3
1 2
1
0 0
Pre Post Pre Post
HOMA 4,2 2,5
Hickman IJ et al, Gut 2002

48. Stéatose, insulinorésistance et
réponse au traitement

49. Facteurs métaboliques et réponse au
traitement antiviral
• BMI
• Stéatose métabolique
• Insulinorésistance

50. Surpoids et réponse au traitement
Odds ratio
Sexe masculin 0,35
Genotype 2/3 11,7
Cirrhose 0,15
Obésité (BMI>30) 0,24
Bressler et al. hepatology 2003

51. La stéatose est un facteur de résistance au
traitement chez les patients génotype non 3
- 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- stéatose > 5%: 63%
%RVS
- 22%
Poynard et al. Hepatology 2003

52. L’insulinorésistance est un facteur
indépendant de réponse à la bithérapie
113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
% de réponse prolongée
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

53. HOMA et prédiction de la réponse
n Génotype Traitement HOMA prédictif*
Souza (2005) 52 1,2,3 PEG+riba Oui
Walsh (2006) 145 1,2,3,4 IFN,PEG±riba Non
Wu (2006) 98 1,2,3 PEG+riba Oui
Conjeevar (2007) 399 1 PEG+riba Oui
Kawaquchi (2007) 89 1,2 IFN±riba Oui**
Iacono (2007) 48 1,2 PEG+riba Non
Poustchi (2007) 82 2,3 IFN/PEG+riba Oui
*Analyse multivariée
**Analyse univariée

54. Suppresseurs de signalisation des cytokines
(SOCS) : un mécanisme de résistance au
traitement chez l’insulinorésistant
Interferon
IFN-R1
STAT-1
TNF-α

55. Expression de SOCS-3 et réponse au
traitement
Walsh et al, Gut 2006

56. Optimisation de la bithérapie pégylée
par un traitement insulinosensibilisant ?

57. Pioglitazone et bithérapie pégylée
• Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2
Étude randomisée (1:1) placebo, naïfs, génotype 4,
PBF Schéma de l’étude
PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg ) (n = 48)
- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24
PEG-IFNα-2b + RBV + placebo (n = 49)
- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24
Évolution du Homa
Khattab et al; Liver Intern 2009

58. Réponse virologique
% Virémie négative
Khattab et al; Liver Intern 2009

59. Metformine et réponse virologique soutenue:
une forte tendance
• 123 patients génotype 1 naïfs avec insulino-résistance (HOMA-test > 2)
• Étude multicentrique randomisée en double aveugle :
bras A (n = 59) : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV
bras B (n = 64) : placebo + PEG-IFNα-2a + RBV
Évolution du HOMA RVS globale (ITT)
Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV
100
Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo p = 0,25
75
4,4
5
RVS (%)
52,5
3,8
50 42,2
HOMA-IR
4,3
2,5
2,5 25
p = 0,001
31/59 27/64
0 0
Inclusion S24
ITT
Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009

60. En résumé
VHC Génotype 3
Génotype 1
α
TNF-α Stéatose
Résistance au SOCS
traitement Insulinorésistance Stress
oxydatif
CTGF
Fibrose
Diabète Type 2

61. En pratique
• Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:
Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH
• Correction des facteurs de risque métabolique
Régime + exercice
Equilibre du diabète
• Evaluation de molécules insulinosensibilisantes dans le cadre de
protocoles:
Effet anti-fibrosant propre chez patients stéatosiques
Optimisation de la bithérapie

62. H, 43 ans, IMC 23
Génotype 3,
Fibrotest/Fibroscan
discordants
Pioglitazone
PBH=A2F3, stéatose 30%
PEG+Riba PEG+Riba
ARN VHC Log cop/ml
HOMA 4,8 3 1,3
Serfaty et al. J Hepatol 2009

64. Infection VHC et risque de diabète
Méta analyse études prospectives (n=3)

65. Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire
Arrêt prématuré
• 5 patients:
Non répondeurs à Peg-Riba
Non diabètiques, Homa > 2
Cirrhose: 2/5
3 génotype 1, 1 génotype 3, 1 génotype 4
• Schéma thérapeutique :
Peg α2a + ribavirine + pioglitazone 15mg/j
• Résultats:
pas de modification significative de la charge virale malgré une
amélioration de l’index de HOMA chez 3/5 patients.
Overbeck et al. J Hepatol 2008

66. Linhibition de la signalisation de
l’insuline est génotype spécifique
PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171