Le document discute des nouveaux critères échographiques pour le diagnostic de la polykystose rénale autosomique dominante, soulignant l'importance du génotypage pour la certitude diagnostique et le choix des donneurs. Il présente également un modèle en trois coups pour comprendre la variabilité de l'expression de la maladie et les implications des mutations de pkd1 et pkd2. Enfin, il met en avant les défis dans la recherche thérapeutique et l'importance de la prudence dans l'extrapolation des résultats animaux à l'homme.

1. Actualités Recherche Polykystose Rénale autosomique dominante Kystes et autres choses Mai 2009

2. Plan Clinique (Bedside) Nouveaux critères échographiques Histoire familiale et gènes De bonnes raisons de génotyper Fondamentale (Bench) Vers un modèle en trois coups Des kystes et des centrosomes Traitement

3. Nouveaux critères échographiques Critères échographiques de Ravine Age Nombre de Kystes pour porter le diagnostic < 30 ans Au moins 2 kystes dans les deux reins 30-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein >= 60 ans Au moins 4 Kystes dans chaque rein Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 30 ans

4. Nouveaux critères échographique Critères échographiques universels de Pei Age Nombre de Kystes pour porter le diagnostic 15-39 ans Au moins 3 kystes unilatéraux ou bilatéraux 40-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein >=60 ans Au moins 4 kystes dans chaque rein Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 39 ans

5. Histoire familiale et gènes Est ce que je suis muté dans PKD1 ou PKD2 ? Barua et Al JASN 2009 Si un membre de la famille a dialysé avant 55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1 Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2

6. De bonnes raisons de génotyper Rosetti, KI 2009. Identification d'un nouveau mode de transmission d'une maladie kystique liée à PKD1 Les polymorphismes de PKD1 peuvent affecter le devenir de la maladie

7. De bonnes raisons de génotyper

8. De bonnes raisons de génotyper

9. De bonnes raisons de génotyper Huang Transplantation 2009

10. De bonnes raisons de génotyper Le génotypage permet Une certitude diagnostic, Fournit un outil pronostic, Aide au choix du donneur vivant Il doit s'intégrer dans une analyse de l'histoire familiale.

11. Vers un modèle en trois coups L'histoire naturelle de la polykystose rénale autosomique dominante pose deux questions? Pourquoi une telle variabilité d'expression? Pourquoi tous les néphrons ne sont pas kystique? Le modèle en deux coups a été proposé.

12. Vers un modèle en trois coups Quand les souris apportent leur contribution... L'invalidation génique de Pkd1 ou de Pkd2 est responsable d'une mort in utéro de la majorité des animaux

13. Vers un modèle en trois coups Pour résoudre ce problème, des animaux chez qui l'absence de Pkd1 peut être controlée ont été créés: les KO conditionnels. La souris est différente de l'homme, la néphrogenèse se poursuit après la naissance. Néphrogenèse=prolifération

14. Vers un modèle en trois coups Piontek Nature med 2007 Le moment de l'invalidation génique de Pkd1 est essentiel. Avant p14, on observe une maladie kystique grave et de développement rapide Après p14, on observe une maladie peu sévère. Ces résultats ont été confirmés par trois groupes.

15. Vers un modèle en trois coups 3 semaines 3 mois

16. Vers un modèle en trois coups Comment induire de la prolifération dans le parenchyme rénal? Il faut faire proliférer un épithélium qui ne le fait pas normalement. Induire une nécrose tubulaire aigue Ischémie rénale, Takakura HMG 2009 Néphrotoxique, Happé HMG 2009

17. Vers un modèle en trois coups

18. Et avant le troisième coup, un nouveau deuxième coup Les mutations somatiques sont difficiles à mettre en évidence dans les kystes. Il y a de nombreux arguments pour penser que ce modèle est pertinent. Il est possible d'imaginer d'autres deuxièmes coups. Li, Nature medicine 2008.

19. TNF  et Kystes Le TNF  est une cytokine pro inflammatoire Elle est présente dans les kystes Le TNF  modifie la localisation de la polycystine-2 . Elle n'est plus localisée au bon endroit. Si traite des animaux Pkd2 +/- par injection de TNF augmentation du nombre de kystes Si traite ces animaux par un inhibiteur du TNF  , il n'y a plus de kystes.

20. Un modèle en trois coups

21. La kystogenèse, les legos mal empilés Anomalie de la polarité planaire Comment ça marche? Normal tubule Pre-cystic tubule Mo zOfd1 Zebrafish 72hpf

22. La kystogenèse, les legos mal empilés Bonnet HMG 2009

23. La kystogenèse, les legos mal empilés

24. Modèle en trois coups Impact clinique La prolifération et l'inflammation sont chez l'animal des facteurs initiateurs de nouveaux kystes Si ce modèle est vrai chez l'homme, il faut éviter: Les épisodes de nécrose tubulaire aiguës Éviter les inflammations chroniques prolongées systémiques Éviter les pyélonéphrites aigües et les hémorragies intrakystiques. Important travail clinique à mettre en place

25. Des kystes et des centrosomes Le cil primaire passionne le monde ... des kysteurs. Au pied du cil, le corps basal: un centrosome modifié. Nous avons créé une souris surexprimant PC-2 (burtey, NDT 2008). Ces animaux ont des anomalies cellulaires (Burtey CBI 2008).

26. Des kystes et des centrosomes Bettencourt-diaz NRMCB 2007

27. Des kystes et des centrosomes Les fibroblastes de nos animaux transgéniques ont un nombre anormal de chromosomes

28. Des kystes et des centrosomes Les animaux transgéniques ont un nombre anormal de centrosomes fonctionnels

29. Des kystes et des centrosomes Nous avons confirmé ces données dans un modèle de sous expression de Pkd2 (animaux invalidés): 2% des cellules avec deux copies de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes 14% des cellules avec une copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes 31% des cellules sans copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes

30. Des kystes et des centrosomes Battini HMG 2009

31. Thérapeutique Homme: Essais en cours (Inhibiteur de mTOR, tolvaptan, octreotide, Bloqueurs du RAS) Publié: Omega3= échec Souris: Triptolide (Leunenroth PNAS 2008) Inhibiteur de CFTR (Yang JASN 2008) Etarnecept

32. Thérapeutique Prudence sur l'extrapolation à l'homme et à des modèles liés à PKD1 ou PKD2. Pourquoi? Expérience des inhibiteurs de MAPK/ERK Omori, JASN 2006 et souris pcy Shibazaki, HMG 2008 et KO Pkd1 Ça ajoute une molécule dans le pipe-line, c'est bien, mais il faut des essais cliniques randomisés avant de conclure.

33. Conclusion La recherche dans la polykystose rénale autosomique dominante est un champs fertile. Une pathologie complexe Importance de ne pas systématiquement extrapoler ce qui est obtenu chez l'animal à l'homme et attention aux modèles non PKD1/2 La mise en place de cohortes de patients génotypées retrospectives et prospectives est un enjeu majeur.