Le document traite de la physiopathologie des stades hépatiques du paludisme, en détaillant le cycle biologique de Plasmodium, notamment la schizogonie hépatique et la réactivation des hypnozoïtes. Il mentionne les spécificités des différentes espèces de Plasmodium et leurs implications cliniques, ainsi que les applications potentielles en matière de vaccination et de prophylaxie. Les recherches citées apportent des insights sur les mécanismes d'infection des hépatocytes et les développements futurs dans le traitement du paludisme.

1. Physiopathologie desPhysiopathologie desPhysiopathologie desPhysiopathologie des
stades hstades hstades hstades héééépatiquespatiquespatiquespatiques
Jean Biram SARR
Espoir Pour La Santé IRD-UR024
Atelier Paludisme 2007
Institut Pasteur de Madagascar
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. Cycle biologique de Babasia microti

3. Sporozoïtes salivaires
• Cycle schizogonique ( multiplication asexuée) chez l’homme (HI)
-schizogonie hépatique
Foie
Schizonte
hépatique
Libération de
mérozoïtes
hépatiques
Sang
Piqûre

4. ParticularitParticularitParticularitParticularitéééés selon les esps selon les esps selon les esps selon les espèèèèces (1)ces (1)ces (1)ces (1)
Reviviscence:Reviviscence:Reviviscence:Reviviscence: accès qui résulte de l’activation d’un hypnozoïte qui
était endormi dans le foie, parfois appelé rechute par certains auteurs
HypnozoHypnozoHypnozoHypnozoïïïïtetetete:::: forme hépatique quiescente responsable des rechutes
jusqu’à 4 ans après l’infection
Recrudescence:Recrudescence:Recrudescence:Recrudescence: réapparition d’une parasitémie après un échec
thérapeutique
RRRRééééinvasioninvasioninvasioninvasion:::: résulte d’une nouvelle inoculation de sporozoites chez
un sujet n’ayant pas encore acquis son immunité ou l’ayant perdue

5. ParticularitParticularitParticularitParticularitéééés selon les esps selon les esps selon les esps selon les espèèèèces (2)ces (2)ces (2)ces (2)
30 0005½-7 jours9-10 joursP. falciparum
15 0009 jours12-14 joursP. ovale
15 00014-16 jours14-16 joursP. malariae
10 0007-8 jours8-10 joursP. vivax
Nombre de mérozoïtes
par schizontes
pré-érythrocytaire
Multiplication
schizogonique
hépatique normale
Durée de la
sporogonieEspEspEspEspèèèècececece
Multiplication
schizogonique
hépatique lente
(hypnozoïtes)
inexistante
4-18 mois
18-20 mois
inexistante
• Plasmodium falciparum
– Séquestration des hématies infectées dans les organes profonds, formesformesformesformes
cliniques gravescliniques gravescliniques gravescliniques graves
• Plasmodium vivax et P. ovale
– Existence de formes hépatiques quiescentes : Hypnozoïtes
• P. malariae
– Possibilité d’infection chroniqueinfection chroniqueinfection chroniqueinfection chronique subclinique

6. SchSchSchSchééééma de lma de lma de lma de l’’’’invasion de linvasion de linvasion de linvasion de l’’’’hhhhéééépatocytepatocytepatocytepatocyte
par lespar lespar lespar les sporozosporozosporozosporozoïïïïtestestestes (1)(1)(1)(1)
EC= cellules endothéliales
KC= cellules de Kuppfer
EEF=Exo-Erythrocyte Form PLoS Biol 2(1): e32

7. Frevert U, Engelmann S, Zougbe´de´ S, Stange J, Ng B, et al. (2005)
Intravital observation of Plasmodium berghei sporozoite infection of the liver.
PLoS Biol 3(6): e192.
SchSchSchSchééééma de lma de lma de lma de l’’’’invasion de linvasion de linvasion de linvasion de l’’’’hhhhéééépatocytepatocytepatocytepatocyte
par lepar lepar lepar le sporozosporozosporozosporozoïïïïtetetete (2)(2)(2)(2)

8. Forme hForme hForme hForme héééépatiquepatiquepatiquepatique
Nécrose, Réactions inflammatoires
Hyperplasie des cellules de Kuppfer
Augmentation du taux ALAT « Alanine AminoTransférase »

9. 1) Évolution & Adaptation
2) Sélection: modification du patrimoine génétique
Pourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade Héééépatique?(1)patique?(1)patique?(1)patique?(1)
→ Parasite aurait évolué pendant plusieurs millions d’années
→ Élimination des caractères défavorables d’une génération à 1 autre
→ Surexpression des caractères adaptables à un milieu donné
→ héréditaire, mutation

10. Exemple: Oocyste vs sporozoïte (Matuschewski k and al; 2002)
→ Oocyste: surexpression du gène codant pour la MAEBL
→ Sporozoites: CSP et TRAP
Pourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade Héééépatique?(2)patique?(2)patique?(2)patique?(2)
- Adhésion aux récepteurs des ¢ hépatocytes (HSPG) (Cerami, C. et al),
- blocage de la synthèse protéique par les cellules hôtes (frevert u, 1998)
CSP
TRAP
- Invasion hépatocytaire et renforcent les interactions CSP & récepteurs
hépatocytes (matuschewski and al; 2002)
- Intervient sur la mobilité du sporozoïte
Sporozoïtes programmés pour infecter les mammifères et
continuer leur cycle

11. Stades hépatiques:
Quelles applications?
IntIntIntIntéééérêt vaccinalrêt vaccinalrêt vaccinalrêt vaccinal
→ AcAcAcAc dirigdirigdirigdirigéééés contre les antigs contre les antigs contre les antigs contre les antigèèèènesnesnesnes hhhhéééépatocytairespatocytairespatocytairespatocytaires
associassociassociassociééééssss àààà la protectionla protectionla protectionla protection
→→→→ EBAEBAEBAEBA----175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Touréééé andandandand alalalal, 2006), 2006), 2006), 2006)
→→→→ AMA1: double intAMA1: double intAMA1: double intAMA1: double intéééérêtrêtrêtrêt
IntIntIntIntéééérêtrêtrêtrêt ProphylaxiqueProphylaxiqueProphylaxiqueProphylaxique
→ Empêcher le parasite de pénétrer dans les globules rouges
→ Amino-8-quinoléine (Primaquine, Tafénoquine )
• Vaccinal: Ac anti-AMA-1 →→→→ Invasion et Inhibition
• Prophylaxique: molécule CD81 intervient dans l’infection des
hépatocytes par les sporozoïtes (silvie o, and al., 2002)

12. 1. Frevert U, Engelmann S, Zougbe´de´ S, Stange J, Ng B, et al. Intravital observation of Plasmodium berghei
sporozoite infection of the liver. (2005) PLoS Biol 3(6): e192.
2. Cerami, C. et al. The basolateral domain of the hepatocyte plasma membrane bears receptors for the
circumsporozoite protein of Plasmodium falciparum sporozoites. Cell 70, 1021–1033 (1992).
3. Ishino, T. , Yano, K. , Chinzei, Y. & Yuda, M. Cell-passage activity is required for the malarial parasite to cross
the liver sinusoidal cell layer. PLoS Biol. 2, e4 (2004).
4. Olivier Silvie, Eric Rubinstein, and al: Hepatocyte CD81 is required for Plasmodium falciparum and
Plasmodium yoelii sporozoite infectivity. Nature Medicine 9, 93 - 96 (2002)
5. Kariu T, Yuda M, Yano K, Chinzei Y: « MAEBL is essential for malarial sporozoite infection of the mosquito
salivary gland. J Exp Med. 2002 May 20;195(10):1317-23.
6. Frevert U, Galinski MR, Hugel FU, Allon N, Schreier H, Smulevitch S, Shakibaei M, Clavijo P: Malaria
circumsporozoite protein inhibits protein synthesis in mammalian cells. EMBO J. 1998 Jul 15;17(14):3816-26.
7. Mota MM, Rodriguez A: Invasion of mammalian host cells by Plasmodium sporozoites. Bioessays. 2002
Feb;24(2):149-56
8. Matuschewski K, Nunes AC, Nussenzweig V, Menard R: Plasmodium sporozoite invasion into insect and
mammalian cells is directed by the same dual binding system. EMBO J. 2002 Apr 2;21(7):1597-606
9. Matuschewski K, Ross J, Brown SM, Kaiser K, Nussenzweig V, Kappe SH: Infectivity-associated changes in
the transcriptional repertoire of the malaria parasite sporozoite stage. J Biol Chem. 2002 Nov 1;277(44):41948-
53. Epub 2002 Aug 12.
BibliographieBibliographieBibliographieBibliographie