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Mécanismes de Résistance de
Plasmodium aux Quinoléiques
Date: 18 Mars 2011
8ème édition , Atelier Internationale Paludisme, Madagascar
Iyaloo Diana Pillay
Vector Biology & Control Division, Ile Maurice
Mots Clés: Mécanisme, Résistance, Plasmodium, Quinoléiques
PLAN:
Introduction
• Les dérivés quinoléiques
• 2 méthodes pour détecter la résistance
Mode D’Action
• Des dérivés quinoléiques antipaludiques - Chloroquine (CQ)
Mécanisme de Résistance
• La Chloroquine (CQ)
• La Quinine
• L’ Amodiaquine, La Méfloquine, La Luméfantrine (En bref)
Conclusion
Introduction
(Wikipedia)
Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques - Historique
• Les dérivés quinoléiques
comme traitement -
introduit > 50 ans
• Un premier temps - ces
médicaments étaient
efficaces
• Quelques années plutard
(1957 - 1970 ) :
Détection de résistance
en Asie du Sud-Est et
Amérique latine
• Diffusion vers l’Afrique
Distribution de la résistance à la chloroquine
(Travassos M. et al. 2009, Wikipedia)
• Des discordances observés entre des tests in
vivo et in vitro
• Le test in vivo reflet l’éfficacité thérapeutique
d’un médicament en fonction de nombreux
facteurs liés à l’hôte et aux parasites
Tests de Résistance: In Vivo v/s In Vitro
(Bulletin of the World Health Organization,1999)
Mode D’Action des dérivés quinoléiques
Antipaludique - La Chloroquine
Mode D’Action des dérivés quinoléiques
Antipaludiques
• Le mode d’Action et les Effets de nombreux
dérivés quinoléiques sont généralement
similaire à ceux de la Chloroquine (ex: la
Méfloquine, l’Amodiaquine et la Quinine, etc.)
• Ces molécules interférent avec l’utilisation de
l’hémoglobine dans la Vacuole Alimentaire
(VA) du parasite
(Fitch, 2004)
La vacuole alimentaire - L’utilisation de l’hémoglobine
Phase érythrocytaire:
Le Plasmodium envahit les globules
rouges de l’hôte
L'ingestion de l'hémoglobine à partir
du cytosol de la cellule hôte.
La Vacuole Alimentaire
Dégradation de l'hémoglobine
Libération de l'hème
L'hème est détoxifié par un processus
de biocristallization
Séquestration de l'hème dans de
grands cristaux insolubles
(l’hémozoïne)
(Slater AF et al. 1991)
Un Plasmodium dans un globule
rouge
La Vacuole Alimentaire du
Plasmodium
La Chloroquine (CQ)
Effets de la Chloroquine dans la vacuole
La CQ (Perméable à la
membrane)
Se diffuse librement dans le
globule rouge jusqu’à la VA
Dans la VA: Protonation de la CQ
Imperméable à la membrane
Séquestration et Accumulation de
la CQ dans la VA
La CQ + l'hème: Empêche son
incorporation dans l’hémozoïne.
Accumulation de l’hème (toxique)
Létal pour le parasite.
(Chinappi M. et al 2010)
Résistance à la chloroquine
Mutation des protéines transmembranaire :
1. Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (PfCRT)
2. Plasmodium falciparum Multi Drug Resistance1 (PfMDR1)
(Chinappi M. et al 2010)
1. Plasmodium falciparum
chloroquine resistance transporter
(pfcrt)
PfCRT – Fonction
• Une protéine dans la
membrane de la VA
• Elle empêche l’efflux
de la CQ de la VA
(Chinnapi M. et al 2010)
1. Mutation du gène pfcrt
• Identification de 16 points de mutation (représentés
par les points noirs ci-dessous) sur le gène pfcrt
(Chinappi et al. 2010; Fidock et al. 2000)
• De multiples polymorphismes
dans le gène pfcrt sont associées
à la chloroquino-résistance
• Mais la mutation essentielle
semble être:
(la lysine thréonine)
codon 76
(Chinnapi M. et al 2010, Djimde A. et al. 2001; Lakshmanan V. et al. 2005)
La mutation K76T (Lys ’Thr) sur le pfcrt
2. Mutation du gène pfcrt
PfCRT – Effet de la Mutation
A. Dans une PfCRT normale: la charge positive empêche l’expulsion de la CQ
B. La mutation K76T (Lys ’Thr) une acidification de la VA + un efflux de la CQ
vers le cytoplasme La CQ n’est plus séquestrée dans la VA L’hémozoïne
est normalement polymérisée.
(Yayon A. et al. 1985; Bray et al. 2004)
2. Plasmodium falciparum Multi Drug
Resistance1 (pfmdr1)
PfMDR - Fonction
La protéine PfMDR
(codé par pfmdr1)
Transporteur dans la membrane de la VA.
Régule la circulation à travers la membrane
(notamment des médicaments antipaludiques)
( Valderramos et Fidock 2006)
1. pfmdr1 - Mutation
• Des mutations dans le gène pfmdr1:
1. N'est pas indispensable à la chloroquino-résistance
2. Mais semble moduler l'ampleur de la résistance à la
chloroquine conférée par des mutations du gène
pfcrt.
(Le Bras et al., 2006; Cooper RA et al 2005)
2. pfmdr1 - Mutation
(Alker AP et al 2007; Price RN et al 2004, 2006; Sidhu AB et al 2006)
Mécanisme de Résistance à la
Quinine
Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger (PfNHE)
Une protéine membranaire
Régule le transport des ions dans le cytosol du plasmodium
Impact sur le pH du cytosol
Influence le transport et la liaison de la quinine à sa cible.
• Des mutations sur le gène pfnhe : résistance à la quinine.
• Une surexpression in vitro du gène pfmdr1 entraîne une résistance à la
quinine
(Ferdig et al. 2004; Bennett et al. 2007)
Résistance à La Quinine
Mécanisme de Résistance:
Chloroquine, Quinine,
L’Amodiaquine, Méfloquine,
Luméfantrine
Mécanismes De Résistance
(Chinappi M. et al 2010, Sansanee C. et al 1999 ; Djimdé et al 2001; Le Bras et al. 2006; Woodrow CJ. et al.
2006; Ginsburg H. et al 1998; Ferdig et al 2004, Bennett et al 2007, Price R.N. et al 2004)
Conclusion
• En 2010 , L’OMS recommande que des tests de diagnostic
soient effectués dans tous les cas suspects de paludisme
avant la prescription du traitement
• J’espère que les nombreux défis seront relevés pour que
cette recommandation soit implémentée dans tous les
pays afin d’empêcher l'émergence et la propagation de la
résistance aux médicaments antipaludiques
(The Lancet, Volume 375, Issue 9719,2010 )
Conclusion
Merci Pour L’Attention
Bibliographie (1)
• Bennett et al., 2007 T.N. Bennett, J. Patel, M.T. Ferdig and P.D. Roepe, Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger
activity and quinine resistance, Mol. Biochem. Parasitol. 153 (2007), pp. 48–58.
• Bulletin of the World Health Organization,1999
• Chinappi M, Via A, Marcatili P, Tramontano A (2010) On the Mechanism of Chloroquine Resistance in Plasmodium
falciparum. PLoS ONE 5(11): e14064. doi:10.1371/journal.pone.0014064
• Cooper A.R. et al., Drug resistance in malaria: its population biology and implications for control, Acta Tropica
Volume 94, Issue 3, June 2005, Pages 170-180
• Djimde A et al. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal of Medicine
344:257-63 (2001).
• Ferdig M.T. , R.A. Cooper, J. Mu, B. Deng, D.A. Joy, Z. Su and T.E. Wellems, Dissecting the loci of low-level quinine
resistance in malaria parasites, Mol. Microbiol. 52 (2004), pp. 985–997
• Fidock, D. A., Nomura, T., Talley, A. K. & 11 other authors (2000). Mutations in the P. falciparum digestive vacuole
transmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance. Mol Cell 6, 861–871
• Fitch CD. Chloroquine resistance in malaria: a deficiency of chloroquine binding. Life Sci. 2004 Mar 5; 74(16):1957-72.
• Lakshmanan, V., P. G. Bray, D. Verdier-Pinard, D. J. Johnson, P. Horrocks, R. A. Muhle, G. E. Alakpa, R. H. Hughes, S. A.
Ward, D. J. Krogstad, A. B. Sidhu, and D. A. Fidock. 2005. A critical role for PfCRT K76T in Plasmodium falciparum
verapamil-reversible chloroquine resistance. EMBO J. 24:2294-2305.
• Le Bras, J. et al. (2006). « Les résistances aux médicaments antipaludiques ». Médecine et maladies
infectieuses. 36 ; 401–405
• Martin, R. E., and K. Kirk. 2004. The malaria parasite's chloroquine resistance transporter is a member of the
drug/metabolite transporter superfamily. Mol. Biol. Evol. 21:1938-1949.
• Price, R.N. et al. (2004). « Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy
number ».Lancet. 364; p 438–47
• Slater AF, Cerami A. Inhibition by chloroquine of a novel haem polymerase Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Jan
15;88(2):325–329.
• The Lancet, Volume 375, Issue 9719, Page 956, 20 March 2010, Another step towards preventing artemisinin
resistance
• Travassos M, Miriam K. Resistance to Antimalarial Drugs: Molecular, Pharmacologic, and. Clinical
Considerations. Pediatric Research. 2009;65(5)
• YayonA,CabantchikZI,GinsburgH.SusceptibilityofhumanmalariaparasitestochloroquineispHdependent.ProcNatl
AcadSciUSA.1985May;82(9):2784-8
• Warhurst D. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal of
Medicine 344:299-301 (2001).
• Woodrow, C.J. et al.(2006). « Antimalarial drugs: recent advances in molecular determinants of resistance and
their clinical significance ». Cell. Mol. Life Sci. 63 ; p 1586–1596
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Mécanismes de Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques

  • 1. Mécanismes de Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques Date: 18 Mars 2011 8ème édition , Atelier Internationale Paludisme, Madagascar Iyaloo Diana Pillay Vector Biology & Control Division, Ile Maurice Mots Clés: Mécanisme, Résistance, Plasmodium, Quinoléiques
  • 2. PLAN: Introduction • Les dérivés quinoléiques • 2 méthodes pour détecter la résistance Mode D’Action • Des dérivés quinoléiques antipaludiques - Chloroquine (CQ) Mécanisme de Résistance • La Chloroquine (CQ) • La Quinine • L’ Amodiaquine, La Méfloquine, La Luméfantrine (En bref) Conclusion
  • 5. Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques - Historique • Les dérivés quinoléiques comme traitement - introduit > 50 ans • Un premier temps - ces médicaments étaient efficaces • Quelques années plutard (1957 - 1970 ) : Détection de résistance en Asie du Sud-Est et Amérique latine • Diffusion vers l’Afrique Distribution de la résistance à la chloroquine (Travassos M. et al. 2009, Wikipedia)
  • 6. • Des discordances observés entre des tests in vivo et in vitro • Le test in vivo reflet l’éfficacité thérapeutique d’un médicament en fonction de nombreux facteurs liés à l’hôte et aux parasites Tests de Résistance: In Vivo v/s In Vitro (Bulletin of the World Health Organization,1999)
  • 7. Mode D’Action des dérivés quinoléiques Antipaludique - La Chloroquine
  • 8. Mode D’Action des dérivés quinoléiques Antipaludiques • Le mode d’Action et les Effets de nombreux dérivés quinoléiques sont généralement similaire à ceux de la Chloroquine (ex: la Méfloquine, l’Amodiaquine et la Quinine, etc.) • Ces molécules interférent avec l’utilisation de l’hémoglobine dans la Vacuole Alimentaire (VA) du parasite (Fitch, 2004)
  • 9. La vacuole alimentaire - L’utilisation de l’hémoglobine Phase érythrocytaire: Le Plasmodium envahit les globules rouges de l’hôte L'ingestion de l'hémoglobine à partir du cytosol de la cellule hôte. La Vacuole Alimentaire Dégradation de l'hémoglobine Libération de l'hème L'hème est détoxifié par un processus de biocristallization Séquestration de l'hème dans de grands cristaux insolubles (l’hémozoïne) (Slater AF et al. 1991) Un Plasmodium dans un globule rouge La Vacuole Alimentaire du Plasmodium
  • 11. Effets de la Chloroquine dans la vacuole La CQ (Perméable à la membrane) Se diffuse librement dans le globule rouge jusqu’à la VA Dans la VA: Protonation de la CQ Imperméable à la membrane Séquestration et Accumulation de la CQ dans la VA La CQ + l'hème: Empêche son incorporation dans l’hémozoïne. Accumulation de l’hème (toxique) Létal pour le parasite. (Chinappi M. et al 2010)
  • 12. Résistance à la chloroquine Mutation des protéines transmembranaire : 1. Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (PfCRT) 2. Plasmodium falciparum Multi Drug Resistance1 (PfMDR1) (Chinappi M. et al 2010)
  • 13. 1. Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (pfcrt)
  • 14. PfCRT – Fonction • Une protéine dans la membrane de la VA • Elle empêche l’efflux de la CQ de la VA (Chinnapi M. et al 2010)
  • 15. 1. Mutation du gène pfcrt • Identification de 16 points de mutation (représentés par les points noirs ci-dessous) sur le gène pfcrt (Chinappi et al. 2010; Fidock et al. 2000)
  • 16. • De multiples polymorphismes dans le gène pfcrt sont associées à la chloroquino-résistance • Mais la mutation essentielle semble être: (la lysine thréonine) codon 76 (Chinnapi M. et al 2010, Djimde A. et al. 2001; Lakshmanan V. et al. 2005) La mutation K76T (Lys ’Thr) sur le pfcrt 2. Mutation du gène pfcrt
  • 17. PfCRT – Effet de la Mutation A. Dans une PfCRT normale: la charge positive empêche l’expulsion de la CQ B. La mutation K76T (Lys ’Thr) une acidification de la VA + un efflux de la CQ vers le cytoplasme La CQ n’est plus séquestrée dans la VA L’hémozoïne est normalement polymérisée. (Yayon A. et al. 1985; Bray et al. 2004)
  • 18. 2. Plasmodium falciparum Multi Drug Resistance1 (pfmdr1)
  • 19. PfMDR - Fonction La protéine PfMDR (codé par pfmdr1) Transporteur dans la membrane de la VA. Régule la circulation à travers la membrane (notamment des médicaments antipaludiques) ( Valderramos et Fidock 2006)
  • 20. 1. pfmdr1 - Mutation • Des mutations dans le gène pfmdr1: 1. N'est pas indispensable à la chloroquino-résistance 2. Mais semble moduler l'ampleur de la résistance à la chloroquine conférée par des mutations du gène pfcrt. (Le Bras et al., 2006; Cooper RA et al 2005)
  • 21. 2. pfmdr1 - Mutation (Alker AP et al 2007; Price RN et al 2004, 2006; Sidhu AB et al 2006)
  • 22. Mécanisme de Résistance à la Quinine
  • 23. Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger (PfNHE) Une protéine membranaire Régule le transport des ions dans le cytosol du plasmodium Impact sur le pH du cytosol Influence le transport et la liaison de la quinine à sa cible. • Des mutations sur le gène pfnhe : résistance à la quinine. • Une surexpression in vitro du gène pfmdr1 entraîne une résistance à la quinine (Ferdig et al. 2004; Bennett et al. 2007) Résistance à La Quinine
  • 24. Mécanisme de Résistance: Chloroquine, Quinine, L’Amodiaquine, Méfloquine, Luméfantrine
  • 25. Mécanismes De Résistance (Chinappi M. et al 2010, Sansanee C. et al 1999 ; Djimdé et al 2001; Le Bras et al. 2006; Woodrow CJ. et al. 2006; Ginsburg H. et al 1998; Ferdig et al 2004, Bennett et al 2007, Price R.N. et al 2004)
  • 27. • En 2010 , L’OMS recommande que des tests de diagnostic soient effectués dans tous les cas suspects de paludisme avant la prescription du traitement • J’espère que les nombreux défis seront relevés pour que cette recommandation soit implémentée dans tous les pays afin d’empêcher l'émergence et la propagation de la résistance aux médicaments antipaludiques (The Lancet, Volume 375, Issue 9719,2010 ) Conclusion
  • 29. Bibliographie (1) • Bennett et al., 2007 T.N. Bennett, J. Patel, M.T. Ferdig and P.D. Roepe, Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger activity and quinine resistance, Mol. Biochem. Parasitol. 153 (2007), pp. 48–58. • Bulletin of the World Health Organization,1999 • Chinappi M, Via A, Marcatili P, Tramontano A (2010) On the Mechanism of Chloroquine Resistance in Plasmodium falciparum. PLoS ONE 5(11): e14064. doi:10.1371/journal.pone.0014064 • Cooper A.R. et al., Drug resistance in malaria: its population biology and implications for control, Acta Tropica Volume 94, Issue 3, June 2005, Pages 170-180 • Djimde A et al. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal of Medicine 344:257-63 (2001). • Ferdig M.T. , R.A. Cooper, J. Mu, B. Deng, D.A. Joy, Z. Su and T.E. Wellems, Dissecting the loci of low-level quinine resistance in malaria parasites, Mol. Microbiol. 52 (2004), pp. 985–997 • Fidock, D. A., Nomura, T., Talley, A. K. & 11 other authors (2000). Mutations in the P. falciparum digestive vacuole transmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance. Mol Cell 6, 861–871 • Fitch CD. Chloroquine resistance in malaria: a deficiency of chloroquine binding. Life Sci. 2004 Mar 5; 74(16):1957-72. • Lakshmanan, V., P. G. Bray, D. Verdier-Pinard, D. J. Johnson, P. Horrocks, R. A. Muhle, G. E. Alakpa, R. H. Hughes, S. A. Ward, D. J. Krogstad, A. B. Sidhu, and D. A. Fidock. 2005. A critical role for PfCRT K76T in Plasmodium falciparum verapamil-reversible chloroquine resistance. EMBO J. 24:2294-2305.
  • 30. • Le Bras, J. et al. (2006). « Les résistances aux médicaments antipaludiques ». Médecine et maladies infectieuses. 36 ; 401–405 • Martin, R. E., and K. Kirk. 2004. The malaria parasite's chloroquine resistance transporter is a member of the drug/metabolite transporter superfamily. Mol. Biol. Evol. 21:1938-1949. • Price, R.N. et al. (2004). « Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number ».Lancet. 364; p 438–47 • Slater AF, Cerami A. Inhibition by chloroquine of a novel haem polymerase Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Jan 15;88(2):325–329. • The Lancet, Volume 375, Issue 9719, Page 956, 20 March 2010, Another step towards preventing artemisinin resistance • Travassos M, Miriam K. Resistance to Antimalarial Drugs: Molecular, Pharmacologic, and. Clinical Considerations. Pediatric Research. 2009;65(5) • YayonA,CabantchikZI,GinsburgH.SusceptibilityofhumanmalariaparasitestochloroquineispHdependent.ProcNatl AcadSciUSA.1985May;82(9):2784-8 • Warhurst D. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal of Medicine 344:299-301 (2001). • Woodrow, C.J. et al.(2006). « Antimalarial drugs: recent advances in molecular determinants of resistance and their clinical significance ». Cell. Mol. Life Sci. 63 ; p 1586–1596 Bibliographie (2)