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STATINES
Dr Mahmoudi.F cardiologue
Eloued Avril 2014
AVC et sujet âgé ?
Diabétique ?
plus le LDL est bas, plus l’incidence des
événements CV l’est aussi
ÉTUDE FRAMINGHAM
Cette étude est à la base de la notion de facteur de risque dans
les maladies cardio-vasculaires
Avant cette étude, les maladies cardio-vasculaires étaient
perçues comme une conséquence inévitable de l'âge
ÉTUDE FRAMINGHAM
Débutée en 1949 5 209 patients
Hommes et femmes
suivi moyen de 30 ans
Sans antécédent
cardiovasculaire
RÉSULTATS
Incidence
des événements
cardiovasculaires/1000
à 6 ans
Taux de cholestérol total (mg/100ml)
LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE EST LIÉ AU CHOLESTÉROL TOTAL
DATE
Castelli WP. et al. Am J Med. 1984 ; 76 : 4 - 12
MÉTHODOLOGIE
LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE EST LIÉ AU CHOLESTÉROL TOTAL
Ainsi : l'hypertension artérielle 1957
Le rôle délétère du diabète est confirmée en 1974
cholestérol en 1977
En 1983, l'obésité est reconnu comme un facteur de risque indépendant
LE LDL-C :
« UN MARQUEUR PLUS PRÉCIS QUE LE CHOLESTÉROL TOTAL »
Les preuves épidémiologiques
Etude PROCAM (Münster Heart Study 1993) : 25 000
patients
Le LDL-C est reconnu comme le facteur lipidique le plus
athérogène
0
20
40
60
80
100
120
140
160
<1,35 1,35-1,54 1,55-1,95 >1,95
Tauxd’événements/1000à8ans
23
41
72
142
Valeur du LDL-C (g/l)
Taux d’événements cardiovasculaires majeurs
en fonction du taux de LDL-C (suivi de 8 ans)
Assmann G et al. Eur Heart J 1998 ; 19 (SupplA) : A2-A11.
?
inhibiteur des HMG-CoA réductase …….(antibiotique 1973)
Les statines comprennent :
la Rosuvastatine (2003)
l'atorvastatine (1997)
la fluvastatine (1994)
la pravastatine (1991)
la simvastatine (1988)
la lovastatine, la plus ancienne (1987),
Statine retirée du marché :
la cérivastatine (1998), retirée du marché en 2001 à cause de
ses effets secondaires graves
On observe à partir de deux semaines de traitement,
une diminution dose-dépendante du cholestérol (-20 à -
40 %) et du LDL-cholestérol (-25 à -30 %)
Effet hypocholestérolémiant
L'effet hypocholestérolémiant à long
terme réduit la taille et l'extension des
plaques d'athérome
SANG OU PAROI ?
Picking plaques
that pop!
Narula & DeMaria
J Am Coll Cardiol
[Editorial] 2005
From Virmani, Narula, Leon, Willerson; The Vulnerable Atherosclerotic Plaques: 2007
Une plaque vulnérable est constituée
d'un core central lipidique, infiltré de
macrophages et recouvert d'une fine
couche fibreuse. Cette dernière peut
être fragilisée par l'action
protéolytique de métalloprotéases,
produites par les macrophages
activés
??
Effets non lipidémiques ou pléiotropiques
Chez les patients asymptomatiques, les statines
préviennent la survenue de complications
cardiovasculaires même en l'absence
d'hypercholestérolémie
prévention primaire
?
Plaque
d’athérome
-La prévalence de plaque vulnérable apparaît élevée, même chez des
patients cliniquement stables,
-et il est actuellement impossible de prédire le moment de la rupture
d'une telle plaque
mégapoles38ans dans23, menée par l’OMS pendantMONICADans l’étude
dispersés dans 21 pays sur 4 continents et publiée en 2003,
Paradoxe
français
Les années 1990
l’efficacité des statines
Le niveau du LDL-cholestérol
les années 2000
« les vies sauvées »
prévenir des décès ou des accidents cardio- ou cérébro-vasculaires
Statine 5mg/j 10mg/j 20mg/j 40mg/j 80mg/j
Fluvastatine 10% 15% 21% 27% 33%
Pravastatine 15% 20% 24% 29% 33%
Simvastatine 23% 27% 32% 37% 42%
Atorvastatine 31% 37% 43% 49% 55%
Rosuvastatine 38% 43% 48% 53% 58%
L’inégalité des statines sur l’abaissement du LDL-cholestérol
chaque doublement de la posologie d’une statine permet d’obtenir une
réduction supplémentaire du LDL-cholestérol de seulement 6%.
Le niveau du LDL-cholestérol
critère d’efficacité le plus exigeant … !?
« les vies sauvées »
la mortalité globale
uniquement enLa simvastatine
prévention secondaire et chez le patient
et HPS)S4diabétique (études
dans les essaisLa pravastatine
LIPID(prévention secondaire),
WOSCOPS et MEGA(prévention primaire).
Evènements vasculaires majeurs
Etude 4S
TNT (2005)
Le niveau de LDL-C optimal
dépend du ???
Quel est l’objectif thérapeutique ?
> 3 facteurs
de risque
2 facteurs
de risque
1 facteur
de risque
0 facteur
de risque
Patients
à haut RCV
LDL-cholestérol
< 1,6 g/l
LDL-cholestérol
< 1,0 g/l
LDL-cholestérol
< 1,9 g/l
LDL-cholestérol
< 2,2 g/l
LDL-cholestérol
< 1,3 g/l
A
F
S
S
A
P
S
Patient à haut risque cardiovasculaire :
• Antécédents de maladie cardiovasculaire avérée
• Diabète de type 2 à haut risque
• Risque de survenue d'un événement coronarien
dans les 10 ans ≥20%
Chez les patients n’atteignant pas cet objectif sous
forte dose de statines, suppose d’associer un autre
traitement diminuant le LDL.
« les valeurs de la LDL-cholestérolémie retenues comme objectifs
thérapeutiques)
- ne sont pas des valeurs expérimentales définies par des essais
d’intervention ni par des analyses coût-bénéfice.
-- Elles ont été fixées consensuellement (avis d’experts et
recommandations européennes et internationales actuelles) »
A
F
S
S
A
P
S
Une revue générale de toutes les études cliniques randomisées, des méta-
analyses et des études cas témoins, publiée en 2007, concluait à l’absence de
fondement scientifique pour les taux cibles de LDL-cholestérol
la réduction des événements cardiovasculaires dans les essais d’intervention
thérapeutique est indépendante des niveaux initiaux de LDL-cholestérol
l’étude JUPITER concluait à un bénéfice du traitement par Rosuvastatine 20 mg
en prévention primaire des évènements cardiovasculaires chez des patients ayant
un risque de décès cardiovasculaire à 10 ans > 5 % (SCORE) ou un risque
combiné d’infarctus et de décès d’origine coronaire à 10 ans > 20
% (Framingham). Les patients de cette étude étaient des hommes > 50 ans et des
femmes > 60 ans ayant un LDL à l’inclusion < 1,3 g/l et une CRPhs ≥ 2 mg/l.
En novembre 2013, l’ACC et l’AHA ont publié de nouvelles
directives pour le traitement du cholestérol sanguin
visant à réduire le risque cardiovasculaire et
d’athérosclérose chez l’adulte.
Des données récentes semblent indiquer qu’il n’existe pas de
relation statistique entre diminution du LDL sous statine et le
bénéfice en termes de réduction du risque d’évènements cliniques.
une révolution….!!
on ne parle plus de “lipides” ou de “dyslipidémie” mais de
réduction du risque d’événements CV majeurs
l’objectif est clinique et non pas physiopathologique 
un nouveau seuil 7,5% à 10 ans pour
les 45-70 ans en prévention primaire
Par comparaison à SCORE utilisé en Europe avec le
seuil de risque de 5% à 10 ans chez les 45-60 ans,
Groupe 1
MCAS clinique
MC, AVC et maladie artérielle périphérique, tous d’origine
athéroscléreuse présumée
Groupe 2
C-LDL ≥ 190 mg/dl
(~5 mmol/l)
Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
MCAS : maladie cardiovasculaire athérosclérotique
MC : maladie coronarienne
C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité
Les directives distinguent quatre
groupes de patients pour lesquels
les statines sont bénéfiques
Groupe 3
Diabète sucré
+ âgés de 40 à 75 ans
+ taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl
Groupe 4
Risque de MCAS ≥ 7,5 %
Pas de diabète
+ âgés de 40 à 75 ans
+ taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl
Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
MCAS : maladie cardiovasculaire athérosclérotique
MC : maladie coronarienne
C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité
Les directives distinguent quatre
groupes de patients pour lesquels
les statines sont bénéfiques
non pas pour atteindre une cible de LDL, mais pour obtenir
une réduction relative du LDL
soit de 30 à 50 % chez les patients à risque
intermédiaire, soit d’au moins 50 % chez les patients à
plus haut risque
Les directives précisent
les doses de statines
Traitement
d’intensité élevée
↓ du C-LDL de
≥ 50 %
Traitement
d’intensité modérée
↓ du C-LDL de 30 à
50 %
Traitement
d’intensité faible
↓ du C-LDL de
< 30 %
Atorvastatine (40) à 80 mg 10 (20) mg –
Rosuvastatine 20 (40) mg (5) 10 mg –
Simvastatine – 20 à 40 mg 10 mg
Pravastatine – 40 (80) mg 10 à 20 mg
Lovastatine – 40 mg 20 mg
Fluvastatine
XL
– 80 mg –
Fluvastatine – 40 mg 2 x/j 20 à 40 mg
Pitvastatine – 2 à 4 mg 1 mg
En gras : statines et doses évaluées dans le cadre d’ECR.
En italique : statines et doses approuvées par la FDA (États-Unis), mais n’ayant pas été évaluées dans le cadre des ECR pris en considération.
*À administrer aux patients ne tolérant pas les traitements d’intensité modérée à élevée.
Si le patient est d’origine asiatique, la dose de statines prescrite devra peut-être être modifiée.
Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
les autres traitements des “dyslipidémies”,
en association ou en alternative aux
statines, n’apportent pas de bénéfice
clinique garanti, ce qui ne permet pas de les
recommander
Choix thérapeutique des quatre groupes de patients
pour lesquels les statines sont bénéfiques
Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
Estimation du risque de MCAS sur 10 ans
selon des équations de cohortes combinées
Le bénéfice de la prévention des MCAS d’un traitement par statine peut être moins manifeste dans d’autres groupes.
Prendre en considération les autres facteurs influençant le risque de MCAS, ainsi que le rapport bénéfice/risque, les effets indésirables potentiels, les interactions
médicamenteuses et la préférence du patient pour un traitement par statine.
MCAS
clinique
Âgé de ≤ 75 ans - Statine d’intensité élevée (statine d’intensité
modérée si non candidat à une statine d’intensité élevée)
Âgé de > 75 ans ou si non candidat à une statine d’intensité
élevée - Statine d’intensité modérée
Adultes de > 21 ans et candidats à un
traitement par statine
Statine d’intensité modérée à élevée
Oui
Non
Statine d’intensité élevée
(Statine d’intensité modérée si non candidat à une statine
d’intensité élevée)
Oui
Statine d’intensité modérée
Estimation du risque de MCAS sur 10 ans ≥ 7,5 %
Statine d’intensité élevée
Non
Non
Oui
Non
Statine d’intensité élevée
Devrait réduire le taux de C-LDL de ≥ 50 %
Statine d’intensité modérée
Devrait réduire le taux de C-LDL de 30 à < 50 %
Taux de C-LDL
≥ 190 mg/dl
Diabète*
≥ 7,5 %
Risque de MCAS
sur 10 ans*
Oui
*Patients âgés de 40 à 75 ans et présentant un taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl.
Calculateur d’équations de cohortes combinées
http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/PreventionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp
Facteur de risque
Sexe
Âge
Race
Taux de cholestérol total
Taux de C-HDL
Pression artérielle systolique
Traitement de l’hypertension
Diabète
Tabagisme
Votre risque de
MCAS sur 10 ans* (%)
Risque de MCAS sur 10 ans (%) d’une
personne de votre âge présentant des niveaux
de facteurs de risque optimaux (indiqué ci-
dessus dans la colonne E)
Votre risque de MCAS à vie* (%)
Risque de MCAS à vie (%) d’une personne de 50 ans
présentant des niveaux de facteurs de risque
optimaux (indiqué ci-dessus dans la colonne E)
*Il s’agit du risque de MCAS à vie d’une
personne de 50 ans présentant vos niveaux
de facteurs de risque. Dans de rares cas, le
risque sur 10 ans peut dépasser le risque à
vie, vu que les estimations sont le résultat
d’approches différentes. Si les estimations du
risque sur 10 ans sont le fruit de méthodes et
de données utilisant [fin de la phrase]
Unités
H (homme) ou F (femme)
ans
AA (afro-américain) ou BA (blanc ou autres)
mg/dl
mg/dl
mmHg
O (oui) ou N (non)
O (oui) ou N (non)
O (oui) ou N (non)
Saisissezles valeurs du
patient dans cette colonne
Valeur
H
BA
N
N
N
Plages de valeurs acceptables
H ou F
AA ou BA
O ou N
O ou N
O ou N
Valeurs optimales
N
N
N
Risques de MCAS sur 10 ans et à vie
Votre risque de
MCAS sur 10
ans* (%)
Risqueprédit(%)
Risque de MCAS sur
10 ans* (%) d’une
personne de votre âge
présentant des niveaux
de facteurs de risque
optimaux(indiqué ci-
dessus dans la
colonne E)
Votre risque de
MCAS à vie* (%)
Risque de MCAS à vie
(%) d’une personne de
50 ans présentant des
niveauxde facteurs de
risque optimaux
(indiqué ci-dessus
dans la colonne E)
Patients ne faisant pas partie des quatre groupes pour
lesquels les statines sont bénéfiques : envisager un
traitement par statine au cas par cas
1. Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
2. Goff DC Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
Les statines peuvent être envisagées chez les patients présentant
un risque de MCAS sur 10 ans < 7,5 % à raison de facteurs
supplémentaires1.
Exceptions :1
insuffisance cardiaque de classe II à IV de
la NYHA ou hémodialyse d’entretien -
éléments probants insuffisants
C-LDL > 160 mg/dl
(~4,0 mmol/l)
Autres hyperlipidémies
génétiques1
Risque de
MCAS à vie
élevé1
Antécédents
familiaux de
MCAS1
Taux de protéine C-réactive > 2 mg/dl
Indice tibio-brachial < 0,9
Score calcique des artères coronaires
élevé1
Discussion au cas par cas des
bénéfices et des risques1
Évolution du NCEP ATP III par rapport aux
directives 2013 de l’ACC/AHA
NCEP ATP III AHA/ACC
Année de
publication
2001 (mises à jour en 2004) 2013
Priorité • Réduction du risque de maladie
coronarienne (MC)
• Réduction du risque de maladie
cardiovasculaire athérosclérotique
(MCAS), qui comprend les
événements de MC, ainsi que les
AVC/AIT, la maladie artérielle
périphérique ou la revascularisation
Évaluation du
risque
• Catégories de risques / facteurs de risque
majeurs modifiant les objectifs pour le taux
de C-LDL
• Score de risque de Framingham sur 10 ans
(décès par MC + IM non fatal)
• Équations de cohortes combinées
(MC fatale et non fatale + AVC fatal
et non fatal)
Catégories de
risques
• 3 principales catégories de risques : MC ou
équivalent au risque de MC ; 2 facteurs de
risque (ou plus) avec risque de MC sur
10 ans ≤ 20 % ; 0 à 1 facteur de risque avec
risque sur 10 ans < 10 %
• Équivalent au risque de MC : diabète ; MC
clinique ; artériopathie carotidienne
symptomatique ; maladie artérielle
périphérique
• 4 groupes de patients pour lesquels
les statines sont bénéfiques : MCAS
clinique ; augmentations primaires
du taux de C-LDL ≥ 190 mg/dl
(≥ 4,9 mmol/l) ; diabète sans MCAS
clinique ; absence de diabète ou
maladie CV avec risque de MCAS
sur 10 ans ≥ 7,5 %.
Évolution du NCEP ATP III par rapport aux
directives 2013 de l’ACC/AHA (suite)
NCEP ATP III AHA/ACC
Année de
publication
2001 (mises à jour en 2004) 2013
Cibles
thérapeutiques
• C-LDL = cible principale
• MC ou équivalents au risque de
MC : < 100 mg/dl (variante
< 70 mg/dl chez les patients
présentant un risque très élevé)
• 2 facteurs de risque (ou plus)
avec risque de MC sur 10 ans
≤ 20 % : < 130 mg/dl (variante
< 100 mg/dl si 10 à 20 % de
risque) ; 0 à 1 facteur de risque
avec risque sur 10 ans < 10 % :
< 160 mg/dl
• Intensité du traitement par
statine
• Traitement par statine d’intensité
élevée (réduction du taux de
C-LDL ≥ 50 %) recommandé
pour la majorité des patients des
4 groupes de patients pour
lesquels les statines sont
bénéfiques :
• atorvastatine 40 ou 80 mg
• rosuvastatine 20 à 40 mg
Recommandations
thérapeutiques
• Statine (ou chélateur des acides
biliaires ou acide nicotinique)
pour atteindre le taux de C-LDL
cible
• Statine d’intensité maximale
tolérée en première intention
pour réduire le risque
d’événements de MCAS
Comparaison entre les
directives de l’ESC et celles de
l’ACC/AHA
Prévention
secondaire
Intolérance aux
statines dans la
prévention
secondaire
Prévention
primaire LDL
> 4,9 mmol/l
Prévention
primaire dans le
diabète
Prévention
primaire Risque
élevé
Taux cible de C-LDL < 1,8 mmol/l ou réduction d’au
moins 50 %.
Si le taux cible ne peut être atteint avec une statine, une
association de médicaments peut être envisagée.
Réduire la dose de statine, envisager une association
thérapeutique.
Taux cible de C-LDL < 2,5 mmol/l.
Si le taux cible ne peut être atteint, réduction maximale
du taux de C-LDL à l’aide des associations de
médicaments appropriées, aux doses tolérées.
Diabète associé à d’autres facteurs de risque ou lésion
organique : taux cible de C-LDL ≤ 1,8 mmol/l, ou réduction
d’au moins 50 %.
Diabète non compliqué : taux cible de C-LDL < 2,5 mmol/l.
SCORE ≥ 5 % de risque de maladie CV fatale :
taux cible < 2,5 mmol/l.
Statine d’intensité élevée.
Si une réduction de 50 % n’est pas atteinte, une
association de médicaments peut être envisagée.
Dose de statine modérée ou faible, envisager une
association thérapeutique.
Traitement par statine d’intensité élevée visant à
obtenir une réduction d’au moins 50 % du taux de
C-LDL.
Si une réduction de 50 % ne peut être atteinte,
envisager un traitement complémentaire.
Diabète associé à un risque élevé :
traitement par statine d’intensité élevée.
Diabète associé à un faible risque :
traitement par statine d’intensité modérée.
Risque total d’événement de maladie CV > 7,5 % :
traitement par statine d’intensité modérée à élevée.
Risque de 5 à 7,5 % ou événement de maladie CV :
traitement par statine d’intensité modérée.
Résumé des directives 2013 de
l’ACC/AHA
• Priorité accordée au risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique
(MCAS) et non aux objectifs vis-à-vis du taux de C-LDL
• Les directives recommandent l’administration de statines pour réduire les
MCAS.
• Identification de 4 groupes de patients pour lesquels les statines sont
bénéfiques :
‒ Patients présentant une MCAS clinique
‒ Traitement par statine d’intensité élevée
‒ Patients présentant des augmentations primaires du taux de C-LDL
≥ 190 mg/dl
‒ Traitement par statines d’intensité élevée, sauf C/I
‒ Patients âgés de 40 à 75 ans, atteints de diabète et présentant un taux de
C-LDL entre 70 et 189 mg/dl (1,8 à 4,9 mmol/l)
‒ Traitement par statine d’intensité modérée à élevée, en fonction du
risque de MCAS
‒ Patients dont le risque de MCAS sur 10 ans estimé est de 7,5 % ou plus
‒ Traitement d’intensité modérée à élevée
Résumé des directives 2013
de l’ACC/AHA (suite)
• Intensité élevée ou modérée du traitement par statines
recommandée :
– Intensité élevée - C-LDL ≥ 50 %
– Intensité modérée - C-LDL 30 - < 50 %
– Traitement par statine d’intensité élevée défini comme
atorvastatine 40 à 80 mg ou rosuvastatine 20 à 40 mg
• Évaluation du risque basée sur les équations de cohortes
combinées, et non sur le score de Framingham
• Aucune donnée sur les résultats bénéfiques des
médicaments ne faisant pas partie de la famille des statines
le score de risque développé par les experts américains n'a pas été évalué de
façon indépendante ni validé dans des études.
Ce score est principalement basé sur l'âge, la PA et le tabagisme actuel. Il ne
prend pas en compte l'histoire familiale de maladie CV prématurée, les
triglycérides, l'IMC, le tour de taille, les habitudes de vie, et l'histoire du tabagisme.
l'algorithme de calcul de risque surestime le risque
cardiovasculaire
Ils indiquent que selon leurs calculs, le nombre de sujets
chez lesquels une statine est recommandée, augmente
cette fois de 70%.
Certains auteurs disent :
« les nouvelles recommandations ne sont pas adéquatement
fondées sur des données objectives, et que les statines ne devraient
pas être recommandées pour cette catégorie nombreuse
d'américains en bonne santé ».
Cette stratégie pourrait placer environ un tiers de la population adulte,
soit 33 millions de personnes aux Etats-Unis, sous statines, un chiffre
vertigineux. Appliquée à l’Europe, cette stratégie préventive conduirait à
doubler le nombre de prescriptions de statines.
Il n'est pas question de mettre une
statine dans l'eau de boisson !!!
l’augmentation du risque de survenue d’un diabète sous statine est
confirmée, d’autant plus que la dose de statine est élevée.
l’élévation des enzymes hépatiques
les douleurs musculaires
Concernant l’élévation des enzymes hépatiques, les auteurs estiment que dans 71 %
des cas l’augmentation est due au fait de recevoir une dose élevée et non une dose
faible. Pour les douleurs musculaires, dans 84% des cas, elles ne seraient pas dues aux
fortes doses de statines.
Il a été démontré dans une méta-analyse récente que les statines
n’augmentent ni le risque de décès ni celui de survenue d’un cancer.
CONCLUSION
Les statines sont donc des réducteurs du risque CV indépendamment de
la valeur de base du LDL
On ne traite plus le cholestérol , on traite le risque CV , que avec les
statines , en éliminant complètement toute notion de seuil
MERCI

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Statines 2014 Arguments et controverses - Dr Mahmoudi-

  • 2. AVC et sujet âgé ? Diabétique ?
  • 3. plus le LDL est bas, plus l’incidence des événements CV l’est aussi
  • 4. ÉTUDE FRAMINGHAM Cette étude est à la base de la notion de facteur de risque dans les maladies cardio-vasculaires Avant cette étude, les maladies cardio-vasculaires étaient perçues comme une conséquence inévitable de l'âge
  • 5. ÉTUDE FRAMINGHAM Débutée en 1949 5 209 patients Hommes et femmes suivi moyen de 30 ans Sans antécédent cardiovasculaire RÉSULTATS Incidence des événements cardiovasculaires/1000 à 6 ans Taux de cholestérol total (mg/100ml) LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE EST LIÉ AU CHOLESTÉROL TOTAL DATE Castelli WP. et al. Am J Med. 1984 ; 76 : 4 - 12 MÉTHODOLOGIE
  • 6. LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE EST LIÉ AU CHOLESTÉROL TOTAL Ainsi : l'hypertension artérielle 1957 Le rôle délétère du diabète est confirmée en 1974 cholestérol en 1977 En 1983, l'obésité est reconnu comme un facteur de risque indépendant
  • 7. LE LDL-C : « UN MARQUEUR PLUS PRÉCIS QUE LE CHOLESTÉROL TOTAL » Les preuves épidémiologiques Etude PROCAM (Münster Heart Study 1993) : 25 000 patients Le LDL-C est reconnu comme le facteur lipidique le plus athérogène
  • 8. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 <1,35 1,35-1,54 1,55-1,95 >1,95 Tauxd’événements/1000à8ans 23 41 72 142 Valeur du LDL-C (g/l) Taux d’événements cardiovasculaires majeurs en fonction du taux de LDL-C (suivi de 8 ans) Assmann G et al. Eur Heart J 1998 ; 19 (SupplA) : A2-A11.
  • 9. ?
  • 10. inhibiteur des HMG-CoA réductase …….(antibiotique 1973) Les statines comprennent : la Rosuvastatine (2003) l'atorvastatine (1997) la fluvastatine (1994) la pravastatine (1991) la simvastatine (1988) la lovastatine, la plus ancienne (1987), Statine retirée du marché : la cérivastatine (1998), retirée du marché en 2001 à cause de ses effets secondaires graves
  • 11. On observe à partir de deux semaines de traitement, une diminution dose-dépendante du cholestérol (-20 à - 40 %) et du LDL-cholestérol (-25 à -30 %) Effet hypocholestérolémiant L'effet hypocholestérolémiant à long terme réduit la taille et l'extension des plaques d'athérome SANG OU PAROI ?
  • 12.
  • 13. Picking plaques that pop! Narula & DeMaria J Am Coll Cardiol [Editorial] 2005 From Virmani, Narula, Leon, Willerson; The Vulnerable Atherosclerotic Plaques: 2007
  • 14. Une plaque vulnérable est constituée d'un core central lipidique, infiltré de macrophages et recouvert d'une fine couche fibreuse. Cette dernière peut être fragilisée par l'action protéolytique de métalloprotéases, produites par les macrophages activés
  • 15.
  • 16.
  • 17. ??
  • 18. Effets non lipidémiques ou pléiotropiques
  • 19. Chez les patients asymptomatiques, les statines préviennent la survenue de complications cardiovasculaires même en l'absence d'hypercholestérolémie prévention primaire
  • 20. ? Plaque d’athérome -La prévalence de plaque vulnérable apparaît élevée, même chez des patients cliniquement stables, -et il est actuellement impossible de prédire le moment de la rupture d'une telle plaque
  • 21. mégapoles38ans dans23, menée par l’OMS pendantMONICADans l’étude dispersés dans 21 pays sur 4 continents et publiée en 2003, Paradoxe français
  • 22. Les années 1990 l’efficacité des statines Le niveau du LDL-cholestérol les années 2000 « les vies sauvées » prévenir des décès ou des accidents cardio- ou cérébro-vasculaires
  • 23. Statine 5mg/j 10mg/j 20mg/j 40mg/j 80mg/j Fluvastatine 10% 15% 21% 27% 33% Pravastatine 15% 20% 24% 29% 33% Simvastatine 23% 27% 32% 37% 42% Atorvastatine 31% 37% 43% 49% 55% Rosuvastatine 38% 43% 48% 53% 58% L’inégalité des statines sur l’abaissement du LDL-cholestérol chaque doublement de la posologie d’une statine permet d’obtenir une réduction supplémentaire du LDL-cholestérol de seulement 6%. Le niveau du LDL-cholestérol
  • 24. critère d’efficacité le plus exigeant … !? « les vies sauvées » la mortalité globale uniquement enLa simvastatine prévention secondaire et chez le patient et HPS)S4diabétique (études dans les essaisLa pravastatine LIPID(prévention secondaire), WOSCOPS et MEGA(prévention primaire).
  • 28. Le niveau de LDL-C optimal dépend du ??? Quel est l’objectif thérapeutique ? > 3 facteurs de risque 2 facteurs de risque 1 facteur de risque 0 facteur de risque Patients à haut RCV LDL-cholestérol < 1,6 g/l LDL-cholestérol < 1,0 g/l LDL-cholestérol < 1,9 g/l LDL-cholestérol < 2,2 g/l LDL-cholestérol < 1,3 g/l A F S S A P S Patient à haut risque cardiovasculaire : • Antécédents de maladie cardiovasculaire avérée • Diabète de type 2 à haut risque • Risque de survenue d'un événement coronarien dans les 10 ans ≥20%
  • 29.
  • 30.
  • 31. Chez les patients n’atteignant pas cet objectif sous forte dose de statines, suppose d’associer un autre traitement diminuant le LDL.
  • 32. « les valeurs de la LDL-cholestérolémie retenues comme objectifs thérapeutiques) - ne sont pas des valeurs expérimentales définies par des essais d’intervention ni par des analyses coût-bénéfice. -- Elles ont été fixées consensuellement (avis d’experts et recommandations européennes et internationales actuelles) » A F S S A P S
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36.
  • 37. Une revue générale de toutes les études cliniques randomisées, des méta- analyses et des études cas témoins, publiée en 2007, concluait à l’absence de fondement scientifique pour les taux cibles de LDL-cholestérol la réduction des événements cardiovasculaires dans les essais d’intervention thérapeutique est indépendante des niveaux initiaux de LDL-cholestérol l’étude JUPITER concluait à un bénéfice du traitement par Rosuvastatine 20 mg en prévention primaire des évènements cardiovasculaires chez des patients ayant un risque de décès cardiovasculaire à 10 ans > 5 % (SCORE) ou un risque combiné d’infarctus et de décès d’origine coronaire à 10 ans > 20 % (Framingham). Les patients de cette étude étaient des hommes > 50 ans et des femmes > 60 ans ayant un LDL à l’inclusion < 1,3 g/l et une CRPhs ≥ 2 mg/l.
  • 38. En novembre 2013, l’ACC et l’AHA ont publié de nouvelles directives pour le traitement du cholestérol sanguin visant à réduire le risque cardiovasculaire et d’athérosclérose chez l’adulte. Des données récentes semblent indiquer qu’il n’existe pas de relation statistique entre diminution du LDL sous statine et le bénéfice en termes de réduction du risque d’évènements cliniques.
  • 39. une révolution….!! on ne parle plus de “lipides” ou de “dyslipidémie” mais de réduction du risque d’événements CV majeurs l’objectif est clinique et non pas physiopathologique 
  • 40. un nouveau seuil 7,5% à 10 ans pour les 45-70 ans en prévention primaire Par comparaison à SCORE utilisé en Europe avec le seuil de risque de 5% à 10 ans chez les 45-60 ans,
  • 41.
  • 42. Groupe 1 MCAS clinique MC, AVC et maladie artérielle périphérique, tous d’origine athéroscléreuse présumée Groupe 2 C-LDL ≥ 190 mg/dl (~5 mmol/l) Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression MCAS : maladie cardiovasculaire athérosclérotique MC : maladie coronarienne C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité Les directives distinguent quatre groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques
  • 43. Groupe 3 Diabète sucré + âgés de 40 à 75 ans + taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl Groupe 4 Risque de MCAS ≥ 7,5 % Pas de diabète + âgés de 40 à 75 ans + taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression MCAS : maladie cardiovasculaire athérosclérotique MC : maladie coronarienne C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité Les directives distinguent quatre groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques
  • 44. non pas pour atteindre une cible de LDL, mais pour obtenir une réduction relative du LDL soit de 30 à 50 % chez les patients à risque intermédiaire, soit d’au moins 50 % chez les patients à plus haut risque
  • 45. Les directives précisent les doses de statines Traitement d’intensité élevée ↓ du C-LDL de ≥ 50 % Traitement d’intensité modérée ↓ du C-LDL de 30 à 50 % Traitement d’intensité faible ↓ du C-LDL de < 30 % Atorvastatine (40) à 80 mg 10 (20) mg – Rosuvastatine 20 (40) mg (5) 10 mg – Simvastatine – 20 à 40 mg 10 mg Pravastatine – 40 (80) mg 10 à 20 mg Lovastatine – 40 mg 20 mg Fluvastatine XL – 80 mg – Fluvastatine – 40 mg 2 x/j 20 à 40 mg Pitvastatine – 2 à 4 mg 1 mg En gras : statines et doses évaluées dans le cadre d’ECR. En italique : statines et doses approuvées par la FDA (États-Unis), mais n’ayant pas été évaluées dans le cadre des ECR pris en considération. *À administrer aux patients ne tolérant pas les traitements d’intensité modérée à élevée. Si le patient est d’origine asiatique, la dose de statines prescrite devra peut-être être modifiée. Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression
  • 46. les autres traitements des “dyslipidémies”, en association ou en alternative aux statines, n’apportent pas de bénéfice clinique garanti, ce qui ne permet pas de les recommander
  • 47. Choix thérapeutique des quatre groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression Estimation du risque de MCAS sur 10 ans selon des équations de cohortes combinées Le bénéfice de la prévention des MCAS d’un traitement par statine peut être moins manifeste dans d’autres groupes. Prendre en considération les autres facteurs influençant le risque de MCAS, ainsi que le rapport bénéfice/risque, les effets indésirables potentiels, les interactions médicamenteuses et la préférence du patient pour un traitement par statine. MCAS clinique Âgé de ≤ 75 ans - Statine d’intensité élevée (statine d’intensité modérée si non candidat à une statine d’intensité élevée) Âgé de > 75 ans ou si non candidat à une statine d’intensité élevée - Statine d’intensité modérée Adultes de > 21 ans et candidats à un traitement par statine Statine d’intensité modérée à élevée Oui Non Statine d’intensité élevée (Statine d’intensité modérée si non candidat à une statine d’intensité élevée) Oui Statine d’intensité modérée Estimation du risque de MCAS sur 10 ans ≥ 7,5 % Statine d’intensité élevée Non Non Oui Non Statine d’intensité élevée Devrait réduire le taux de C-LDL de ≥ 50 % Statine d’intensité modérée Devrait réduire le taux de C-LDL de 30 à < 50 % Taux de C-LDL ≥ 190 mg/dl Diabète* ≥ 7,5 % Risque de MCAS sur 10 ans* Oui *Patients âgés de 40 à 75 ans et présentant un taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl.
  • 48. Calculateur d’équations de cohortes combinées http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/PreventionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp Facteur de risque Sexe Âge Race Taux de cholestérol total Taux de C-HDL Pression artérielle systolique Traitement de l’hypertension Diabète Tabagisme Votre risque de MCAS sur 10 ans* (%) Risque de MCAS sur 10 ans (%) d’une personne de votre âge présentant des niveaux de facteurs de risque optimaux (indiqué ci- dessus dans la colonne E) Votre risque de MCAS à vie* (%) Risque de MCAS à vie (%) d’une personne de 50 ans présentant des niveaux de facteurs de risque optimaux (indiqué ci-dessus dans la colonne E) *Il s’agit du risque de MCAS à vie d’une personne de 50 ans présentant vos niveaux de facteurs de risque. Dans de rares cas, le risque sur 10 ans peut dépasser le risque à vie, vu que les estimations sont le résultat d’approches différentes. Si les estimations du risque sur 10 ans sont le fruit de méthodes et de données utilisant [fin de la phrase] Unités H (homme) ou F (femme) ans AA (afro-américain) ou BA (blanc ou autres) mg/dl mg/dl mmHg O (oui) ou N (non) O (oui) ou N (non) O (oui) ou N (non) Saisissezles valeurs du patient dans cette colonne Valeur H BA N N N Plages de valeurs acceptables H ou F AA ou BA O ou N O ou N O ou N Valeurs optimales N N N Risques de MCAS sur 10 ans et à vie Votre risque de MCAS sur 10 ans* (%) Risqueprédit(%) Risque de MCAS sur 10 ans* (%) d’une personne de votre âge présentant des niveaux de facteurs de risque optimaux(indiqué ci- dessus dans la colonne E) Votre risque de MCAS à vie* (%) Risque de MCAS à vie (%) d’une personne de 50 ans présentant des niveauxde facteurs de risque optimaux (indiqué ci-dessus dans la colonne E)
  • 49. Patients ne faisant pas partie des quatre groupes pour lesquels les statines sont bénéfiques : envisager un traitement par statine au cas par cas 1. Stone NJ, et al.J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression 2. Goff DC Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Publié en ligne avant l’impression Les statines peuvent être envisagées chez les patients présentant un risque de MCAS sur 10 ans < 7,5 % à raison de facteurs supplémentaires1. Exceptions :1 insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA ou hémodialyse d’entretien - éléments probants insuffisants C-LDL > 160 mg/dl (~4,0 mmol/l) Autres hyperlipidémies génétiques1 Risque de MCAS à vie élevé1 Antécédents familiaux de MCAS1 Taux de protéine C-réactive > 2 mg/dl Indice tibio-brachial < 0,9 Score calcique des artères coronaires élevé1 Discussion au cas par cas des bénéfices et des risques1
  • 50. Évolution du NCEP ATP III par rapport aux directives 2013 de l’ACC/AHA NCEP ATP III AHA/ACC Année de publication 2001 (mises à jour en 2004) 2013 Priorité • Réduction du risque de maladie coronarienne (MC) • Réduction du risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCAS), qui comprend les événements de MC, ainsi que les AVC/AIT, la maladie artérielle périphérique ou la revascularisation Évaluation du risque • Catégories de risques / facteurs de risque majeurs modifiant les objectifs pour le taux de C-LDL • Score de risque de Framingham sur 10 ans (décès par MC + IM non fatal) • Équations de cohortes combinées (MC fatale et non fatale + AVC fatal et non fatal) Catégories de risques • 3 principales catégories de risques : MC ou équivalent au risque de MC ; 2 facteurs de risque (ou plus) avec risque de MC sur 10 ans ≤ 20 % ; 0 à 1 facteur de risque avec risque sur 10 ans < 10 % • Équivalent au risque de MC : diabète ; MC clinique ; artériopathie carotidienne symptomatique ; maladie artérielle périphérique • 4 groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques : MCAS clinique ; augmentations primaires du taux de C-LDL ≥ 190 mg/dl (≥ 4,9 mmol/l) ; diabète sans MCAS clinique ; absence de diabète ou maladie CV avec risque de MCAS sur 10 ans ≥ 7,5 %.
  • 51. Évolution du NCEP ATP III par rapport aux directives 2013 de l’ACC/AHA (suite) NCEP ATP III AHA/ACC Année de publication 2001 (mises à jour en 2004) 2013 Cibles thérapeutiques • C-LDL = cible principale • MC ou équivalents au risque de MC : < 100 mg/dl (variante < 70 mg/dl chez les patients présentant un risque très élevé) • 2 facteurs de risque (ou plus) avec risque de MC sur 10 ans ≤ 20 % : < 130 mg/dl (variante < 100 mg/dl si 10 à 20 % de risque) ; 0 à 1 facteur de risque avec risque sur 10 ans < 10 % : < 160 mg/dl • Intensité du traitement par statine • Traitement par statine d’intensité élevée (réduction du taux de C-LDL ≥ 50 %) recommandé pour la majorité des patients des 4 groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques : • atorvastatine 40 ou 80 mg • rosuvastatine 20 à 40 mg Recommandations thérapeutiques • Statine (ou chélateur des acides biliaires ou acide nicotinique) pour atteindre le taux de C-LDL cible • Statine d’intensité maximale tolérée en première intention pour réduire le risque d’événements de MCAS
  • 52. Comparaison entre les directives de l’ESC et celles de l’ACC/AHA Prévention secondaire Intolérance aux statines dans la prévention secondaire Prévention primaire LDL > 4,9 mmol/l Prévention primaire dans le diabète Prévention primaire Risque élevé Taux cible de C-LDL < 1,8 mmol/l ou réduction d’au moins 50 %. Si le taux cible ne peut être atteint avec une statine, une association de médicaments peut être envisagée. Réduire la dose de statine, envisager une association thérapeutique. Taux cible de C-LDL < 2,5 mmol/l. Si le taux cible ne peut être atteint, réduction maximale du taux de C-LDL à l’aide des associations de médicaments appropriées, aux doses tolérées. Diabète associé à d’autres facteurs de risque ou lésion organique : taux cible de C-LDL ≤ 1,8 mmol/l, ou réduction d’au moins 50 %. Diabète non compliqué : taux cible de C-LDL < 2,5 mmol/l. SCORE ≥ 5 % de risque de maladie CV fatale : taux cible < 2,5 mmol/l. Statine d’intensité élevée. Si une réduction de 50 % n’est pas atteinte, une association de médicaments peut être envisagée. Dose de statine modérée ou faible, envisager une association thérapeutique. Traitement par statine d’intensité élevée visant à obtenir une réduction d’au moins 50 % du taux de C-LDL. Si une réduction de 50 % ne peut être atteinte, envisager un traitement complémentaire. Diabète associé à un risque élevé : traitement par statine d’intensité élevée. Diabète associé à un faible risque : traitement par statine d’intensité modérée. Risque total d’événement de maladie CV > 7,5 % : traitement par statine d’intensité modérée à élevée. Risque de 5 à 7,5 % ou événement de maladie CV : traitement par statine d’intensité modérée.
  • 53. Résumé des directives 2013 de l’ACC/AHA • Priorité accordée au risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCAS) et non aux objectifs vis-à-vis du taux de C-LDL • Les directives recommandent l’administration de statines pour réduire les MCAS. • Identification de 4 groupes de patients pour lesquels les statines sont bénéfiques : ‒ Patients présentant une MCAS clinique ‒ Traitement par statine d’intensité élevée ‒ Patients présentant des augmentations primaires du taux de C-LDL ≥ 190 mg/dl ‒ Traitement par statines d’intensité élevée, sauf C/I ‒ Patients âgés de 40 à 75 ans, atteints de diabète et présentant un taux de C-LDL entre 70 et 189 mg/dl (1,8 à 4,9 mmol/l) ‒ Traitement par statine d’intensité modérée à élevée, en fonction du risque de MCAS ‒ Patients dont le risque de MCAS sur 10 ans estimé est de 7,5 % ou plus ‒ Traitement d’intensité modérée à élevée
  • 54. Résumé des directives 2013 de l’ACC/AHA (suite) • Intensité élevée ou modérée du traitement par statines recommandée : – Intensité élevée - C-LDL ≥ 50 % – Intensité modérée - C-LDL 30 - < 50 % – Traitement par statine d’intensité élevée défini comme atorvastatine 40 à 80 mg ou rosuvastatine 20 à 40 mg • Évaluation du risque basée sur les équations de cohortes combinées, et non sur le score de Framingham • Aucune donnée sur les résultats bénéfiques des médicaments ne faisant pas partie de la famille des statines
  • 55. le score de risque développé par les experts américains n'a pas été évalué de façon indépendante ni validé dans des études. Ce score est principalement basé sur l'âge, la PA et le tabagisme actuel. Il ne prend pas en compte l'histoire familiale de maladie CV prématurée, les triglycérides, l'IMC, le tour de taille, les habitudes de vie, et l'histoire du tabagisme. l'algorithme de calcul de risque surestime le risque cardiovasculaire
  • 56. Ils indiquent que selon leurs calculs, le nombre de sujets chez lesquels une statine est recommandée, augmente cette fois de 70%. Certains auteurs disent : « les nouvelles recommandations ne sont pas adéquatement fondées sur des données objectives, et que les statines ne devraient pas être recommandées pour cette catégorie nombreuse d'américains en bonne santé ». Cette stratégie pourrait placer environ un tiers de la population adulte, soit 33 millions de personnes aux Etats-Unis, sous statines, un chiffre vertigineux. Appliquée à l’Europe, cette stratégie préventive conduirait à doubler le nombre de prescriptions de statines. Il n'est pas question de mettre une statine dans l'eau de boisson !!!
  • 57.
  • 58. l’augmentation du risque de survenue d’un diabète sous statine est confirmée, d’autant plus que la dose de statine est élevée. l’élévation des enzymes hépatiques les douleurs musculaires Concernant l’élévation des enzymes hépatiques, les auteurs estiment que dans 71 % des cas l’augmentation est due au fait de recevoir une dose élevée et non une dose faible. Pour les douleurs musculaires, dans 84% des cas, elles ne seraient pas dues aux fortes doses de statines. Il a été démontré dans une méta-analyse récente que les statines n’augmentent ni le risque de décès ni celui de survenue d’un cancer.
  • 59. CONCLUSION Les statines sont donc des réducteurs du risque CV indépendamment de la valeur de base du LDL On ne traite plus le cholestérol , on traite le risque CV , que avec les statines , en éliminant complètement toute notion de seuil MERCI