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Pharmacotherapy Of
Heart Failure
introduction
• Heart failure (HF) is a
leading cause of mortality
and morbidity across the
globe.
• High prevalence, frequent
hospitalization, longterm
healthcare, absenteeism
from work, and death
upsurge the economic burden
of the HF More ‘malignant’ than cancer? Five‐year survival
following a first admission for heart failure
European J of Heart Fail, Volume: 3, Issue: 3, Pages: 315-322, First published: 03 September 2001,
DOI: (10.1016/S1388-9842(00)00141-0)
HFrEF Pharmacological
Treatment
What are the Goals of drug treatment for
the treatment of heart failure with ejection
fraction reduced?
• Relieve symptoms and
improve quality of life
• Slow disease progression
• Reduce the need for
emergency room visits and
hospitalization
• Help people live longer
Prevention of
reccurent
hospitalizations
Improvement in
clinical statues and
fonctional capacity
and QOL
To reduce
mortality
What’s new?
There are four foundational therapies for
the treatment of patients with HFrEF
1. Maddox TM et al. J Am Coll Cardiol 2021;77:772; 2. McDonald M et al. Can J Cardiol 2021;37:531; 3. McDonagh
TA et al. Eur Heart J 2021;42:3599
Fantastic 4
Evidence-based doses of disease-modifying drugs in key
randomized trials in patients with Reduced Ejection Fraction
Starting dose Target dose
ARNI:
Sacubitril/Valsartan (LCZ696)
Mechanism of action of
Sacubitril/Valsartan (LCZ696)
GUIDELINES
ESC 2021
2022 AHA/ACC/HFSA
PARADIGM-HF Trial: PARADIGM-HF Trial:
Angiotensin-Neprilysin
Inhibition Versus Enalapril in Heart Failure
McMurray JJ. NEJM 2014
Sacubitril Valsartan:
what’s new after Paradigm HF trial?
WEEKS SINCE RANDOMIZATION
Velazquez E. N Engl J Med 2019; 380:539-548
Januzzi JL, et al. JAMA 2019
794 PATIENTS
Sacubitril valsartan
HOW TO PRESCRIBE SACUBITRIL VALSARTAN?
Dose Adjustments of Sacubitril/Valsartan
forSpecific Patient Populations
what about the risk of hyperkalemia
PARADIGM HG CAT:
Hyperkaliémie vraie?
• Toujours vérifier la mesure par un autre dosage!!!
• Evaluer la prise quotidienne de K+
• Evaluer l’hydratation, la congestion, la PA et la fonction
rénale
• Vérifier les changements récents de traitement
Adapter et traiter
•Ne rien changer si la K+ est <=5,5 mmol/l
• Corriger l’apport de K+/optimiser la PA et l’hydratation
• Envisager une RÉSINE ÉCHANGEUSE DE CATIONS –EN
AIGU/EN CHRONIQUE (DIAMOND-HF)
DIAMOND : le Patiromer (Veltassa ) pour le traitement de
l’hyperkaliémie chez les patients IC à FEVG altérée recevant un bloqueur
du système rénine-angiotensine-aldostérone
Figure 1. Design de l’étude DIAMOND Figure 2. Résultats sur le critère de
jugement principal
Butler, Texas, United States, Late Breaking Trials, ACC 2022
878 patients
What about GLIFOZIN?
AN ORAL HYPOGLYCEMIC AGENT IN THE HEART FAILURE???
Les inhibiteurs du SGLT2
 Canagliflozine (Invokana) : 100
mg ou 300 mg 1x/j
 Dapagliflozine (Forxiga) : 5 mg
ou 10 mg 1x/j
 Empagliflozine (Jardiance) : 10
mg 1x/j
 ErtugliflozinE (Steglatro)
 Sotaglifzine : SGLT2&SGLT1
inhibitor
Mecanism of action
-30% -18%
Le traitement par
dapagliflozine est
associé à une réduction
de 21 % des
évènements
rythmiques dans DAPA-
HF
↓31% RR
Le critère de jugement principal était réduit de 25% (HR 0,65-0,86 ; p<0,001) dans le groupe empaglifozine.
↓8%
Emperor Reduced:EMPaglifozin outcomE tRial in
Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced
Ejection Fraction
Evolution de la classe fonctionnelle de la NYHA au cours
du suivi dans les deux groupes.
Evolution du DFG au cours du suivi dans les deux
groupes
EMPA-TROPISM :Randomized Trial of Empagliflozin in Non diabetic Patients
With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction
Carlos G. Santos-Gallego et al,J Am Coll Cardiol. 2021 Jan, 77 (3) 243–255
N=84
Conclusion:l’empagliflozine inverse et réduit le remodelage VG indésirable
(réduction du volume VG, de l’hypertrophie VG, un VG moins sphérique et
une hausse de la FE)
Sotagliflozine (Zynquista*, Lexicon) bénéfique dans
l'insuffisance cardiaque à FEVG préservée ou non
La sotagliflozine réduit de manière robuste et significative décès cardiovasculaires, hospitalisations pour IC et visites
urgentes pour IC dans toute la gamme des FEVG, y compris chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG préservée
Inhibiteurs SGLT2
inocuité clinique et CAT
what drug to suggest next for
treatment?
DIGOXIN
DIG
TRIAL
Combination of hydralazine and
isosorbide dinitrate
* Plus–minus values are means ±SD. † Scores
can range from ¡6 to 2, with higher scores
indicating a better outcome. ‡ Lower scores
indicate a better quality of life.
IVABRADINE
Étude SHIFT. Résultats sur le critère principal et ses composants. (A) Critère composite : décès
cardiovasculaires + hospitalisations pour aggravation d’insuffisance cardiaque. (B) Hospitalisations pour
aggravation d’insuffisance cardiaque. (C) Décès cardiovasculaires. (D) Mortalité pour insuffisance cardia
VERICIGUAT
MECANISM OF ACTION GUIDELINES ESC 2021
VICTORIA
TRIAL
Randomized, double blind trial of N=5050 patients with symptomatic chronic Hf (EF<45%) and worsening HF event
OMECAMTIV MECARBIL (OM):
a Novel Selective Myosin Activator
The GALACTIC-HF study :
OMECAMTIV MECARBIL in chronic HFEFr
Primary Composite Endpoint:Time to First Heart Failure Event or Cardiovascular
Death
N=8256 patients, HFEFR≤ 35%
-8%
Heart Failure With Midly Reduced Ejection
Fraction ( 41 -49%)
EMPEROR
PRESERVED
HF With Improved Ejection Fraction
HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION
Guidelines ESC 2021
what’s new in 2022?
2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart
Failure:
EMPEROR
PRESERVED
PARAGON
HF
TOPCAT CHARM
preserved
EMPEROR-Preserved Trial
Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart
Failure with Preserved Ejection
STUDY DESIGN RESULTS
↓21%
N:5988 patients
ARNI: Paragon HF Trial
what’s about Heart Failure With Preserved Ejection Fraction?
Primary results: Recurrent Event Analysis Of Total HF
Hospitalizations and CV Death
une réduction à la limite de la significativité en faveur du sacubitril valsartab de 13% du critère de jugement principal composite (hospitalisation pour
insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire) : RR 0.87, 95% CI 0.753-1.005, p=0.0585 ceci est essentiellement lié à l’effect bénéfique sur les
hosipitalisations pr Ic dans le groupe sacubitril / valsartan
PARAGON HF: Significant Heterogeneity In
Multivariate Analysis by Ejection Franction and Sex
ARA II: CHARM PRESERVED TRIAL
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and
preserved left-ventricular ejection fraction
Trial Profile
Results: Time to cardiovascular Death
or Hospital Admission for CHF
Median flow-up of 37months
366 (24,3%)
333(22,0%)
TOPCAT TRIAL:Treatment Of Preserved Cardiac
function heart failure with an Aldosterone anTagonist
3445 patients
Recommendations for the treatment of patients
with advanced heart failure
Diuretics et Acute heart Failure
Esc 2021:Bien qu’aucune nouvelle molécule
n’ait fait son apparition, il faut quand même
noter quelques changements dans les
niveaux de preuves :
• L’association de diurétiques de l’anse et
diurétique thiazidique en cas de congestion
résistante voit son niveau de preuve
augmenter de IIb à IIa.
• Au contraire, l’utilisation de vasodilatateur
en siatuation aiguë pour améliorer
symptômes et signes congestifs voit sa
recommandation passer de IIa à IIb
Acute Heart Failure
SGLT2 Inhibitors and acute Heart Failure
CIRCULATION. 2022; [PUBLISHED ONLINE AHEAD OF PRINT]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059725
EMPULSE TRIAL: Effects of empagliflozin versus placebo on change in KCCQ-OSS, -CSS, -PLS
and -QoL
L’initiation d’Empagliflozine chez les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë, quel que soit la FEVG ou le statut
diabétique, permet une amélioration significative des symptômes, de la qualité de vie, ainsi qu’une diminution des limitations à
l’effort dès 15 jours de traitement, et maintenu à 3 mois
Iron deficiency and heart failure
Recommendations for the management of
anaemia and iron deficiency in patients
with heart fAILURE
AFFIRM-AHF TRIAL
N= 1100 patients
vaccination et insuffisance cardiaque
chronique
• 3 vaccins: grippe saisonniere , pneumocoque et covid 19
• Shemas vaccinales:
 contre la grippe saisonniere: 1 dose ts les ans entre fin octore et fin fevrier
Contre covid 19:
-Shema initial de 2 doses espacées de 21 ou 28j ( 3 si immunodéprimé)
-1 er rappel 3 mois plus tard
-2 eme rappel ( sujets très vulnerables et ≥ 80 ans: 3 mois après le premier rappel
CO ADMINISTRATION POSSIBLE : 1 dose chaque bras
 contre le pneumocoque:
1 injection de prevenar 13
puis 1 pneumo 23 ( 2 mois plus tard)
puis 1 rappel pneumo 23 ( au moins 5 ans après)
CONCLUSION
• Avoir plus de choix thérapeutiques est excellent ,mais nous laisse
poser encore plus de questions (Quelles molécules , pour quels
patients, selon quel ordre..)
• Quatre classes thérapeutiques forment le socle indispensable pour
tous les patients : IEC ou ARNi, bétabloquants, ARM et inhibiteurs de
SGLT2.
• De nouvelles molécules prometteuses (vericiguate et omecamtiv
micarbil) , feront probablement l’objet d’une stratégie plus ciblée .
• D’autres esssais cliniques et des registres prospectifs sont necessaires
pour une meilleure compréhension de cette escalade thérapeutique
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  • 2. introduction • Heart failure (HF) is a leading cause of mortality and morbidity across the globe. • High prevalence, frequent hospitalization, longterm healthcare, absenteeism from work, and death upsurge the economic burden of the HF More ‘malignant’ than cancer? Five‐year survival following a first admission for heart failure European J of Heart Fail, Volume: 3, Issue: 3, Pages: 315-322, First published: 03 September 2001, DOI: (10.1016/S1388-9842(00)00141-0)
  • 4. What are the Goals of drug treatment for the treatment of heart failure with ejection fraction reduced? • Relieve symptoms and improve quality of life • Slow disease progression • Reduce the need for emergency room visits and hospitalization • Help people live longer Prevention of reccurent hospitalizations Improvement in clinical statues and fonctional capacity and QOL To reduce mortality
  • 5. What’s new? There are four foundational therapies for the treatment of patients with HFrEF 1. Maddox TM et al. J Am Coll Cardiol 2021;77:772; 2. McDonald M et al. Can J Cardiol 2021;37:531; 3. McDonagh TA et al. Eur Heart J 2021;42:3599 Fantastic 4
  • 6.
  • 7. Evidence-based doses of disease-modifying drugs in key randomized trials in patients with Reduced Ejection Fraction Starting dose Target dose
  • 8. ARNI: Sacubitril/Valsartan (LCZ696) Mechanism of action of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) GUIDELINES ESC 2021 2022 AHA/ACC/HFSA
  • 9. PARADIGM-HF Trial: PARADIGM-HF Trial: Angiotensin-Neprilysin Inhibition Versus Enalapril in Heart Failure McMurray JJ. NEJM 2014
  • 10. Sacubitril Valsartan: what’s new after Paradigm HF trial? WEEKS SINCE RANDOMIZATION Velazquez E. N Engl J Med 2019; 380:539-548 Januzzi JL, et al. JAMA 2019 794 PATIENTS
  • 11. Sacubitril valsartan HOW TO PRESCRIBE SACUBITRIL VALSARTAN? Dose Adjustments of Sacubitril/Valsartan forSpecific Patient Populations
  • 12. what about the risk of hyperkalemia PARADIGM HG CAT: Hyperkaliémie vraie? • Toujours vérifier la mesure par un autre dosage!!! • Evaluer la prise quotidienne de K+ • Evaluer l’hydratation, la congestion, la PA et la fonction rénale • Vérifier les changements récents de traitement Adapter et traiter •Ne rien changer si la K+ est <=5,5 mmol/l • Corriger l’apport de K+/optimiser la PA et l’hydratation • Envisager une RÉSINE ÉCHANGEUSE DE CATIONS –EN AIGU/EN CHRONIQUE (DIAMOND-HF)
  • 13. DIAMOND : le Patiromer (Veltassa ) pour le traitement de l’hyperkaliémie chez les patients IC à FEVG altérée recevant un bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone Figure 1. Design de l’étude DIAMOND Figure 2. Résultats sur le critère de jugement principal Butler, Texas, United States, Late Breaking Trials, ACC 2022 878 patients
  • 14. What about GLIFOZIN? AN ORAL HYPOGLYCEMIC AGENT IN THE HEART FAILURE???
  • 15. Les inhibiteurs du SGLT2  Canagliflozine (Invokana) : 100 mg ou 300 mg 1x/j  Dapagliflozine (Forxiga) : 5 mg ou 10 mg 1x/j  Empagliflozine (Jardiance) : 10 mg 1x/j  ErtugliflozinE (Steglatro)  Sotaglifzine : SGLT2&SGLT1 inhibitor Mecanism of action
  • 17. Le traitement par dapagliflozine est associé à une réduction de 21 % des évènements rythmiques dans DAPA- HF
  • 18. ↓31% RR Le critère de jugement principal était réduit de 25% (HR 0,65-0,86 ; p<0,001) dans le groupe empaglifozine. ↓8%
  • 19. Emperor Reduced:EMPaglifozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction Evolution de la classe fonctionnelle de la NYHA au cours du suivi dans les deux groupes. Evolution du DFG au cours du suivi dans les deux groupes
  • 20. EMPA-TROPISM :Randomized Trial of Empagliflozin in Non diabetic Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction Carlos G. Santos-Gallego et al,J Am Coll Cardiol. 2021 Jan, 77 (3) 243–255 N=84 Conclusion:l’empagliflozine inverse et réduit le remodelage VG indésirable (réduction du volume VG, de l’hypertrophie VG, un VG moins sphérique et une hausse de la FE)
  • 21. Sotagliflozine (Zynquista*, Lexicon) bénéfique dans l'insuffisance cardiaque à FEVG préservée ou non La sotagliflozine réduit de manière robuste et significative décès cardiovasculaires, hospitalisations pour IC et visites urgentes pour IC dans toute la gamme des FEVG, y compris chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG préservée
  • 23. what drug to suggest next for treatment?
  • 25. Combination of hydralazine and isosorbide dinitrate * Plus–minus values are means ±SD. † Scores can range from ¡6 to 2, with higher scores indicating a better outcome. ‡ Lower scores indicate a better quality of life.
  • 26. IVABRADINE Étude SHIFT. Résultats sur le critère principal et ses composants. (A) Critère composite : décès cardiovasculaires + hospitalisations pour aggravation d’insuffisance cardiaque. (B) Hospitalisations pour aggravation d’insuffisance cardiaque. (C) Décès cardiovasculaires. (D) Mortalité pour insuffisance cardia
  • 27. VERICIGUAT MECANISM OF ACTION GUIDELINES ESC 2021 VICTORIA TRIAL
  • 28. Randomized, double blind trial of N=5050 patients with symptomatic chronic Hf (EF<45%) and worsening HF event
  • 29. OMECAMTIV MECARBIL (OM): a Novel Selective Myosin Activator
  • 30. The GALACTIC-HF study : OMECAMTIV MECARBIL in chronic HFEFr Primary Composite Endpoint:Time to First Heart Failure Event or Cardiovascular Death N=8256 patients, HFEFR≤ 35% -8%
  • 31.
  • 32. Heart Failure With Midly Reduced Ejection Fraction ( 41 -49%) EMPEROR PRESERVED
  • 33. HF With Improved Ejection Fraction
  • 34. HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION Guidelines ESC 2021 what’s new in 2022? 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: EMPEROR PRESERVED PARAGON HF TOPCAT CHARM preserved
  • 35. EMPEROR-Preserved Trial Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection STUDY DESIGN RESULTS ↓21% N:5988 patients
  • 36. ARNI: Paragon HF Trial what’s about Heart Failure With Preserved Ejection Fraction? Primary results: Recurrent Event Analysis Of Total HF Hospitalizations and CV Death une réduction à la limite de la significativité en faveur du sacubitril valsartab de 13% du critère de jugement principal composite (hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire) : RR 0.87, 95% CI 0.753-1.005, p=0.0585 ceci est essentiellement lié à l’effect bénéfique sur les hosipitalisations pr Ic dans le groupe sacubitril / valsartan
  • 37. PARAGON HF: Significant Heterogeneity In Multivariate Analysis by Ejection Franction and Sex
  • 38. ARA II: CHARM PRESERVED TRIAL Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction Trial Profile Results: Time to cardiovascular Death or Hospital Admission for CHF Median flow-up of 37months 366 (24,3%) 333(22,0%)
  • 39. TOPCAT TRIAL:Treatment Of Preserved Cardiac function heart failure with an Aldosterone anTagonist 3445 patients
  • 40. Recommendations for the treatment of patients with advanced heart failure
  • 41. Diuretics et Acute heart Failure Esc 2021:Bien qu’aucune nouvelle molécule n’ait fait son apparition, il faut quand même noter quelques changements dans les niveaux de preuves : • L’association de diurétiques de l’anse et diurétique thiazidique en cas de congestion résistante voit son niveau de preuve augmenter de IIb à IIa. • Au contraire, l’utilisation de vasodilatateur en siatuation aiguë pour améliorer symptômes et signes congestifs voit sa recommandation passer de IIa à IIb
  • 43. SGLT2 Inhibitors and acute Heart Failure CIRCULATION. 2022; [PUBLISHED ONLINE AHEAD OF PRINT]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059725
  • 44. EMPULSE TRIAL: Effects of empagliflozin versus placebo on change in KCCQ-OSS, -CSS, -PLS and -QoL L’initiation d’Empagliflozine chez les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë, quel que soit la FEVG ou le statut diabétique, permet une amélioration significative des symptômes, de la qualité de vie, ainsi qu’une diminution des limitations à l’effort dès 15 jours de traitement, et maintenu à 3 mois
  • 45. Iron deficiency and heart failure Recommendations for the management of anaemia and iron deficiency in patients with heart fAILURE AFFIRM-AHF TRIAL N= 1100 patients
  • 46. vaccination et insuffisance cardiaque chronique • 3 vaccins: grippe saisonniere , pneumocoque et covid 19 • Shemas vaccinales:  contre la grippe saisonniere: 1 dose ts les ans entre fin octore et fin fevrier Contre covid 19: -Shema initial de 2 doses espacées de 21 ou 28j ( 3 si immunodéprimé) -1 er rappel 3 mois plus tard -2 eme rappel ( sujets très vulnerables et ≥ 80 ans: 3 mois après le premier rappel CO ADMINISTRATION POSSIBLE : 1 dose chaque bras  contre le pneumocoque: 1 injection de prevenar 13 puis 1 pneumo 23 ( 2 mois plus tard) puis 1 rappel pneumo 23 ( au moins 5 ans après)
  • 47. CONCLUSION • Avoir plus de choix thérapeutiques est excellent ,mais nous laisse poser encore plus de questions (Quelles molécules , pour quels patients, selon quel ordre..) • Quatre classes thérapeutiques forment le socle indispensable pour tous les patients : IEC ou ARNi, bétabloquants, ARM et inhibiteurs de SGLT2. • De nouvelles molécules prometteuses (vericiguate et omecamtiv micarbil) , feront probablement l’objet d’une stratégie plus ciblée . • D’autres esssais cliniques et des registres prospectifs sont necessaires pour une meilleure compréhension de cette escalade thérapeutique