STATINES ET FOIE Du mauvais et du bon. Augmentation des transaminases et hépatites. Effets bénéfiques sur: fibrose, cirrhose, hypertension portale (hémorragie), incidence du cancer du foie (carcinome hépatocellulaire), foie gras non alcoolique (NAFLD / NASH), mortalité hépatique.

1. STATINES ET FOIE
Du bon et du mauvais...
Claude EUGÈNE 1

2. STATINES ET FOIE
PLAN
Introduction
Effets délétères
Effets bénéfiques
Claude EUGÈNE 2

3. STATINES ET FOIE
Introduction
Claude EUGÈNE 3

4. STATINES ET FOIE
Statines 1) : qu'est-ce que c'est ?
Inhibe
Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) réductase
Diminue
La synthèse d'acide mevalonique et de cholestérol
Prévention primaire et secondaire
cardiovasculaire
(Ischémie coronarienne et cérébrale)
...................................................................................................................................................
1) Un des médicaments les plus vendus dans le monde.
Claude EUGÈNE 4

5. STATINES ET FOIE
Statines
"Gold Standard"
du traitement de la dyslipidémie
en cas de risque cardio-vasculaire
Réduction de la mortalité cardiovasculaire
notamment coronarienne
en prophylaxie primaire ou secondaire
Claude EUGÈNE 5

6. STATINES ET FOIE
Claude EUGÈNE 6
Statines en France 1)
DCI 2) Nom commercial
Atorvastatine
Fluvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Simvastatine
TAHOR*
ELISOR*, VASTEN*
CRESTOR*
ZOCOR*
1) Lovastatine et pitavastatine non disponibles en France.
2) Dénomination commune internationale.

7. STATINES ET FOIE
Statines : Comment ça marche ?
Bloque la transformation de l'HMG-CoA en acide mévalonique
(précurseur du cholestérol)
=> synthèse du cholestérol
=> récepteurs du LDL cholestérol
...................................................................
1) HMG-CoA = 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl Coenzyme A.
Claude EUGÈNE 7

8. STATINES ET FOIE
Statines : quel métabolisme ?
a) Pour la plupart au niveau de
Cytochromes P450 (CYP) Au niveau du foie.
. CYP 3A4 : Atorvastatine, lovastatine 1) , simvastatine.
. CYP 2C9 : Fluvastatine / Rosuvastatine, faiblement métabolisée.
Attention,
a) Nombreux médicaments inducteurs ou inhibiteurs des CYP 3A4 ou 2C9 2)
b) Nombreux médicaments métabolisés par CYP 3A4 2)
Compétition avec le métabolisme des statines
b) Pour d'autres
Hydoxylation Pravastatine
Interaction hépatique avec d'autres médicaments moins fréquente
........................................................................................................
1) Présente aussi dans le levure de riz rouge, non commercialisée en France (effets secondaires).
2) Cf tableaux ci-après.
Claude EUGÈNE 8

9. Statines : métabolisme
Atorvastatine Simvastatine Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine
TAHOR ZOCOR
VASTEN
ELISOR
CRESTOR
L 1) L L 2) H 3) H
CYP 3A4 4) 5) CYP 3A4 CYP 2C9 5) Hydroxylase
"métabolisme limité"
(CYP 2C9)
1) L = Lipophile.
2) Autres statines lipophiles non disponibles en France: a) lovastatine (CYP 3A4), à partir de la
levure de riz rouge; b) pitavastatine, peu ou pas de métabolisme "CYP".
3) H = Hydrophile. Moins d'interactions médicamenteuses.
4) CPY 3A4: a) inducteurs: omeprazole...; b) inhibiteurs: ticagrelor, diltiazem, pamplemousse...
(tableau suivant)
5) Le ticagrelor (Brilique*) inhibe CYP 3A4, 3A5 et CYP 2C9.
Claude EUGÈNE

10. STATINES ET FOIE
Claude EUGÈNE 10
Statines et cytochomes P450 (CYP) 1)
Enzyme Statine
Autres
substrats
Inducteurs 2) Inhibiteurs 2)
CYP 3A4
atorvastatine
simvastatine
lovastatine 3)
amiodarone
diltiazem
verapamil
warfarine
omeprazole
rifampicine
phenobarbital
phenytoine
diltiazem
verapamil
amiodarone
ticagrelor
pamplemousse 4)
CYP 2C9
fluvastatine 6)
rosuvastatine 5) 6)
pitavastatine (USA) 6)
warfarine rifampicine
phenobarbital
phenytoine
fluconazole
ketoconazole
ticagrelor
1) D'après HO et al. 2012; modifié et complété. Thomson et al. 2016.
2) Inducteur et inhibiteurs des CYP: liste non exhaustive
3) Présente aussi dans le levure de riz rouge, non commercialisée en France (effets secondaires)
4) En quantité importante ou répétée. Se voit aussi pour d'autres jus tropicaux (grenade, carambole).
5) Faiblement (métabolisme limité)
6) Moins de risque d'interactions médicamenteuses (plus rares à "passer" par ce CYP).

11. STATINES ET FOIE
Statines et pathologie cardiovasculaire
(1/2)
Pilier de la pharmacopée cardiologique
1) Indications
a) En cas de dyslipidémie
b) En cas de :
- pathologie coronarienne
- accident vasculaire cérébral
- hypertension artérielle
- maladie rénale chronique
2) Effet bénéfique, dans 2 circonstances :
a) Prévention primaire
Baisse du LDL-C 1) d'1 mol/L (387 mg/L)
=> baisse de 21% morbidité et mortalité cardiovasculaire
(AVC / accident coronarien fatal)
b) Prévention secondaire
=> Résultats semblables
.........................................................................................................................................................................
1) LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol
Claude EUGÈNE 11

12. STATINES ET FOIE
Statines et pathologie cardiovasculaire
(2/2)
Tolérance
Habituellement bonne
Trois effets secondaires principaux
1) Musculaires (Effet secondaire le plus fréquent)
Myalgies, Myopathie, Myosite, Myonécrose (dont rhabdomyolyse)
- Toute cytolyse, augmentation des ASAT, ALAT 1)
n'est pas d'origine hépatique.
- Doser si besoin les enzymes musculaires (CPK)
2) Diabète
Rare,facteurs favorisants: surpoids, syndrome métabolique
3) Hépatiques
Rares < 1% 2) (Cf diapos suivantes).
..............................................................................................................................................................
1) Transaminases, aspartate aminotransferase (ASAT), alanine aminotransferase (ALAT)
2) Il était auparavant recommandé de mesurer les transaminases (aminotransferase), avant le traitement,
puis au moins dans les 3 mois suivants, mais cela n'est plus officiellement conseillé.
Claude EUGÈNE 12

13. STATINES ET FOIE
Effets délétères
Claude EUGÈNE 13

14. STATINES ET FOIE
Statines et transaminases 1)
a) "Transaminitis" Sans conséquences cliniques 2)
- Pouvant être résolutive sous traitement
- Augmentation > 3 N 3) : de < 1% à 5%
"effet de classe"
Ne pas confondre avec une origine musculaire
ASAT > ALAT, CPK...
b) Hépatites
Très rares (Diapos suivantes)
En résumé
Élévations asymptomatiques "fréquentes"
Hépatites très rares
............................................................................................................................................
1) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).
2) Une augmentation de la perméabilité membranaire des hépatocytes, avec augmentation des
transaminases, n'est pas obligatoirement la signature d'une atteinte de la fonction hépatique.
Claude EUGÈNE 14

15. STATINES ET FOIE
Augmentation des transaminases : Statines ?
Bien d'autres causes possibles ...
Claude EUGÈNE 15
Cardiopathie
Non Oui
- Obésité
- Syndrome métabolique
- Stéatose hépatique
- Alcool 1)
- Etc ...
- Congestion hépatique
- Médicaments à visée cardiaque:
. Amiodarone
. Quinidine
. Hydralazine
. Methyldopa, etc
Autres hypo-lipidémiants
Niacine
Fibrates (gemfibrozil, fenofibrate...)
Phytohérapie
Et encore...
Voir foiepratique.fr, hépatite aiguë... ou une liste assez exhaustive in:
Bays H, Cohen DE, Chalasani N et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8:S47-S57.
1) Hépatite alcoolique, mais aussi dès > 2 verres/j chez l'homme et > 1 verre chez la femme.

16. STATINES ET FOIE
Hépatite
(1/2)
Mécanismes
- Mal connus et variables
- Rôle controversé:
. Polymorphisme génétique des enzymes du cytochromes P450
(CYP 3A4, CYP 2C9) 1)
. Des transporteurs de médicaments vers l'hépatocyte (OATP1B1) 2)
Hépatites
En pratique, on oppose schématiquement
a) "Idiosyncrasie"
b) Induction de formes "auto-immunes" 3)
.............................................................................................................................
1) Cf tableau plus haut, statines et cytochrome P450 (CYP).
2) Organic Anion Transporter, mutations du gène SLCO1B1
3) En particulier avec l'atorvastatine.
Claude EUGÈNE 16

17. STATINES ET FOIE
Hépatite
(2/2)
Formes cliniques
. Formes cytolytiques, cholestatiques, mixtes
. Formes "auto-immunes" (atorvastatine...)
. Formes graves possibles, exceptionnelles 1)
Que faire ?
. Stop statines (ne pas redonner la même +++)
(Sinon récidive très probable, mais parfois aussi en changeant)
. Reprendre plus tard avec une autre statine ?
- Métabolisée par un autre cytochrome P450 (3A4 => 2C9) 2)
- Passage d'une statine lipophile à une statine hydrophile 3) ?
............................................................................................................
1) Formes fulminantes: évaluées à 1 ou 2 / million.
2) et 3) Cf tableaux plus haut. Statines lipophiles: atorvastatine, simvastatine,
fluvastatine. Statines hydrophiles : pravastatine, rosuvastatine.
Claude EUGÈNE 17

18. STATINES ET FOIE
Atorvastatine 1) et hépatite 2)
Rare (1/3000 à 1/5000 patients d'après le site américain LIVERTOX)
Délai d'apparition
Retardé, plusieurs mois (mais en général < 3 mois)
(Délai fréquent au cours des hépatites dues aux statines)
Délai jusqu'à 6 mois, plus long possible mais rare (parfois après une augmentation de dose)
Facteurs favorisants
Forte dose (80 mg)
Âge avancé
Réintroduction (Hépatite atorvastatine, reprise atorvastatine => rechute)
Formes
Formes cytolytiques, cholestatiques, mixtes
Induction possible de formes auto-immunes (IgG, anti-nucléaires, histologie)
Formes graves exceptionnelles
Pronostic
Bon dans l'ensemble 3)
.........................................................................................................................
1) TAHOR* (LIPITOR* aux USA)
2) À différentier d'une "Transaminite" (Cf plus haut), sans hépatite). Transaminzses > 3 N (limite
supérieure de la normale) = 0,7% en 1999.
3) Guérison possible en 1 à 2 mois. Il a été possible, dans certains cas, de prendre ensuite de la
Claude EUGÈNE 18

19. STATINES ET FOIE
Simvastatine 1) et hépatite
Mécanisme
Interaction médicamenteuse possible. Avec:
- Amiodarone
- Diltiazem (qui inhibe le CYP 3A4)
Rare
(1 cas sur 27845 patients dans un article de 2013)
Formes
Formes cytolytiques
Cholestatiques (presque aussi fréquentes)
Pronostic
Bon dans l'ensemble 2)
....................................................................................................
1) ZOCOR*
2) Avec cependant au moins une hépatite mortelle et un cas de transplantation du foie
Claude EUGÈNE 19

20. STATINES ET FOIE
Fluvastatine 1) et hépatite
Augmentation asymptomatique des transaminases
1-3% ; > 3 N 2) environ 1%
Métabolisme
CYP 2C9 (Contrairement à la plupart des statines)
Hépatites symptomatiques 3)
"Fréquentes" pour une statine: 1,7 / 10000 personnes/année
Délai apparition : 1 à 4 mois
Forme cholestatique ou mixte
Guérison habituelle en 1 à 2 mois
.............................................................................
1) LESCOL* : arrêt commercialisation en France.
2) Limite supérieure de la normale.
3) LiverTox (site consulté en décembre 2019)
Claude EUGÈNE 20

21. STATINES ET FOIE
Pravastatine 1) et hépatite 2)
Augmentation des ALAT 3)
3 à 15%; mais > 3 N 4) : seulement 0,7% (placebo 0,3%)
Métabolisme
Hydroxylase (Contrairement à la plupart des autres statines)
Hépatite symptomatique 5)
1 sur 100000 utilisateurs
Délai d'apparition : 2 à 9 mois
Forme cholestatique ou cytolytique
.................................................................................
1) PRAVACOL* (USA), ELISOR*, VASTEN* (France).
2) LiverTox (site consulté en décembre 2019)
3) ALAT = alanine aminotransferase (transaminase).
4) Limite supérieure de la normale.
5) Exposerait à moins d'hépatites que les autres statines (atorvastatine, simvastatine,
rosuvastatine (LiverTox)
Claude EUGÈNE 21

22. STATINES ET FOIE
Rosuvastatine 1) et hépatite
Augmentation des transaminases 2)
1 à 3%; mais > 3 N 3) : 0,2% seulement (idem placebo : 0,3%)
Métabolisme
Limité (CYP 2C9)
Hépatites symptomatiques 4)
< 1/10000 patients
Délai d'apparition : 2 à 4 mois
Formes cytolytiques < formes cholestatiques
Formes "auto-immunes" possibles (IgG, anticorps anti-nucléaires)
.........................................................................................
1) CRESTOR*
2) Aminotransferases.
3) Limite supérieure de la normale.
4) LiverTox (consulté en décembre 2019)
Claude EUGÈNE 22

23. STATINES ET FOIE
Effets bénéfiques
Claude EUGÈNE 23

24. STATINES ET FOIE
Effets bénéfiques
Introduction
Maladies chroniques du foie et statines
Effet positif noté depuis peu 1)
- Études récentes chez l'homme 2)
- Études chez l'animal
Pas d'effet délétère particulier
À éviter cependant si cirrhose décompensée
...............................................................................
1) Crainte jusque là d'une action délétère sur le foie. On sait que les statines peuvent entraîner une
augmentation des transaminases (aminotransferases, ALAT et ASAT), mais que les véritables hépatites
sont très rares (Cf plus haut).
2) Études surtout rétrospectives en cas d'état pré-cirrhotique ou de cirrhose. Quelques études randomisées.
Claude EUGÈNE 24

25. STATINES ET FOIE
Effets bénéfiques
Chez qui ?
Observés au cours de :
- NAFLD / NASH 1)
- Cirrhoses 2)
................................................................
1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease / Non Alcoholic SteatoHepatitis (Cf plus loin)
2) En particulier secondaires aux virus B et C. Il a pu être montré une diminution de
l'hypertension portale, du risque de décompensation et de la mortalité. (Cf plus loin)
Claude EUGÈNE 25

26. STATINES ET FOIE
Effets bénéfiques sur le foie ?
Pourquoi ?
Effets multiples des statines 1)
Montrés notamment sur des modèles animaux (rongeurs)
- Anti-inflammatoires
- Anti-oxydants
- Anti-prolifératifs
- Anti-infectieux
- Amélioration de la fonction endothéliale
=> Action contre l'hypertension portale (HTP) 2)
=> Action contre la fibrose 3)
............................................................................................................
1) Pose et al. J Clin Hepatol 2019 / Kim RG et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017.
2) Des études pré-cliniques ont montré que les statines stimulaient la production de monoxide d'azote (NO),
vasodilatateur, agissant sur la partie dynamique de l'HTP (par opposition à la partie architecturale, due aux nodules
de régénération de la cirrhose).
Une étude contrôlée avec la simvastatine (Zocor*) a montré une baisse du gradient HVPG.
3) Diminution de l'activation des cellules étoilées du foie (productrices de fibrose).
Claude EUGÈNE 26

27. STATINES ET FOIE
Quels effets bénéfiques ?
Apparemment nombreux 1)
Mais besoin d'études randomisées plus importantes
- Fibrose, survenue d'une cirrhose
Diminution
- Décompensation d'une cirrhose, mortalité
Diminution3)
- Progression de l'hypertension portale (HTP) +/- hémorragie
Diminution
- Prévention du carcinome hépatocellulaire (CHC)
Diminution 4)
.........................................................................................
1) Études de cohorte (surtout), études randomisées (plus rares), méta-analyses (Pose et al. J Hepatol
2018 / Wan et al. BMJ Open 2019;9:e030038 / Kim et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2017).
2) Diminution de > 40% à 50-60% des décompensations au cours de cirrhoses B ou C (Chang et al.
Hepatology 2017). Diminution (à confirmer) des décompensations lors des cirrhoses alcooliques.
3) Pas de bénéfice des statines en cas de cirrhose de stade Child-Pugh C (et des cas de
rhabdomyolyse). Prise de statines déconseillée.
4) Infections virales B et C, études de populations.
Claude EUGÈNE 27

28. STATINES ET FOIE
Quels effets bénéfiques ?
NAFLD / NASH 1)
Obésité
Les statines diminuent le risque de stéatose (échographie)
NAFLD / NASH 2)
Statines
a) => Baisse des transaminases
b) => Protection contre :
. Stéatose
. NASH
. Fibrose significative (stade F2-F4)
Effet diminué par un polymorphisme génétique
(148M PNPLA3, facteur de risque principal de la NASH)
.........................................................................................
1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (foie gras non alcoolique); NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis
(stéatohépatite métabolique). Stéatose = excès de triglycérides hépatocytaires (> 5%). Les statines diminuent le
SREBP1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c), un régulateur clé de la synthèse des triglycérides.
2) Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J
Hepatol 2015;63:705-712. (étude de cohorte sur 1201 patients).
Claude EUGÈNE 28

29. STATINES ET FOIE
Quel effets bénéfiques ?
Cirrhose
(1/2)
Cirrhose, rappel
- Compensée => survie médiane : > 12 ans
- Décompensée => survie médiane : < 2 ans
(Décompensée = ascite, rupture de varices oesophagiennes 1), encéphalopathie)
Prédictifs de décompensation :
Baisse de l'albuminémie et hypertension portale (HTP)
HTP = 2 composantes :
a) Architecturale (la cirrhose), b) Dynamique (augmentation de la résistance vasculaire),
due à une dysfonction endothéliale et à une diminution du NO 1) vasodilatateur.
Statines augmentent le NO => baisse de l'HTP
Utilisables en cas de cirrhose compensée (Child A et B)
.....................................................................................................................
1) Rupture de varices oesophagiennes : mortalité = 10-15% par épisode.
Claude EUGÈNE 29

30. STATINES ET FOIE
Quel effets bénéfiques ?
Cirrhose
(2/2)
Statines
Des études ont montré, en particulier :
- Simvastatine
Baisse pression portale / Augmentation survie
- Cirrhose virale C 1)
Diminution (> 40%) de décompensation et décès
- Cirrhose virale B et C 2) (1350 cirrhoses)
Diminution:
. Décompensation ("borderline" si cirrhose éthylique),
. Mortalité,
. Carcinome hépatocellulaire (CHC)
- Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Diminution lors des infections virales B et C
........................................................................................................................................................
1) Mohanty et al.. Gastroenterology 2016;
2) Chang F-M et al. Hepatology 2017.
Claude EUGÈNE 30

31. STATINES ET FOIE
Effets bénéfiques sur le foie
Résumé
Les statines pourraient être
a) Utilisables au cours de
- NAFLD, NASH 1)
- Hépatite virale chronique
- Cirrhose compensée 2)
b) À éviter si:
- Cirrhose décompensée
......................................................................
1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (foie gras non alcoolique)
NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite métabolique).
2) En particulier les cirrhoses dues aux virus B et C.
Claude EUGÈNE 31

32. RÉFÉRENCES
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et aussi leur facilité d'accès)
A) Effets délétères
Toth PP, Patti AM, Giglio RV et al. Management of statin intolerance in 2018: still
more questions than answers. Am J Cardiovasc Drugs 2018;18:157-173.
Ellingsen SJ, Nordmo E, Lappegard KT. recurrence and severe worsening of
hepatoxicity after reintroduction of atoravastatin in combination with ezetimibe.
Clin Med Ins Case Reports 2017;10:1-4.
Thomson PD, Panza G, Zleski A et al. Statin-associated side effects. J Am Coll
Cardiol 2016;67:2395-2410.
Bays H, Cohen DE, Chalasani N et al. An assessment by the Statin Liver Safety
Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8:S47-S57.
Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzkis E. Hepatoxicity associated with statins:
reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol 2012;56:374-380.
HO CK-M, Walker SW. Statins and their interactions with other lipid-modifying
medications: safety issues in the elderly. Ther Adv Drug Saf 2012;3:35-46.
Claude EUGÈNE 32

33. RÉFÉRENCES
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et aussi leur facilité d'accès)
B) Effets bénéfiques (1ère partie)
Kaplan DE, Serper MA, Mehta R et al. Effects of hypercholesterolemia
and statin exposure on survival in a large national cohort of patients
with cirrhosis. Gastroenterology 2019;156:1693-1706.
Wan S, Huang C, Zhu X. Systematic review with a meta-analysis:
clinical effects of statins on the reduction of portal hypertension and
variceal haemorrhage in cirrhotic patients. BMJ Open
2019;9:e030038. doi:10.1136/ bmjopen-2019-030038
Kockerling D, Nathwani R, Forlano R et al. Current and future
pharmacological therapies for managing cirrhosis and its
complications. World J Gastroenterol 2019;25:888-908.
Pose E, Trebicka J, Mookerjee RP et al. Statins: Old drugs as new
therapy for liver diseases ? J Hepatol 2018;70:194–202.
Claude EUGÈNE 33

34. RÉFÉRENCES
(Choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et aussi leur facilité d'accès)
B) Effets bénéfiques (suite)
Kim RG, Loomba R, Prokop LJ et al. Statin use and risk of cirrhosis and related
complications in patients with chronic liver diseases: a systematic review and
meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:1521-1530.
Chang F-M, Wang Y-P, Lang H-C et al. Statins decrease the risk of
decompensation in hepatitis B virus- and hepatitis C-related cirrhosis: a
population-based study. Hepatology 2017;66:896-907.
Tsochatzis EA, Bosch J. Statins in cirrhosis -Ready for prime time. Hepatology
2017;66:697-699.
Mohanty A, Tate J, Garcia-Tsao G. Statins are associated with a decreased risk
of decompensation and death in veterans with hepatitis C-related compensated
cirrhosis. Gastroenterology 2016;150:430-440.
Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V et al. Statin use and non-alcoholic
steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol 2015;63:705-712.
Claude EUGÈNE 34