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Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr
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Modèles animaux et organoïdes - Françoise Rédini

  • 1. Programme d’Actions Intégrées de Recherche en cancérologie pédiatrique (PAIR Pédiatrie) Maison de la Chimie - 13 avril 2016
  • 2. PAIR Pédiatrie - Synthèse groupe « Modèles animaux et organoïdes »
  • 3. Groupe modèles animaux • Groupe de travail: Méthodologie de travail: • Identifier des thèmes de recherche : définir l’état des lieux • Identifier les points de blocage, les déficits de connaissance • Synthèse des idées fortes à prioriser, ce que le PAIR pédiatrie peut apporter Françoise Rédini INSERM, Nantes francoise.redini@univ-nantes.fr Olivier Ayrault Institut Curie, Orsay olivier.ayrault@curie.fr Patrick Mehlen CLB, Lyon patrick.mehlen@lyon.unicancer.fr Françoise Pflumio CEA, Fontenay-aux-roses francoise.pflumio@cea.fr Franck Tirode Institut Curie, Paris franck.tirode@curie.fr
  • 4. Identifier les thèmes de recherche • Modèles animaux aujourd’hui disponibles pour les études précliniques des cancers pédiatriques: – Xénogreffes sous-cutanées ou orthotopiques à partir de lignées établies – Xénogreffes de biopsies humaines (PDX) (peuvent être induits chez la souris immunodéficiente, le poisson zèbre, l’embryon de poulet) – Modèles transgéniques, génétiquement modifiés (GEM) – Rares modèles syngéniques
  • 5. Identifier les thèmes de recherche Comprendre les limites de chaque modèle afin de proposer le modèle le plus adapté pour répondre à une question scientifique donnée: - modèles GEM pour drivers moléculaires, événements initiateurs.. - modèles xenogreffes pour le screening thérapeutique… - modèle xeno dans embryon de poulet pour récapituler le contexte embryonnaire - modèle xeno dans poisson zèbre pour étude des phénomènes migration cellulaire, angiogenèse… - modèle PDX: avoir accès aux cellules d’un patient: médecine personnalisée (projet MAPPYACTS) Deux approches majeures: Modèles GEM (premières étapes de la biologie des cancers) et modèles PDX (innovations thérapeutiques)
  • 6. Exemple: qu’est-ce qu’on attend d’un modèle d’ostéosarcome ? • Récapituler toutes les étapes et aspects de la pathologie humaine: temporel, biologique, génétique, étiologie, et réponse aux traitements • Idéalement: – modèle souris (manipulation facile) – induit par inoculation d’une lignée de type ostéoblastique, d’une biopsie/pièce de résection (patient), – développement incidence, cinétique reproductibles avec délai latence court, et permettre analyse de progression et propagation tumorale dans le délai de vie court de la souris, – expression des marqueurs ostéoblastiques distinctifs de l’OS: PAL, COL, OPN, MGP, OCN, – production caractéristique de matrice ostéoïde, – capable de développer spontanément des métastases pulmonaires.
  • 7. À notre disposition: beaucoup de modèles pour une pathologie à génétique complexe mais de phénotype homogène Ostéosarcome tumeur primitive xenogénique syngénique endogène Transplantation biopsie/ Inoculation cellules orthotopique hétérotopique Métastases (poumons) expérimentales spontanées
  • 8. Ostéosarcome: transplantation (cellules, fragment tumoral) vs modèle endogène • transplantation : Avantage: injection cellules ou transplantation intra-osseuse: reproduit site initial intra-osseux pour le devt primitif de la tumeur Inconvénient: ne reproduit pas processus de sélection clonale associé à la progression tumorale et métastatique • modèles OS endogènes générés par KO de gènes suppresseurs de tumeurs restreints au lignage ostéoblastique Avantage: permet d’étudier les phases précoces de croissance et métastases. Inconvénient: Même si dans certains cas de KO conditionnel pénétrance des OS est de 100% avec une courte période de latence, sites anatomiques de survenue impossible à contrôler ni à prévoir.
  • 9. Identifier points de blocage Les modèles PDX semblent les plus prometteurs en terme de reproductibilité de l’hétérogénéité et complexité de la pathologie humaine pour développer des études sur les innovations thérapeutiques • Points de blocage soulevés: (i) Peu de cas pour chaque type de cancer (souvent rares) Nécessité de s’organiser en consortium au niveau national À partir de ce consortium: proposer un séquençage global et une caractérisation globale de ces échantillons; constituer une banque de données commune avec les annotations cliniques correspondantes (mutations existantes, procédures suivies…)
  • 10. Identification des points de blocage (ii) Taux de prise de ces modèles PDX reste très variable, en partie à cause des procédures mises en place: - Âge des souris receveuses, « âge du microenvironnement sur l’initiation de la tumeur ? », - Souche des souris receveuses, état d’immunodéficience, - Nécessité de cellules de « soutien »: MSC, lignées embryonnaires… Etablir un cahier des charges des bonnes pratiques Il exsite peu de modèles PDX décrivant la résistance aux drogues et de la rechute tumorale, souvent ces PDX établies après chimio néo- adjuvante (projet MAPPYACTS). (iii) Culture d’organoïdes: tentatives encore difficiles, à confirmer
  • 11. Ce que le PAIR pédiatrie peut apporter/ ce que les modèles peuvent apporter (I) Recherche sur les modèles: GEM, PDX (II) Apport des modèles dans la recherche en onco pédiatrie : xeno-banking
  • 12. Idées à prioriser • Amélioration / caractérisation des modèles PDX: établir un « cahier des charges » des bonnes procédures; Organisation d’un consortium • Ces modèles disponibles (« xeno-banque » avec caractérisation clinique) pour les projets de recherche en cancérologie pédiatrique • Recensement modèles GEM, allogreffes. • Développer et renforcer les études sur modèles 3D, reproduire/modéliser microenvironnement tumoral avec plusieurs types cell., dont cellules de soutien…
  • 13. Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr plus d’informations sur e-cancer.fr

Notes de l'éditeur

  1. Schéma à refaire
  2. Le PAIR pédiatrie peut aider à améliorer la logistique pour la mise en place des modèles PDX (améliorer les circuits de prélèvement, nécessité d’obtenir du matériel frais à partir du bloc de chirurgie;