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Physiopathologie et
  Immunologie du Paludisme
Présentation pour les Internes Qualifiants,
 Université d’ Antananarivo, Madagascar
               - Juin 2004 -


                                              Dr Olivier DOMARLE
                                     Institut Pasteur de Madagascar
         Unité d’Immunologie / Groupe de Recherche sur le Paludisme
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:


      Quels sont les stades du
     parasite responsables de la
     pathologie chez l’Homme ?
L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
L’infection par Plasmodium
  Description en fonction de la répartition
   géographique:




Sachs, J. and P. Malaney. 2002. The economic and social burden of malaria. Nature 415:680-5.
L’infection par Plasmodium
Description en fonction de la répartition
 géographique:
L’infection par Plasmodium
Description en fonction de l’espèce:

• Les 4 espèces chez l’Homme
  P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale.
• Les infections mixtes.
  Ex: P. falciparum + P. malariae
• Les infections multiples.
  Ex: Plusieurs souches de P. falciparum.
L’infection par Plasmodium
Les caractéristiques
dépendantes
de l’âge:




Smith, T., H. P. Beck, A. Kitua, S. Mwankusye, I. Felger, N. Fraser-Hurt, A. Irion, P. Alonso, T. Teuscher, and M. Tanner. 1999. Age
dependence of the multiplicity of Plasmodium falciparum infections and of other malariological indices in an area of high endemicity.
Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 93 Suppl 1:15-20.
L’infection par Plasmodium
Les caractéristiques
dépendantes
de l’âge:




                                     ?


                                     ?




         En zone de faible transmission à risque épidémique
L’infection par Plasmodium
Le devenir de l’infection:




Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
L’infection par Plasmodium
Description en fonction de la
 symptomatologie:

• Le portage asymptomatique.
• L’accès palustre simple.
• L’accès sévère.
  – L’anémie sévère
  – L’accès pernicieux, ou paludisme cérébrale
Le portage asymptomatique

• Fréquent chez des sujets immuns vivants
en zone d’endémie.
        d’endémie
• Taux de prévalence pouvant dépasser
80% chez les enfants.
• Une infection par P. falciparum peut durer
plus d’1 an.
Le portage asymptomatique
Suivi longitudinal des températures et des
densités parasitaires:




Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What does a
single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.
Le portage asymptomatique
Fluctuations avec l’âge et la saison:
                Période de faible transmission                                    Période de forte transmission
Prévalence




                                                                                                             < 1000/µl
     Traoré, Y., P. Rihet, T. Traoré-Leroux, C. Aucan, P. Gazin, M. Coosemans, A. Smith,                   1000 à 4999/µl
     L. Abel, F. Tall, B. Nacro, A. Traore, and F. Fumoux. 1999. Analyse des facteurs
                                                                                                           5000 à 9999/µl
     genetiques controlant l'infection palustre chez l'
                                                      homme. Cahiers Santé 9:53-9.
                                                                                                             > 10000/µl
Le portage asymptomatique
Disparité des sujets dans une même population:




         !
                          " !   #   $ %   &
Le seuil pyrogène
                  Sujet A



Apyrétique                      Apyrétique


                      Sujet B



             Apyrétique         Accès palustre
Le seuil pyrogène
                Riley, E. M., P. H. Jakobsen, S. J. Allen,
                J. G. Wheeler, S. Bennett, S. Jepsen,
                and B. M. Greenwood. 1991. Immune
                responses to soluble exoantigens of
                Plasmodium falciparum may contribute to
                both pathogenesis and protection in
                clinical malaria: evidence from longitudinal,
                prospective study of semi-immune African
                children. European Journal of Immunology
                21:1019-1025.
            Y
            Y   Kwiatkowski, D. 1995. Malaria toxins and
            Y   the regulation of parasite density.
            Y   Parasitology Today 11:206-212.


                Boutlis, C. S., D. C. Gowda, R. S. Naik,
                G. P. Maguire, C. S. Mgone, M. J.
                Bockarie, M. Lagog, E. Ibam, K. Lorry,
                and N. M. Anstey. 2002. Antibodies to
        α       Plasmodium falciparum
                glycosylphosphatidylinositols: inverse
                association with tolerance of parasitemia in
                Papua New Guinean children and adults.
        !       Infect Immun 70:5052-7.
L’accès simple
• Correspond au dépassement du seuil
pyrogène:
    chez un sujet non immun:
  seuil pyrogène très bas.
    chez un adulte en zone endémique:
  seuil pyrogène bas.
    chez un enfant en zone endémique:
  seuil pyrogène plus élevé.
L’accès sévère
Dans quelles conditions passe-t-on de
l’accès simple à l’accès sévère ?
• Augmentation de la parasitémie.
• L’absence de prise en charge rapide et
efficace
    recourt au soin
    médecine traditionnelle
    résistance des parasites
    sous dosage
    mauvais suivi du traitement
Dans quelles conditions passe-t-on de l’accès
simple à l’accès sévère ?




Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
L’accès sévère

Deux formes d’accès sévères:
• l’anémie sévère.
• l’accès cérébral = accès pernicieux =
neuropaludisme.
L’incidence de l’une ou de l’autre est liée
      à l’âge des sujets et au niveau
               d’endémicité.
L’accès sévère

Deux formes d’accès sévères:
• l’anémie sévère.


•   l’accès pernicieux.
        En zone hypoendémique
L’accès sévère

Deux formes d’accès sévères:


•   l’anémie sévère.
• l’accès cérébral.
         En zone hyperendémique
L’anémie
An mie s v re :
taux d h moglobine < 5 g/dl
taux d h matocrite sanguin < 15% (OMS)

Signes cliniques :
pâleur, alt ration de l tat g n ral,
insuffisance cardiaque

Pathologie :
carence de cause infectieuse
carence nutritionnelle
L’anémie sévère et le paludisme
                                                                     Le nombre de
                                                                    globules rouges
                                                                    détruits dans le
                                                                  paludisme excède le
                                                                  nombre de globules
                                                                     infectés par le
                                                                        parasite

                                                          Par quels mécanismes ?

Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
L’anémie sévère et le paludisme
                                                               • Lyse induite par la rupture des
                                                               schizontes.




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
L’anémie sévère et le paludisme
                                                               • Lyse induite par la rupture des
                                                               schizontes.
                                                               • Les complexes immuns
                                                               contenant des antigènes
                                                               parasitaires se fixent aux globules
                                                               rouges non infectés => destruction
                                                               par les macrophages.




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
L’anémie sévère et le paludisme
                                                               • Lyse induite par la rupture des
                                                               schizontes.
                                                               • Les complexes immuns
                                                               contenant des antigènes
                                                               parasitaires se fixent aux globules
                                                               rouges non infectés => destruction
                                                               par les macrophages.
                                                               • Des autoanticorps accélèrent la
                                                               destruction des globules rouges.




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
L’anémie sévère et le paludisme
                                                               • Lyse induite par la rupture des
                                                               schizontes.
                                                               • Les complexes immuns
                                                               contenant des antigènes
                                                               parasitaires se fixent aux globules
                                                               rouges non infectés => destruction
                                                               par les macrophages.
                                                               • Des autoanticorps accélèrent la
                                                               destruction des globules rouges.
                                                               • Les macrophages sont stimulés
                                                               et produisent du TNF qui inhibe
                                                               l’érythropoïèse dans la moelle
                                                               osseuse.

Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Neuropaludisme

• Toujours dû à P. falciparum
• Troubles de la conscience, convulsions et
troubles neurologiques
• Peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie,
hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus,
insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation.

• 10 à 30% de mortalité même avec une parfaite
prise en charge + risques de séquelles.
Processus inflammatoire => processus mécanique
Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique




                        α           "#$

                        !
Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique




                                                                                       Formation de
                                                                                         rosettes




 Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique


   Pourquoi ne voit-on que des
   trophozoïtes jeunes dans le
     sang circulant d’un sujet
    infecté par P. falciparum ?

                        α           "#$

                        !
Neuropaludisme
          Cas particulier chez la femme enceinte




                                                                                      Formation de
                                                                                        rosettes




Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
Paludisme viscéral évolutif (PVE)

• Infection palustre répétée.
• Sujets non immuns.
• Anémie, cytopénie.
• Fièvre modérée.
• Splénomégalie constante, modérée.
• Recherche parasites positives par
intermittence avec parasitémie faible.
• Sérologie anti-palustre: titre élevé en IgG.
• Réponse au traitement en quelques jours.
Paludisme viscéral évolutif (PVE)

Différencier PVE et
Splénomégalie palustre
Hyper-immune (SPH):
• Adultes vivants en zones d’endémie.
• Splénomégalie volumineuse.
• Recherche parasites négative.
• Test rapide positif (recherche d’antigène).
• Sérologie anti-palustre: titre très élevé en IgM.
• Réponse au traitement lente.
Rappels en immunologie générale
 Coloration de May-Grünwald Giemsa
               May-

Microscopie électronique à balayage




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
Rappels en immunologie générale
 Coloration de May-Grünwald Giemsa
               May-

Microscopie électronique à balayage




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
Rappels en immunologie générale
 Coloration de May-Grünwald Giemsa
               May-

Microscopie électronique à balayage




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
Rappels en immunologie générale

Immunité naturelle et immunité acquise:




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Rappels en immunologie générale
           Le rôle majeur de l’immunité acquise:
   Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace !




Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Les cytokines et la médiation cellulaire
Les cytokines et la médiation cellulaire
''




+, (




                        α
       -




       γ




                            ()*
                !   "
Développement et contrôle
                        immunitaire de l’accès
Sujets naïfs: A la
rupture des schizontes,                                                                                    (), ./

les exoantigènes
induisent directement
une production de
TNF- par les
TNF-
macrophages. Les
antigènes
antigè
phosphorylés se fixent
phosphorylé
aux récepteurs des
     ré
LyT , mais en
absence d’IL-2
         d’ IL-                                                                                                  -
provenant des LyT ,
                                              Antigènes phosphorylés
les LyT ne sont pas
                                              Antigènes protéiques et peptidiques
activés.
activé
                                              Molécules endotoxines-like                                      TNF-
                                                                                                              TNF-
        Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
Développement et contrôle
                         immunitaire de l’accès
Sujets naïfs: une
        naï
alternative, les antigènes
                   antigè                                                                                   (), ./

peuvent provoquer la
production d’IL-12 par
             d’ IL-
les macrophages
conduisant les cellules                                                                          '0
NK à sécréter de l’IFN-
         cré         l’ IFN-
qui va stimuler la                                                                                                         IL-12
                                                                                                                           IL-
production de TNF- par                                                                IFN-
                                                                                      IFN-
                  TNF-
les macrophages.

                                                                                                                  -

                                               Antigènes phosphorylés
                                               Antigènes protéiques et peptidiques
                                               Molécules endotoxines-like                                      TNF-
                                                                                                               TNF-
         Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
Développement et contrôle
                          immunitaire de l’accès
Sujets « initiés »: les
          initié
LyT reconnaissent                                                                                            (), ./

les antigènes présentés
    antigè      présenté
par les CPA et sont
stimulés. Les LyT
stimulé                                                                +    2                           IL-2
                                                                                                        IL-
sont stimulés par l’IL-2
      stimulé           l’ IL-                                                                                                IFN-
                                                                                                                              IFN-
et les antigènes
       antigè
phosphorylés et
phosphorylé                                                                                    (), 1#
produisent de l’IFN- .
                l’ IFN-                                                                                        IFN-
                                                                                                               IFN-
Les macrophages,
stimulés par les
stimulé
endotoxines et l’IFN- ,
                   l’ IFN-                                                                                         -
produisent du TNF- a
                TNF-
                                                Antigènes phosphorylés
un niveau pathologique.
                                                Antigènes protéiques et peptidiques
                                                Molécules endotoxines-like                                      TNF-
                                                                                                                TNF-
          Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
Développement et contrôle
                        immunitaire de l’accès
Sujets immuns: les
anticorps neutralisent                                                                                     (), ./

les antigènes,
    antigè
préviennent la
pré
stimulation des                                                      +    2                           IL-2
                                                                                                      IL-
LyT et des                                                                                                                  IFN-
                                                                                                                            IFN-
macrophages
réduisant ainsi la
                                                                                             (), 1#
production de TNF-
               TNF-                                                                                          IFN-
                                                                                                             IFN-
                                                                         TGF-
                                                                         TGF-
                                                                                     IL-10
                                                                                     IL-
                                                                                                                 -

                                              Antigènes phosphorylés
                                              Antigènes protéiques et peptidiques
                                              Molécules endotoxines-like                                      TNF-
                                                                                                              TNF-
        Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
Bibliographie
• WHO. 2000. Severe falciparum malaria. Transactions of the
  Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 94:S1/1-S1/74.
• Miller, L. H., M. F. Good, and G. Milon. 1994. Malaria
  pathogenesis. Science 264:1878-1883.
• Gentilini, M. 2001. Médecine Tropicale, Flammarion ed.
  Médecine-Sciences, Paris.
• Aubry, P. P. 05/11/2003 2003, posting date. Paludisme.
  Actualités      2003.      Médecine        Tropicale. [Online.]
  http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm
• Roitt, I. M., J. Brostoff, and D. Male. 1994. Immunologie, 3e
  édition ed. De Boeck-Wesmael S.A., Bruxelles.
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
            Vrai                Faux


• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
            Vrai                Faux



• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
            Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?

• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
             Vrai                Faux


• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
             Vrai                Faux



• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
             Vrai                Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux
Vrai ou Faux ?


• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
             Vrai                 Faux



• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
             Vrai                 Faux



• Les anticorps protègent contre le paludisme.
             Vrai                 Faux

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Mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme

  • 1. Physiopathologie et Immunologie du Paludisme Présentation pour les Internes Qualifiants, Université d’ Antananarivo, Madagascar - Juin 2004 - Dr Olivier DOMARLE Institut Pasteur de Madagascar Unité d’Immunologie / Groupe de Recherche sur le Paludisme
  • 6. L’infection par Plasmodium Description en fonction du cycle: Quels sont les stades du parasite responsables de la pathologie chez l’Homme ?
  • 8. L’infection par Plasmodium Description en fonction de la répartition géographique: Sachs, J. and P. Malaney. 2002. The economic and social burden of malaria. Nature 415:680-5.
  • 9. L’infection par Plasmodium Description en fonction de la répartition géographique:
  • 10. L’infection par Plasmodium Description en fonction de l’espèce: • Les 4 espèces chez l’Homme P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale. • Les infections mixtes. Ex: P. falciparum + P. malariae • Les infections multiples. Ex: Plusieurs souches de P. falciparum.
  • 11. L’infection par Plasmodium Les caractéristiques dépendantes de l’âge: Smith, T., H. P. Beck, A. Kitua, S. Mwankusye, I. Felger, N. Fraser-Hurt, A. Irion, P. Alonso, T. Teuscher, and M. Tanner. 1999. Age dependence of the multiplicity of Plasmodium falciparum infections and of other malariological indices in an area of high endemicity. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 93 Suppl 1:15-20.
  • 12. L’infection par Plasmodium Les caractéristiques dépendantes de l’âge: ? ? En zone de faible transmission à risque épidémique
  • 13. L’infection par Plasmodium Le devenir de l’infection: Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  • 14. L’infection par Plasmodium Description en fonction de la symptomatologie: • Le portage asymptomatique. • L’accès palustre simple. • L’accès sévère. – L’anémie sévère – L’accès pernicieux, ou paludisme cérébrale
  • 15. Le portage asymptomatique • Fréquent chez des sujets immuns vivants en zone d’endémie. d’endémie • Taux de prévalence pouvant dépasser 80% chez les enfants. • Une infection par P. falciparum peut durer plus d’1 an.
  • 16. Le portage asymptomatique Suivi longitudinal des températures et des densités parasitaires: Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What does a single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.
  • 17. Le portage asymptomatique Fluctuations avec l’âge et la saison: Période de faible transmission Période de forte transmission Prévalence < 1000/µl Traoré, Y., P. Rihet, T. Traoré-Leroux, C. Aucan, P. Gazin, M. Coosemans, A. Smith, 1000 à 4999/µl L. Abel, F. Tall, B. Nacro, A. Traore, and F. Fumoux. 1999. Analyse des facteurs 5000 à 9999/µl genetiques controlant l'infection palustre chez l' homme. Cahiers Santé 9:53-9. > 10000/µl
  • 18. Le portage asymptomatique Disparité des sujets dans une même population: ! " ! # $ % &
  • 19. Le seuil pyrogène Sujet A Apyrétique Apyrétique Sujet B Apyrétique Accès palustre
  • 20. Le seuil pyrogène Riley, E. M., P. H. Jakobsen, S. J. Allen, J. G. Wheeler, S. Bennett, S. Jepsen, and B. M. Greenwood. 1991. Immune responses to soluble exoantigens of Plasmodium falciparum may contribute to both pathogenesis and protection in clinical malaria: evidence from longitudinal, prospective study of semi-immune African children. European Journal of Immunology 21:1019-1025. Y Y Kwiatkowski, D. 1995. Malaria toxins and Y the regulation of parasite density. Y Parasitology Today 11:206-212. Boutlis, C. S., D. C. Gowda, R. S. Naik, G. P. Maguire, C. S. Mgone, M. J. Bockarie, M. Lagog, E. Ibam, K. Lorry, and N. M. Anstey. 2002. Antibodies to α Plasmodium falciparum glycosylphosphatidylinositols: inverse association with tolerance of parasitemia in Papua New Guinean children and adults. ! Infect Immun 70:5052-7.
  • 21. L’accès simple • Correspond au dépassement du seuil pyrogène: chez un sujet non immun: seuil pyrogène très bas. chez un adulte en zone endémique: seuil pyrogène bas. chez un enfant en zone endémique: seuil pyrogène plus élevé.
  • 22. L’accès sévère Dans quelles conditions passe-t-on de l’accès simple à l’accès sévère ? • Augmentation de la parasitémie. • L’absence de prise en charge rapide et efficace recourt au soin médecine traditionnelle résistance des parasites sous dosage mauvais suivi du traitement
  • 23. Dans quelles conditions passe-t-on de l’accès simple à l’accès sévère ? Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  • 24. L’accès sévère Deux formes d’accès sévères: • l’anémie sévère. • l’accès cérébral = accès pernicieux = neuropaludisme. L’incidence de l’une ou de l’autre est liée à l’âge des sujets et au niveau d’endémicité.
  • 25. L’accès sévère Deux formes d’accès sévères: • l’anémie sévère. • l’accès pernicieux. En zone hypoendémique
  • 26. L’accès sévère Deux formes d’accès sévères: • l’anémie sévère. • l’accès cérébral. En zone hyperendémique
  • 27. L’anémie An mie s v re : taux d h moglobine < 5 g/dl taux d h matocrite sanguin < 15% (OMS) Signes cliniques : pâleur, alt ration de l tat g n ral, insuffisance cardiaque Pathologie : carence de cause infectieuse carence nutritionnelle
  • 28. L’anémie sévère et le paludisme Le nombre de globules rouges détruits dans le paludisme excède le nombre de globules infectés par le parasite Par quels mécanismes ? Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 29. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 30. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages. Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 31. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages. • Des autoanticorps accélèrent la destruction des globules rouges. Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 32. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages. • Des autoanticorps accélèrent la destruction des globules rouges. • Les macrophages sont stimulés et produisent du TNF qui inhibe l’érythropoïèse dans la moelle osseuse. Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 33. Neuropaludisme • Toujours dû à P. falciparum • Troubles de la conscience, convulsions et troubles neurologiques • Peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie, hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus, insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation. • 10 à 30% de mortalité même avec une parfaite prise en charge + risques de séquelles. Processus inflammatoire => processus mécanique
  • 34. Neuropaludisme Processus inflammatoire => processus mécanique α "#$ !
  • 35. Neuropaludisme Processus inflammatoire => processus mécanique Formation de rosettes Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  • 36. Neuropaludisme Processus inflammatoire => processus mécanique Pourquoi ne voit-on que des trophozoïtes jeunes dans le sang circulant d’un sujet infecté par P. falciparum ? α "#$ !
  • 37. Neuropaludisme Cas particulier chez la femme enceinte Formation de rosettes Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  • 38. Paludisme viscéral évolutif (PVE) • Infection palustre répétée. • Sujets non immuns. • Anémie, cytopénie. • Fièvre modérée. • Splénomégalie constante, modérée. • Recherche parasites positives par intermittence avec parasitémie faible. • Sérologie anti-palustre: titre élevé en IgG. • Réponse au traitement en quelques jours.
  • 39. Paludisme viscéral évolutif (PVE) Différencier PVE et Splénomégalie palustre Hyper-immune (SPH): • Adultes vivants en zones d’endémie. • Splénomégalie volumineuse. • Recherche parasites négative. • Test rapide positif (recherche d’antigène). • Sérologie anti-palustre: titre très élevé en IgM. • Réponse au traitement lente.
  • 40. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May- Microscopie électronique à balayage Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A. Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  • 41. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May- Microscopie électronique à balayage Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A. Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  • 42. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May- Microscopie électronique à balayage Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A. Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  • 43. Rappels en immunologie générale Immunité naturelle et immunité acquise: Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 44. Rappels en immunologie générale Le rôle majeur de l’immunité acquise: Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace ! Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  • 45. Les cytokines et la médiation cellulaire
  • 46. Les cytokines et la médiation cellulaire
  • 47. '' +, ( α - γ ()* ! "
  • 48. Développement et contrôle immunitaire de l’accès Sujets naïfs: A la rupture des schizontes, (), ./ les exoantigènes induisent directement une production de TNF- par les TNF- macrophages. Les antigènes antigè phosphorylés se fixent phosphorylé aux récepteurs des ré LyT , mais en absence d’IL-2 d’ IL- - provenant des LyT , Antigènes phosphorylés les LyT ne sont pas Antigènes protéiques et peptidiques activés. activé Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  • 49. Développement et contrôle immunitaire de l’accès Sujets naïfs: une naï alternative, les antigènes antigè (), ./ peuvent provoquer la production d’IL-12 par d’ IL- les macrophages conduisant les cellules '0 NK à sécréter de l’IFN- cré l’ IFN- qui va stimuler la IL-12 IL- production de TNF- par IFN- IFN- TNF- les macrophages. - Antigènes phosphorylés Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  • 50. Développement et contrôle immunitaire de l’accès Sujets « initiés »: les initié LyT reconnaissent (), ./ les antigènes présentés antigè présenté par les CPA et sont stimulés. Les LyT stimulé + 2 IL-2 IL- sont stimulés par l’IL-2 stimulé l’ IL- IFN- IFN- et les antigènes antigè phosphorylés et phosphorylé (), 1# produisent de l’IFN- . l’ IFN- IFN- IFN- Les macrophages, stimulés par les stimulé endotoxines et l’IFN- , l’ IFN- - produisent du TNF- a TNF- Antigènes phosphorylés un niveau pathologique. Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  • 51. Développement et contrôle immunitaire de l’accès Sujets immuns: les anticorps neutralisent (), ./ les antigènes, antigè préviennent la pré stimulation des + 2 IL-2 IL- LyT et des IFN- IFN- macrophages réduisant ainsi la (), 1# production de TNF- TNF- IFN- IFN- TGF- TGF- IL-10 IL- - Antigènes phosphorylés Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  • 52. Bibliographie • WHO. 2000. Severe falciparum malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 94:S1/1-S1/74. • Miller, L. H., M. F. Good, and G. Milon. 1994. Malaria pathogenesis. Science 264:1878-1883. • Gentilini, M. 2001. Médecine Tropicale, Flammarion ed. Médecine-Sciences, Paris. • Aubry, P. P. 05/11/2003 2003, posting date. Paludisme. Actualités 2003. Médecine Tropicale. [Online.] http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm • Roitt, I. M., J. Brostoff, and D. Male. 1994. Immunologie, 3e édition ed. De Boeck-Wesmael S.A., Bruxelles.
  • 53. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 54. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 55. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 56. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 57. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 58. Vrai ou Faux ? • Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être responsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux • P. malariae peut être responsable d’un neuropaludisme ? Vrai Faux • Le neuropaludisme est fréquent en zone hyperendémique ? Vrai Faux
  • 59. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 60. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 61. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 62. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 63. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 64. Vrai ou Faux ? • L’anémie sévère est fréquente en zone hyperendémique. Vrai Faux • Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte épaisse négative est possible. Vrai Faux • Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive est forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  • 65. Vrai ou Faux ? • Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux • Les macrophages sont impliqués dans la protection contre le paludisme ET le développement de l’accès sévère. Vrai Faux • Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  • 66. Vrai ou Faux ? • Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux • Les macrophages sont impliqués dans la protection contre le paludisme ET le développement de l’accès sévère. Vrai Faux • Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  • 67. Vrai ou Faux ? • Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux • Les macrophages sont impliqués dans la protection contre le paludisme ET le développement de l’accès sévère. Vrai Faux • Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
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  • 70. Vrai ou Faux ? • Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux • Les macrophages sont impliqués dans la protection contre le paludisme ET le développement de l’accès sévère. Vrai Faux • Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux