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HCV et NASH
 Lawrence Serfaty
    Hépatologie
    UMR_S 893
      UPMC
Plan


•   Définitions: NASH, syndrome métabolique,
    insulinorésistance
•   Le VHC favorise la stéatose
•   Le VHC favorise le diabète
•   Fibrogénèse et facteurs métabolique
•   Traitement antiviral
Stéatose non alcoolique (NAFLD)
    Définition

•   Stéatose hépatique :
    accumulation intrahépatocytaire
    de triglycérides

•   Stéato-hépatite Non Alcoolique
    (NASH) : Stéatose + lésions
    nécrotico-inflammatoire
    (10 à 20 % des cas)

•   1ère cause: obésité

•   Elément du syndrome d’insulino-
    résistance                        Marchesini Hepatology 2003
Le syndrome métabolique
               Définition IDF 2005


Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
 et au moins deux critères:
  • TG ≥ 1,7 mmol/l
  • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
  • TA ≥ 130/85 ou traitement
  • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T




                                        Alberti Lancet 2005
La résistance à l’insuline :
                   définition et évaluation
•   Définition : diminution de la réponse à l ’insuline
      soit réponse biologique normale requérant une quantité
      d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-
      insulinisme).
      soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie
      (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies
      élevées).
•   Situation fréquente :
      syndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2
•   Elle est détectée par :
      Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie
      ou intolérance au glucose)
•   Elle est mesurée rarement par les méthodes de
    référence:
      Clamp euglycémique hyperinsulinique
      « Minimal model de Bergman » HGPIV
Evaluation
             Formules simples mais grossières
•   Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
•   Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA:
    Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
    résistance à l’insuline si > 3
•   Quantitative Insulin Check Index QUICKI:
    1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])


                    HGPO : Bon compromis
•   Formules mathématiques basées sur les prélèvements de
    glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0,
    30, 60, 90, 120 min)
•   Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
•   Bien corrélée au clamp
Physiopathologie
  du syndrome
  métabolique
HCV, stéatose et insulinoresistance:
       une relation complexe


               HCV



Stéatose                 Insulinorésistance




           Syndrome métabolique
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C


Nombre                    Nombre de                % avec     Intervalle
d’études                    patients               stéatose


    30*                      6849                        56   (34,8-85,9)
    10**                     3090                    50,9        ND


 * Personnal review
 **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C
     et dans les autres hépatopathies

                            n                HCV     Témoins*

Bach                       50                 72 %    19 %
Lefkowitch                 161                69 %    43 %
Czaja                      60                 52 %    22 %
Serfaty                    100                76%     20%
Rozario                    127                62%     50%

* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
Facteurs indépendants associés à la
                   stéatose

N=3068             OR                95%IC


Genotype 3        4.24             3.38-5.34
Diabète           1.62              1.15-2.3
Alcool            1.41             1.09-1.83
BMI               1.12             1.10-1.15
Age               1.02             1.01-1.03


                           Leandro et al, Gastroenterology 2006
La stéatose est corrélée au degré
d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1




                                    Fartoux et al Gut 2005
La stéatose est corrélée à la charge
virale chez les patients génotype 3




                              Fartoux et al Gut 2005
Régression de la stéatose après éradication virale
         chez les patients génotype 3




                                 Kumar et al, Hepatology 2002
Souris transgénique exprimant la
                 protéine core du VHC
                         1 month-old   3 month-old




                         6 month-old   9 month-old




Moriya et al. J Gen Virol 1997
Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) chez la souris transgénique
         exprimant la protéine core du VHC

                TG     Apo B

       Assembly        +       MTP           HCV core


             Impaired VLDL secretion


            Intracytoplasmic TG storage


                  Steatosis
                                Perlemuter et al. FASEB J 2002.
Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées




            ~3 fois




                      ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
Deux types de stéatose dans l’hépatite C


Stéatose métabolique                        HCV
 Insulinorésistance
       Surpoids                      Stéatose virale
                                        (virémie)
    Diabète

                       Stéatose            Genotype 3



                                  Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
              Alcool
                                       Adinolfi et al, Hepatology 2001
                                  Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
                                        Monto et al, Hepatology 2002
                                      Poynard et al, Hepatology 2003
Impact du cannabis sur la stéatose
           ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
                                    p=0.03 (Mantel Haenszel test)
                           60
                                                                         51.6%
                                Non fumeurs et fumeurs occas
      Steatose ≥ 30% (%)




                           45   Fumeurs quotidiens


                                                            28.6%
                           30
                                          20.0%

                           15   12.3%


                            0
                                25/204     9/45              10/35       16/31


           Génotype                  Non 3                           3
                                                     Hezode et al. Gastroenterology 2008
NASH et hépatite C

•   278 patients, une hépatite C prouvée
    histologiquement:
      HCV seul = 57%
      HCV + stéatose = 34%
      HCV + NASH = 9%




                                 Bedossa P et al, Hepatology 2007
Insulin resistance and steatosis
    according to genotype




                                 VASH
                   (Viral Associated Steato-Hepatitis)




                     Bedossa P et al, Hepatology 2007
Types de stéatose en fonction du
                   génotype

     Non genotype 3                          Genotype 3
Unclassified           Viral               Unclassified




                               Metabolic

           Metabolic                                         Viral



                                           Poynard et al, Hepatology 2001
Deux types de stéatose dans l’hépatite C


Stéatose métabolique              ?             HCV
 Insulinorésistance
       Surpoids                          Stéatose virale
                                            (virémie)
    Diabète

                       Stéatose                Genotype 3



                                      Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
              Alcool
                                           Adinolfi et al, Hepatology 2001
                                      Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
                                            Monto et al, Hepatology 2002
                                          Poynard et al, Hepatology 2003
Hépatite C et diabète




170 millions      150 millions
  HCV +          Diabète type 2
Prévalence du diabète dans l’hépatite C


                   N            VHC     Contrôles
           Population étudiée
Allison            100          50%        9%
               cirrhoses
Grimbert          304           24%        9%
             hépatopathies
Mason             1117          21%       12%
            hépatites virales
Caronia           1232          23,6%     9,4%
            cirrhoses virales
Prévalence de l’infection VHC dans le diabète


                      N            Diabètiques   Contrôles
              Population étudiée
 Mason           594 diabète          4,2%         1,6%
                 377 thyroide
 Okan           692 diabète           7,5%         0,1%
               1014 don sang
 Sangiorgio     1514 diabète          7,6%           -


 Simo           176 diabète          11,5%         2,5%
               6172 don sang
Infection VHC et risque de diabète
 Méta analyse études rétrospectives (n=14)




                                  White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de diabète/VHB
    Méta analyse études rétrospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV versus HBV
    (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%
                                             35 %

                        P < 0.001
      HOMA-IR > 3 (%)




                        5%




                                    Moucari et al. Gastroenterology (in press)
Insulinorésistance chez les souris transgeniques
      exprimant la protéine core du virus C
                                Insulin tolerance test




            α
Role du TNF-α




                           Shintani et al. Gastroenterology 2004
Suppresseurs de signalisation des cytokines
  (SOCS) : un mécanisme de résistance au
     traitement chez l’insulinorésistant




             TNF-a
L’éradication du VHC améliore
            l’insulinosensibilité
               PegIFN+Riba
HOMA




                                                       Month


                   Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Sustained virological response reduces incidence of
   onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C

         2842 HCV patients treated with IFN±Riba




                                                   Araze Y, Hepatology 2009
L’insulinorésistance est génotype spécifique

                          Genotype 1


                          Genotype 3




                          Hui et al. Gastroenterology 2004




                         Moucari et al. Gastroenterology in press
Le degré d’insulinorésistance dépend de la
               charge virale
   145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
   IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
       Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml)


                                                                           1.98
                                                   P = 0.007

                                                          1.350

                                           0.940




                                        HOMA-IR < 2   2 < HOMA-IR < 4     HOMA-IR ≥ 4
                                                               Moucari et al. Gastroenterology in press
L’insulinorésistance et ses facteurs de
   risque en fonction du status VHC

            HCV -           HCV +                 p

   n        10144             239
   age       42.0            38.9              0.001
   BMI       26.2            25.3              0.001
   Sd Met   16.8 %         13.2 %                0.2
   HOMA      2.4              3.0              0.001



                    Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
HCV, stéatose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                 HCV
    Génotype 3            Génotype 1



Stéatose                    Insulinorésistance




             Syndrome métabolique
Insulinorésistance, stéatose et fibrose
Le surpoids est facteur de risque de fibrose


BMI




                    Fibrose
                              Hourigan et al. Hepatology 2001
Le diabète est un facteur de risque de fibrose




             High glycemia   Normal glycemia




                               Ratziu et al. J Hepatol 2003
La stéatose métabolique est un facteur
     de risque indépendant de fibrose




Hourrigan et al, Hepatology 1999   Monto et al, Hepatology 2002
Adinolfi et al, Hepatology 2001    Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Fartoux et al, Gut 2005            Massard et al, J Hepatol 2006
Steatosis-fibrosis :
                        a complex relationship


     Steatosis                 Inflammation              Insulin resistance

                   Apoptosis
                                              Stellate
                                               cells              CTGF

Oxidative stress


                                 Cytokines

                               Fibrogenesis
La stéatose est un facteur
fibrose entre 2 biopsies du foie
                                         de progression de la fibrose
                                                         - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
Probabilité de progression de



                                                         - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
                                                         - progression fibrose = F3/F4
                                    1
                                                                                Stéatose
                                   0.8
                                                                                  > 30%
                                   0.6

                                   0.4                                           10-30%

                                                                                  5-10%
                                   0.2
                                                                                  < 5%
                                    0

                                         0   10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois


                                                                           Fartoux et al. Hepatology 2005
NASH et fibrose

                   278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement
% patients F3-F4




                                                         Bedossa et al. Hepatology 2007
Stéatose + consommation d’alcool
          chez le patient VHC
                              0.6
    Progression rate of fibrosis

                                                                    *
                              0.5


                             0.4


                             0.3


                              0.2


                              0.1


                                   0

Alcohol                                < 20g   > 20g   < 20g       > 20g
                                       Steatosis<30%    Steatosis>30%
                                                               Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
La sévérité de la fibrose est corrélée au
          degré d’insulinorésistance
N = 600 VHC
                          6
                                       p<0.001
       HOMA-IR (moy±DS)




                          5
                                                                 4.5

                          4

                                                      3.2
                          3
                                          2.6
                                 2.2
                          2
                              0.28     0.28        0.26     0.25 (p=0.9)

                              F0-F1     F2         F3       F4
                                        Fibrose (Metavir)

                                                            Moucari R et al. EASL 2007
Perte pondérale et fibrose chez les
                                    patients VHC
    n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
        3-6 mois= -6 kg


                      3                                         6
 Grade of Steatosis




                                            Stage of Fibrosis
                                                                5

                      2                                         4

                                                                3

                      1                                         2

                                                                1
                      0                                         0

                             Pre     Post                           Pre               Post

HOMA                        4,2      2,5

                                                                          Hickman IJ et al, Gut 2002
Stéatose, insulinorésistance et
    réponse au traitement
Facteurs métaboliques et réponse au
         traitement antiviral



   •   BMI
   •   Stéatose métabolique
   •   Insulinorésistance
Surpoids et réponse au traitement

                                    Odds ratio

Sexe masculin                          0,35

Genotype 2/3                           11,7

Cirrhose                               0,15

Obésité (BMI>30)                       0,24



  Bressler et al. hepatology 2003
La stéatose est un facteur de résistance au
 traitement chez les patients génotype non 3
  - 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
  - stéatose > 5%: 63%

%RVS




                 - 22%



                                                       Poynard et al. Hepatology 2003
L’insulinorésistance est un facteur
     indépendant de réponse à la bithérapie
113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
         % de réponse prolongée




                                     Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
HOMA et prédiction de la réponse

                       n     Génotype    Traitement    HOMA prédictif*

Souza (2005)           52      1,2,3      PEG+riba          Oui

Walsh (2006)           145    1,2,3,4   IFN,PEG±riba        Non
Wu (2006)              98      1,2,3      PEG+riba          Oui

Conjeevar (2007)       399      1         PEG+riba          Oui

Kawaquchi (2007)       89       1,2       IFN±riba          Oui**

Iacono (2007)          48       1,2       PEG+riba          Non

Poustchi (2007)        82       2,3     IFN/PEG+riba        Oui

*Analyse multivariée
**Analyse univariée
Suppresseurs de signalisation des cytokines
  (SOCS) : un mécanisme de résistance au
     traitement chez l’insulinorésistant
                                 Interferon


                                  IFN-R1




                                 STAT-1




       TNF-α
Expression de SOCS-3 et réponse au
            traitement




                        Walsh et al, Gut 2006
Optimisation de la bithérapie pégylée
par un traitement insulinosensibilisant ?
Pioglitazone et bithérapie pégylée
•     Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2
      Étude randomisée (1:1)                     placebo,             naïfs, génotype 4,

           PBF                             Schéma de l’étude

                          PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg )                                         (n = 48)
- 6 mois         Jour 0                  Sem. 24                      Sem. 48        F/U sem. 12     F/U sem. 24

                                PEG-IFNα-2b + RBV + placebo                                                 (n = 49)
- 6 mois         Jour 0                  Sem. 24                      Sem. 48        F/U sem. 12     F/U sem. 24




                                           Évolution du Homa




                                                                                Khattab et al; Liver Intern 2009
Réponse virologique
% Virémie négative




                                      Khattab et al; Liver Intern 2009
Metformine et réponse virologique soutenue:
                          une forte tendance
•             123 patients génotype 1 naïfs avec insulino-résistance (HOMA-test > 2)
•             Étude multicentrique randomisée en double aveugle :
                 bras A (n = 59) : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV
                 bras B (n = 64) : placebo + PEG-IFNα-2a + RBV

               Évolution du HOMA                                          RVS globale (ITT)
          Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV
                                                                    100
              Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo                                  p = 0,25

                                                                    75
                         4,4
                 5

                                                          RVS (%)
                                                                             52,5
                                         3,8
                                                                    50                    42,2
    HOMA-IR




                         4,3
                2,5
                                        2,5                         25
                                              p = 0,001
                                                                            31/59         27/64
                 0                                                   0
                      Inclusion          S24
                                                                                    ITT

                                                                           Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009
En résumé

                            VHC          Génotype 3

                          Génotype 1
                            α
                        TNF-α                         Stéatose

Résistance au   SOCS
 traitement            Insulinorésistance                  Stress
                                                          oxydatif

                                         CTGF


                                                      Fibrose
                        Diabète Type 2
En pratique

•   Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:
       Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
       HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
       Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH

•   Correction des facteurs de risque métabolique
       Régime + exercice
       Equilibre du diabète

•   Evaluation de molécules insulinosensibilisantes dans le cadre de
    protocoles:
       Effet anti-fibrosant propre chez patients stéatosiques
       Optimisation de la bithérapie
H, 43 ans, IMC 23
Génotype 3,
Fibrotest/Fibroscan
discordants
                                            Pioglitazone
PBH=A2F3, stéatose 30%
                     PEG+Riba                     PEG+Riba
ARN VHC Log cop/ml




HOMA                            4,8   3   1,3
                                                           Serfaty et al. J Hepatol 2009
Infection VHC et risque de diabète
  Méta analyse études prospectives (n=3)
Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire
                          Arrêt prématuré
• 5 patients:
      Non répondeurs à Peg-Riba
      Non diabètiques, Homa > 2
      Cirrhose: 2/5
      3 génotype 1, 1 génotype 3, 1 génotype 4

• Schéma thérapeutique :
                Peg α2a + ribavirine + pioglitazone 15mg/j

• Résultats:
      pas de modification significative de la charge virale malgré une
      amélioration de l’index de HOMA chez 3/5 patients.


                                                         Overbeck et al. J Hepatol 2008
Linhibition de la signalisation de
l’insuline est génotype spécifique




            PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171

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  • 1. HCV et NASH Lawrence Serfaty Hépatologie UMR_S 893 UPMC
  • 2. Plan • Définitions: NASH, syndrome métabolique, insulinorésistance • Le VHC favorise la stéatose • Le VHC favorise le diabète • Fibrogénèse et facteurs métabolique • Traitement antiviral
  • 3. Stéatose non alcoolique (NAFLD) Définition • Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides • Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino- résistance Marchesini Hepatology 2003
  • 4. Le syndrome métabolique Définition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
  • 5. La résistance à l’insuline : définition et évaluation • Définition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). • Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2 • Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) • Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV
  • 6. Evaluation Formules simples mais grossières • Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corrélée au clamp
  • 7. Physiopathologie du syndrome métabolique
  • 8. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  • 9. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C Nombre Nombre de % avec Intervalle d’études patients stéatose 30* 6849 56 (34,8-85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
  • 10. Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathies n HCV Témoins* Bach 50 72 % 19 % Lefkowitch 161 69 % 43 % Czaja 60 52 % 22 % Serfaty 100 76% 20% Rozario 127 62% 50% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
  • 11. Facteurs indépendants associés à la stéatose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabète 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
  • 12. La stéatose est corrélée au degré d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1 Fartoux et al Gut 2005
  • 13. La stéatose est corrélée à la charge virale chez les patients génotype 3 Fartoux et al Gut 2005
  • 14. Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
  • 15. Souris transgénique exprimant la protéine core du VHC 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-old Moriya et al. J Gen Virol 1997
  • 16. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgénique exprimant la protéine core du VHC TG Apo B Assembly + MTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
  • 17. Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV vs non transfectées ~3 fois ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
  • 18. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 19. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotype n= 315 patients VHC p=0.03 (Mantel Haenszel test) 60 51.6% Non fumeurs et fumeurs occas Steatose ≥ 30% (%) 45 Fumeurs quotidiens 28.6% 30 20.0% 15 12.3% 0 25/204 9/45 10/35 16/31 Génotype Non 3 3 Hezode et al. Gastroenterology 2008
  • 20. NASH et hépatite C • 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement: HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 21. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 22. Types de stéatose en fonction du génotype Non genotype 3 Genotype 3 Unclassified Viral Unclassified Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
  • 23. Deux types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique ? HCV Insulinorésistance Surpoids Stéatose virale (virémie) Diabète Stéatose Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 24. Hépatite C et diabète 170 millions 150 millions HCV + Diabète type 2
  • 25. Prévalence du diabète dans l’hépatite C N VHC Contrôles Population étudiée Allison 100 50% 9% cirrhoses Grimbert 304 24% 9% hépatopathies Mason 1117 21% 12% hépatites virales Caronia 1232 23,6% 9,4% cirrhoses virales
  • 26. Prévalence de l’infection VHC dans le diabète N Diabètiques Contrôles Population étudiée Mason 594 diabète 4,2% 1,6% 377 thyroide Okan 692 diabète 7,5% 0,1% 1014 don sang Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 11,5% 2,5% 6172 don sang
  • 27. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études rétrospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  • 28. Infection VHC et risque de diabète/VHB Méta analyse études rétrospectives (n=8)
  • 29. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % P < 0.001 HOMA-IR > 3 (%) 5% Moucari et al. Gastroenterology (in press)
  • 30. Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Insulin tolerance test α Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
  • 31. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant TNF-a
  • 32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 33. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
  • 34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 35. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml) 1.98 P = 0.007 1.350 0.940 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 36. L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC HCV - HCV + p n 10144 239 age 42.0 38.9 0.001 BMI 26.2 25.3 0.001 Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2 HOMA 2.4 3.0 0.001 Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
  • 37. HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Génotype 1 Stéatose Insulinorésistance Syndrome métabolique
  • 39. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
  • 40. Le diabète est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  • 41. La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Monto et al, Hepatology 2002 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Fartoux et al, Gut 2005 Massard et al, J Hepatol 2006
  • 42. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Insulin resistance Apoptosis Stellate cells CTGF Oxidative stress Cytokines Fibrogenesis
  • 43. La stéatose est un facteur fibrose entre 2 biopsies du foie de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) Probabilité de progression de - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 0.4 10-30% 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
  • 44. NASH et fibrose 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement % patients F3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007
  • 45. Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHC 0.6 Progression rate of fibrosis * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Alcohol < 20g > 20g < 20g > 20g Steatosis<30% Steatosis>30% Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  • 46. La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistance N = 600 VHC 6 p<0.001 HOMA-IR (moy±DS) 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2.2 2 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) Moucari R et al. EASL 2007
  • 47. Perte pondérale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose 3-6 mois= -6 kg 3 6 Grade of Steatosis Stage of Fibrosis 5 2 4 3 1 2 1 0 0 Pre Post Pre Post HOMA 4,2 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
  • 48. Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement
  • 49. Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviral • BMI • Stéatose métabolique • Insulinorésistance
  • 50. Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
  • 51. La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 - 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63% %RVS - 22% Poynard et al. Hepatology 2003
  • 52. L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie % de réponse prolongée Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 53. HOMA et prédiction de la réponse n Génotype Traitement HOMA prédictif* Souza (2005) 52 1,2,3 PEG+riba Oui Walsh (2006) 145 1,2,3,4 IFN,PEG±riba Non Wu (2006) 98 1,2,3 PEG+riba Oui Conjeevar (2007) 399 1 PEG+riba Oui Kawaquchi (2007) 89 1,2 IFN±riba Oui** Iacono (2007) 48 1,2 PEG+riba Non Poustchi (2007) 82 2,3 IFN/PEG+riba Oui *Analyse multivariée **Analyse univariée
  • 54. Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant Interferon IFN-R1 STAT-1 TNF-α
  • 55. Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006
  • 56. Optimisation de la bithérapie pégylée par un traitement insulinosensibilisant ?
  • 57. Pioglitazone et bithérapie pégylée • Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2 Étude randomisée (1:1) placebo, naïfs, génotype 4, PBF Schéma de l’étude PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg ) (n = 48) - 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 PEG-IFNα-2b + RBV + placebo (n = 49) - 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24 Évolution du Homa Khattab et al; Liver Intern 2009
  • 58. Réponse virologique % Virémie négative Khattab et al; Liver Intern 2009
  • 59. Metformine et réponse virologique soutenue: une forte tendance • 123 patients génotype 1 naïfs avec insulino-résistance (HOMA-test > 2) • Étude multicentrique randomisée en double aveugle : bras A (n = 59) : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV bras B (n = 64) : placebo + PEG-IFNα-2a + RBV Évolution du HOMA RVS globale (ITT) Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV 100 Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo p = 0,25 75 4,4 5 RVS (%) 52,5 3,8 50 42,2 HOMA-IR 4,3 2,5 2,5 25 p = 0,001 31/59 27/64 0 0 Inclusion S24 ITT Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009
  • 60. En résumé VHC Génotype 3 Génotype 1 α TNF-α Stéatose Résistance au SOCS traitement Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
  • 61. En pratique • Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC: Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH • Correction des facteurs de risque métabolique Régime + exercice Equilibre du diabète • Evaluation de molécules insulinosensibilisantes dans le cadre de protocoles: Effet anti-fibrosant propre chez patients stéatosiques Optimisation de la bithérapie
  • 62. H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants Pioglitazone PBH=A2F3, stéatose 30% PEG+Riba PEG+Riba ARN VHC Log cop/ml HOMA 4,8 3 1,3 Serfaty et al. J Hepatol 2009
  • 63.
  • 64. Infection VHC et risque de diabète Méta analyse études prospectives (n=3)
  • 65. Essai INSPIRED: ce qu’il ne faut pas faire Arrêt prématuré • 5 patients: Non répondeurs à Peg-Riba Non diabètiques, Homa > 2 Cirrhose: 2/5 3 génotype 1, 1 génotype 3, 1 génotype 4 • Schéma thérapeutique : Peg α2a + ribavirine + pioglitazone 15mg/j • Résultats: pas de modification significative de la charge virale malgré une amélioration de l’index de HOMA chez 3/5 patients. Overbeck et al. J Hepatol 2008
  • 66. Linhibition de la signalisation de l’insuline est génotype spécifique PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171