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Institut Pasteur de Tunis
Primary immunodeficiencies: a model for the study
of genetic susceptibility to infections in humans.
Mohamed Ridha BARBOUCHE M.D., Ph.D.
Department of Immunology, Institut Pasteur de Tunis,
Tunisia
CJC, 7th-9th December 2016
Institut Pasteur de Tunis
Qu’est-ce que les Déficits Immunitaires Primitifs?
• Les Déficits Immunitaires Primitifs (DIPs) sont un groupe hétérogène de
maladies dans lesquelles un défaut génétique du système immunitaire est
responsable notamment d’une susceptibilité accrue aux infections.
• Les DIPs touchent essentiellement les enfants en bas âge avec survenue
d’infections qui sont récurrentes, sévères et rebelles au traitement
habituel. Elles sont parfois de type opportunistes.
• La suspicion du diagnostic de DIP est clinique et sa confirmation est
biologique.
Institut Pasteur de Tunis
Pourquoi cette pathologie?
• Les infections récurrentes fragilisent de façon sévère et durable la santé de
l’enfant et peuvent engager le pronostic vital.
• La consanguinité qui caractérise la population tunisienne est responsable d’une
fréquence accrue des DIPs dans notre pays.
• La compréhension de la physiopathologie de ces maladies est l’une des clés du
succès du suivi médical et de la prévention.
Institut Pasteur de Tunis
Bittles and Black PNAS; 2010
MHC class II deficiency
IFN-γ receptor 1 deficiency
 3MC syndrome COLEC11 and MASP1
deficiency
MHC class II deficiency
IFN-γ receptor 1 deficiency
 3MC syndrome COLEC11 and MASP1
deficiency
MHC class II deficiency
Griscelli syndrome, type2
Epidermo- dysplasia verruciformis
MHC class II deficiency
Griscelli syndrome, type2
Epidermo- dysplasia verruciformis
 MHC class II deficiency
 MHC class I deficiency
 Griscelli syndrome, type2
 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL)
syndromes
 IL12 and IL23 receptor β1 chain deficiency
 Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC)
 MHC class II deficiency
 MHC class I deficiency
 Griscelli syndrome, type2
 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL)
syndromes
 IL12 and IL23 receptor β1 chain deficiency
 Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC)
DOCK8 deficiency
 Hepatic venoocclusive Disease with
ID(VODI)
 Early onset inflam. bowel disease/IL10R
DOCK8 deficiency
 Hepatic venoocclusive Disease with
ID(VODI)
 Early onset inflam. bowel disease/IL10R
Majeed syndrome/LPIN2Majeed syndrome/LPIN2
 Leukocyte adhesion deficiency type 2
(LAD2)
 Leukocyte adhesion deficiency type 2
(LAD2)
 CD45 deficiency
 NHEJ1 deficiency
 ITK deficiency
 µ heavy chain deficiency
Igα deficiency
CD19 deficiency
 Syntaxin 11 deficiency, FHL4
 STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5
 G6PC3
 Leukocyte adhesion deficiency type 3
(LAD3)
 Papillon– Lefèvre syndrome
 MyD88 deficiency
 C1q deficiency
 MASP1 deficiency
 CD45 deficiency
 NHEJ1 deficiency
 ITK deficiency
 µ heavy chain deficiency
Igα deficiency
CD19 deficiency
 Syntaxin 11 deficiency, FHL4
 STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5
 G6PC3
 Leukocyte adhesion deficiency type 3
(LAD3)
 Papillon– Lefèvre syndrome
 MyD88 deficiency
 C1q deficiency
 MASP1 deficiency
CD40 deficiency
Dyskeratosis congenita (AR-DKC)
 UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3
 STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5
 IRAK4 deficiency
 3MC syndrome COLEC11 and MASP1
deficiency
CD40 deficiency
Dyskeratosis congenita (AR-DKC)
 UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3
 STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5
 IRAK4 deficiency
 3MC syndrome COLEC11 and MASP1
deficiency
DOCK8 deficiencyDOCK8 deficiency
AR-HIES/DOCK8
Kostmann disease/HAX1
Predisposition to fungal diseases /CARD9
AR-HIES/DOCK8
Kostmann disease/HAX1
Predisposition to fungal diseases /CARD9
3MC syndrome COLEC11 and
MASP1 deficiency
3MC syndrome COLEC11 and
MASP1 deficiency
3MC syndrome COLEC11 and
MASP1 deficiency
3MC syndrome COLEC11 and
MASP1 deficiency
UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3
FADD deficiency
IL12p40 deficiency
UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3
FADD deficiency
IL12p40 deficiency
Institut Pasteur de Tunis
Pourquoi maintenant et ici?
• Cette pathologie semble plus fréquente dans les populations hautement
consanguines mais reste largement sous-diagnostiquée dans certaines régions
du pays.
• Le laboratoire de l’Institut Pasteur de Tunis a acquis une expertise dans le
diagnostic biologique des DIPs et dispose d’un personnel qualifié.
• Un réseau de pédiatres et d’immunologistes capables d’investiguer et prendre
en charge les patients existe mais doit être renforcé.
• Des structures hospitalières et des ONG sont prêtes à s’investir dans
l’amélioration de la prise en charge des patients et assurer sa réussite.
Institut Pasteur de Tunis
Reported incidence of PIDs in Tunisia
J Clin Immunol 2015
Institut Pasteur de Tunis
Quels sont nos objectifs?
• Aider les cliniciens à porter un diagnostic précis et mettre en œuvre un
traitement adapté et une approche préventive appropriée.
• Renforcer les capacités du laboratoire de référence à l’IPT dans l’investigation
spécialisée avec l’introduction des examens appropriés et nécessaires au
diagnostic et au suivi de ces patients, ainsi que la mise en place d’un conseil
génétique.
• Mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies, leurs bases
moléculaires et identifier de nouveaux gènes et voies métaboliques impliquées
dans les réponses immunes vis-à-vis de différents pathogènes.
• Impliquer les organisations non gouvernementales dont les associations de
parents de malades dans la sensibilisation et le soutien aux familles affectées,
particulièrement les mamans.
• Réduire les coûts médicaux et sociaux de ces maladies chroniques de l’enfant.
Institut Pasteur de Tunis
Le cadre logique:
• Objectif général et Objectifs spécifiques
• Actions à développer
• Résultats attendus
• Indicateurs et moyens de vérification
Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
Type of Immunodeficiency
Number of cases
with molecular diagnosis
Affected gene Identified mutations
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X linked
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c.181+1G>A
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Agammaglobulinemia
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BTK
IGHM
CD79A
33different mutations including 17 novel
c.1132insCC1136-1140delCCAGC; c.549delC
c.197G>A
Hyper-IgM syndrome:
AR
X-linked
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AID
CD40 Ligand
c.91T>C, c.156_166ins71, c.389A>C
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CGD
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X-linked
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NADPH-oxydase
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p47
P67
gp91
c.295_301delGTGCCCG , c.70 G>A
c.75_76delGT
c.1256A>T , c.257+2T>C
c.1359 G>A
MHC-ClassII deficiency 25/34 RFXANK RFXANK 752delG-25
LAD I severe form 15/15 CD18 119del10
IL12B deficiency 7/7 IL12B 297del8
Omenn Syndrome 9/13 RAG1 631delT
CMCD AD
HIES
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FAS c.514C>T, c.506-16A>G , c.1017A>G, c.581 C>T
Institut Pasteur de Tunis
Secondary immune response and antibodies maturation
Institut Pasteur de Tunis
Commutation de classe des immunoglobulines
Institut Pasteur de Tunis
XL-CD40LXL-CD40L
AR-AIDAR-AID
AR-CD40AR-CD40
Molecular basis of hyper IgM syndrome
Institut Pasteur de Tunis
P11
P12
P13
P14
P15
AIDAID
AID mutations in tunisian patients
Institut Pasteur de Tunis
AID mutations in tunisian patients - continued -
SHM-DSHM-D
CSR-DCSR-D
CSR -CSR -
SHM +SHM +
Arg112HisArg112His
CSR-DCSR-D
CSRCSR
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SHM ?SHM ?
Tyr31HisTyr31His
CSRCSR
--
SHM ?SHM ?
His130ProHis130ProP5
P6
P7
P8
P9
P10
Institut Pasteur de Tunis
TransfectionTransfection
in Jurkat-AIDin Jurkat-AID
AID mutagenic activityAID mutagenic activity
Fluorescent cellsFluorescent cells
SHM +SHM +
GFPpEM7-TAG182pEM7-TAG182
Functional studies
Institut Pasteur de Tunis
Specific co-factors?Specific co-factors?
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130130 138138
Gly133ValGly133Val
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Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
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Institut Pasteur de Tunis
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IL-12RΒ2
IL-12RΒ1
TYK2
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IFN-γR2
JAK1
JAK2
IFN-γR1
IFN-γR
JAK1
JAK2
Monocytes/Dendritic cells T Lymphocytes /NK cells
Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
Markers
Mb
D5S410
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D5S662
156.8
D5S412
158.8
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D5S621
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A.II.4 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/1 1/3
B.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4
B.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4
C.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 2/2 4/4 4/4
D.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 3/3 1/1 9/9 4/4
Segregation analysis using eight polymorphic microsatellite markers overlapping the
IL12B gene on chromosome 5 shows that all 6 patients (belonging to 4 families) share
5.8 MB common homozygous haplotype on the mutated allele.
Ben Mustapha et al., Immunogenetics 2013
Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
Genetic predisposition to tuberculosis disease
Institut Pasteur de Tunis
Type of Immunodeficiency
Number of cases
with molecular diagnosis
Affected gene Identified mutations
SCID
AR
X linked
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1
8
IL7RA
RAG2
PNP
IL2RG
Thr66Ile, Ile138Val
C446W
c.181+1G>A
W74X, W237X, P288X
Agammaglobulinemia
XLA
ARA
40
5
BTK
IGHM
CD79A
33different mutations including 17 novel
c.1132insCC1136-1140delCCAGC; c.549delC
c.197G>A
Hyper-IgM syndrome:
AR
X-linked
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AID
CD40 Ligand
c.91T>C, c.156_166ins71, c.389A>C
c.289_c.346del
CGD
AR
X-linked
15
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NADPH-oxydase
p22
p47
P67
gp91
c.295_301delGTGCCCG , c.70 G>A
c.75_76delGT
c.1256A>T , c.257+2T>C
c.1359 G>A
MHC-ClassII deficiency 25/34 RFXANK RFXANK 752delG-25
LAD I severe form 15/15 CD18 119del10
IL12B deficiency 7/7 IL12B 297del8
Omenn Syndrome 9/13 RAG1 631delT
CMCD AD
HIES
AR
AD
1
11
1
STAT1 GOF
Novel gene: PGM3
STAT3
c.876T>G
c.1018_1020del, c.248T>C
c.1858A>G
ALPS
AR
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FAS c.514C>T, c.506-16A>G , c.1017A>G, c.581 C>T
Institut Pasteur de Tunis
Institut Pasteur de Tunis
Families pedigrees and PGM3 gene
identification
 A novel Congenital Disorder of Glycosylation due to biallelic
hypomorphic mutations of PGM3 gene, leading to inborn errors of
development and immunity.
J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:1410-9.
Institut Pasteur de Tunis
Glucose
Hexosamine
Pathway
GlcNAc-6-P
PPi
GlcNAc-1-P
UDP-GlcNAc
PGM
3
UTP
pyrophosphsphorylas
e
In neutrophils
In EBV cell lines
Institut Pasteur de Tunis
Expression
 N-glycosylated at 9 of 11 potential
glycosylation sites
 Present in all type of cells
 Regulation of hematopoiesis,
inflammation, and neural survival.
gp130-dependent IL-6 signaling pathway
Institut Pasteur de Tunis
PGM3 mutations
Catalytic
domain
Mg binding
domain
Sugar binding
domain
PO binding
domain
Leu83Ser
Family B
Glu340del
Family A
Institut Pasteur de Tunis
The American Journal of Human Genetics 95, 1–12, July 3, 2014
Galactose feeding
Ctr
Day 2
0mM
Ctr
Day 3 Day 4 Day 5
10mM
Galactose increased growth rate of PGM3 deficient fibroblasts
PGM3
PGM3
Institut Pasteur de Tunis
In Summary:
 The study of these diseases helps unravelling
specific immunological pathways.
 Rare autosomal forms offer a privileged
physiopathological model for infections including
some which are linked to global health challenges.
 Tanslational research in PIDs with the
development of novel therapeutic approaches and
the improvement of health care is a major objective.
Institut Pasteur de Tunis
• Imen Ben-Mustapha
• Najla Mekki
• Meriam Ben Ali
• Hanen Ouadani
• Khaoula Ben Farhat
• Nourhen Agrebi
• Leila Ben Khemis
• Houda Elloumi
• Atfa Sassi
• Beya Larguèche
• Mohamed Béjaoui
• Mongia Hachicha
• Jean-Laurent Casanova
• François Rougeon
• Bodo Grimbacher
Thanks to patients and their families.
Contributors:
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibilité génétique aux infections
Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibilité génétique aux infections

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Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibilité génétique aux infections

  • 1. Institut Pasteur de Tunis Primary immunodeficiencies: a model for the study of genetic susceptibility to infections in humans. Mohamed Ridha BARBOUCHE M.D., Ph.D. Department of Immunology, Institut Pasteur de Tunis, Tunisia CJC, 7th-9th December 2016
  • 2. Institut Pasteur de Tunis Qu’est-ce que les Déficits Immunitaires Primitifs? • Les Déficits Immunitaires Primitifs (DIPs) sont un groupe hétérogène de maladies dans lesquelles un défaut génétique du système immunitaire est responsable notamment d’une susceptibilité accrue aux infections. • Les DIPs touchent essentiellement les enfants en bas âge avec survenue d’infections qui sont récurrentes, sévères et rebelles au traitement habituel. Elles sont parfois de type opportunistes. • La suspicion du diagnostic de DIP est clinique et sa confirmation est biologique.
  • 3. Institut Pasteur de Tunis Pourquoi cette pathologie? • Les infections récurrentes fragilisent de façon sévère et durable la santé de l’enfant et peuvent engager le pronostic vital. • La consanguinité qui caractérise la population tunisienne est responsable d’une fréquence accrue des DIPs dans notre pays. • La compréhension de la physiopathologie de ces maladies est l’une des clés du succès du suivi médical et de la prévention.
  • 4. Institut Pasteur de Tunis Bittles and Black PNAS; 2010 MHC class II deficiency IFN-γ receptor 1 deficiency  3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency MHC class II deficiency IFN-γ receptor 1 deficiency  3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency MHC class II deficiency Griscelli syndrome, type2 Epidermo- dysplasia verruciformis MHC class II deficiency Griscelli syndrome, type2 Epidermo- dysplasia verruciformis  MHC class II deficiency  MHC class I deficiency  Griscelli syndrome, type2  Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) syndromes  IL12 and IL23 receptor β1 chain deficiency  Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC)  MHC class II deficiency  MHC class I deficiency  Griscelli syndrome, type2  Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) syndromes  IL12 and IL23 receptor β1 chain deficiency  Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) DOCK8 deficiency  Hepatic venoocclusive Disease with ID(VODI)  Early onset inflam. bowel disease/IL10R DOCK8 deficiency  Hepatic venoocclusive Disease with ID(VODI)  Early onset inflam. bowel disease/IL10R Majeed syndrome/LPIN2Majeed syndrome/LPIN2  Leukocyte adhesion deficiency type 2 (LAD2)  Leukocyte adhesion deficiency type 2 (LAD2)  CD45 deficiency  NHEJ1 deficiency  ITK deficiency  µ heavy chain deficiency Igα deficiency CD19 deficiency  Syntaxin 11 deficiency, FHL4  STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5  G6PC3  Leukocyte adhesion deficiency type 3 (LAD3)  Papillon– Lefèvre syndrome  MyD88 deficiency  C1q deficiency  MASP1 deficiency  CD45 deficiency  NHEJ1 deficiency  ITK deficiency  µ heavy chain deficiency Igα deficiency CD19 deficiency  Syntaxin 11 deficiency, FHL4  STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5  G6PC3  Leukocyte adhesion deficiency type 3 (LAD3)  Papillon– Lefèvre syndrome  MyD88 deficiency  C1q deficiency  MASP1 deficiency CD40 deficiency Dyskeratosis congenita (AR-DKC)  UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3  STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5  IRAK4 deficiency  3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency CD40 deficiency Dyskeratosis congenita (AR-DKC)  UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3  STXBP2 (Munc 18-2) deficiency, FHL5  IRAK4 deficiency  3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency DOCK8 deficiencyDOCK8 deficiency AR-HIES/DOCK8 Kostmann disease/HAX1 Predisposition to fungal diseases /CARD9 AR-HIES/DOCK8 Kostmann disease/HAX1 Predisposition to fungal diseases /CARD9 3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency 3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency 3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency 3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3 FADD deficiency IL12p40 deficiency UNC13D (Munc13-4) deficiency, FHL3 FADD deficiency IL12p40 deficiency
  • 5. Institut Pasteur de Tunis Pourquoi maintenant et ici? • Cette pathologie semble plus fréquente dans les populations hautement consanguines mais reste largement sous-diagnostiquée dans certaines régions du pays. • Le laboratoire de l’Institut Pasteur de Tunis a acquis une expertise dans le diagnostic biologique des DIPs et dispose d’un personnel qualifié. • Un réseau de pédiatres et d’immunologistes capables d’investiguer et prendre en charge les patients existe mais doit être renforcé. • Des structures hospitalières et des ONG sont prêtes à s’investir dans l’amélioration de la prise en charge des patients et assurer sa réussite.
  • 6. Institut Pasteur de Tunis Reported incidence of PIDs in Tunisia J Clin Immunol 2015
  • 7. Institut Pasteur de Tunis Quels sont nos objectifs? • Aider les cliniciens à porter un diagnostic précis et mettre en œuvre un traitement adapté et une approche préventive appropriée. • Renforcer les capacités du laboratoire de référence à l’IPT dans l’investigation spécialisée avec l’introduction des examens appropriés et nécessaires au diagnostic et au suivi de ces patients, ainsi que la mise en place d’un conseil génétique. • Mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies, leurs bases moléculaires et identifier de nouveaux gènes et voies métaboliques impliquées dans les réponses immunes vis-à-vis de différents pathogènes. • Impliquer les organisations non gouvernementales dont les associations de parents de malades dans la sensibilisation et le soutien aux familles affectées, particulièrement les mamans. • Réduire les coûts médicaux et sociaux de ces maladies chroniques de l’enfant.
  • 8. Institut Pasteur de Tunis Le cadre logique: • Objectif général et Objectifs spécifiques • Actions à développer • Résultats attendus • Indicateurs et moyens de vérification
  • 10. Institut Pasteur de Tunis Type of Immunodeficiency Number of cases with molecular diagnosis Affected gene Identified mutations SCID AR X linked 5 3 1 8 IL7RA RAG2 PNP IL2RG Thr66Ile, Ile138Val C446W c.181+1G>A W74X, W237X, P288X Agammaglobulinemia XLA ARA 40 5 BTK IGHM CD79A 33different mutations including 17 novel c.1132insCC1136-1140delCCAGC; c.549delC c.197G>A Hyper-IgM syndrome: AR X-linked 11 4 AID CD40 Ligand c.91T>C, c.156_166ins71, c.389A>C c.289_c.346del CGD AR X-linked 15 1 NADPH-oxydase p22 p47 P67 gp91 c.295_301delGTGCCCG , c.70 G>A c.75_76delGT c.1256A>T , c.257+2T>C c.1359 G>A MHC-ClassII deficiency 25/34 RFXANK RFXANK 752delG-25 LAD I severe form 15/15 CD18 119del10 IL12B deficiency 7/7 IL12B 297del8 Omenn Syndrome 9/13 RAG1 631delT CMCD AD HIES AR AD 1 11 1 STAT1 GOF Novel gene: PGM3 STAT3 c.876T>G c.1018_1020del, c.248T>C c.1858A>G ALPS AR AD 4 0 FAS c.514C>T, c.506-16A>G , c.1017A>G, c.581 C>T
  • 11. Institut Pasteur de Tunis Secondary immune response and antibodies maturation
  • 12. Institut Pasteur de Tunis Commutation de classe des immunoglobulines
  • 13. Institut Pasteur de Tunis XL-CD40LXL-CD40L AR-AIDAR-AID AR-CD40AR-CD40 Molecular basis of hyper IgM syndrome
  • 14. Institut Pasteur de Tunis P11 P12 P13 P14 P15 AIDAID AID mutations in tunisian patients
  • 15. Institut Pasteur de Tunis AID mutations in tunisian patients - continued - SHM-DSHM-D CSR-DCSR-D CSR -CSR - SHM +SHM + Arg112HisArg112His CSR-DCSR-D CSRCSR -- SHM ?SHM ? Tyr31HisTyr31His CSRCSR -- SHM ?SHM ? His130ProHis130ProP5 P6 P7 P8 P9 P10
  • 16. Institut Pasteur de Tunis TransfectionTransfection in Jurkat-AIDin Jurkat-AID AID mutagenic activityAID mutagenic activity Fluorescent cellsFluorescent cells SHM +SHM + GFPpEM7-TAG182pEM7-TAG182 Functional studies
  • 17. Institut Pasteur de Tunis Specific co-factors?Specific co-factors? 8%8% 0,5%0,5% 5%5% 130130 138138 Gly133ValGly133Val RNA BindingRNA Binding His130ProHis130Pro
  • 19. Institut Pasteur de Tunis Type of Immunodeficiency Number of cases with molecular diagnosis Affected gene Identified mutations SCID AR X linked 5 3 1 8 IL7RA RAG2 PNP IL2RG Thr66Ile, Ile138Val C446W c.181+1G>A W74X, W237X, P288X Agammaglobulinemia XLA ARA 40 5 BTK IGHM CD79A 33different mutations including 17 novel c.1132insCC1136-1140delCCAGC; c.549delC c.197G>A Hyper-IgM syndrome: AR X-linked 11 4 AID CD40 Ligand c.91T>C, c.156_166ins71, c.389A>C c.289_c.346del CGD AR X-linked 15 1 NADPH-oxydase p22 p47 P67 gp91 c.295_301delGTGCCCG , c.70 G>A c.75_76delGT c.1256A>T , c.257+2T>C c.1359 G>A MHC-ClassII deficiency 25/34 RFXANK RFXANK 752delG-25 LAD I severe form 15/15 CD18 119del10 IL12B deficiency 7/7 IL12B 297del8 Omenn Syndrome 9/13 RAG1 631delT CMCD AD HIES AR AD 1 11 1 STAT1 GOF Novel gene: PGM3 STAT3 c.876T>G c.1018_1020del, c.248T>C c.1858A>G ALPS AR AD 4 0 FAS c.514C>T, c.506-16A>G , c.1017A>G, c.581 C>T
  • 20. Institut Pasteur de Tunis ISG15 ISG15R IRF1 IRF8 STAT 1 gp91phox p40 p19 p35 IL-23 IL-12 IFN-γ STAT4 STAT3 Mycobacteria phagocytose IL-23R IL-12RΒ1 TYK2 JAK2 IL-12RΒ2 IL-12RΒ1 TYK2 JAK2 IFN-γR2 JAK1 JAK2 IFN-γR1 IFN-γR JAK1 JAK2 Monocytes/Dendritic cells T Lymphocytes /NK cells Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
  • 23. Institut Pasteur de Tunis Markers Mb D5S410 156 D5S662 156.8 D5S412 158.8 D5S2038 160.9 IL12B D5S403 162.2 D5S529 162.5 D5S422 163.9 D5S621 167.5 A.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/1 1/1 A.II.4 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/1 1/3 B.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4 B.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4 C.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 2/2 4/4 4/4 D.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 3/3 1/1 9/9 4/4 Segregation analysis using eight polymorphic microsatellite markers overlapping the IL12B gene on chromosome 5 shows that all 6 patients (belonging to 4 families) share 5.8 MB common homozygous haplotype on the mutated allele. Ben Mustapha et al., Immunogenetics 2013
  • 25. Institut Pasteur de Tunis Genetic predisposition to tuberculosis disease
  • 26. Institut Pasteur de Tunis Type of Immunodeficiency Number of cases with molecular diagnosis Affected gene Identified mutations SCID AR X linked 5 3 1 8 IL7RA RAG2 PNP IL2RG Thr66Ile, Ile138Val C446W c.181+1G>A W74X, W237X, P288X Agammaglobulinemia XLA ARA 40 5 BTK IGHM CD79A 33different mutations including 17 novel c.1132insCC1136-1140delCCAGC; c.549delC c.197G>A Hyper-IgM syndrome: AR X-linked 11 4 AID CD40 Ligand c.91T>C, c.156_166ins71, c.389A>C c.289_c.346del CGD AR X-linked 15 1 NADPH-oxydase p22 p47 P67 gp91 c.295_301delGTGCCCG , c.70 G>A c.75_76delGT c.1256A>T , c.257+2T>C c.1359 G>A MHC-ClassII deficiency 25/34 RFXANK RFXANK 752delG-25 LAD I severe form 15/15 CD18 119del10 IL12B deficiency 7/7 IL12B 297del8 Omenn Syndrome 9/13 RAG1 631delT CMCD AD HIES AR AD 1 11 1 STAT1 GOF Novel gene: PGM3 STAT3 c.876T>G c.1018_1020del, c.248T>C c.1858A>G ALPS AR AD 4 0 FAS c.514C>T, c.506-16A>G , c.1017A>G, c.581 C>T
  • 28. Institut Pasteur de Tunis Families pedigrees and PGM3 gene identification  A novel Congenital Disorder of Glycosylation due to biallelic hypomorphic mutations of PGM3 gene, leading to inborn errors of development and immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:1410-9.
  • 29. Institut Pasteur de Tunis Glucose Hexosamine Pathway GlcNAc-6-P PPi GlcNAc-1-P UDP-GlcNAc PGM 3 UTP pyrophosphsphorylas e In neutrophils In EBV cell lines
  • 30. Institut Pasteur de Tunis Expression  N-glycosylated at 9 of 11 potential glycosylation sites  Present in all type of cells  Regulation of hematopoiesis, inflammation, and neural survival. gp130-dependent IL-6 signaling pathway
  • 31. Institut Pasteur de Tunis PGM3 mutations Catalytic domain Mg binding domain Sugar binding domain PO binding domain Leu83Ser Family B Glu340del Family A
  • 32. Institut Pasteur de Tunis The American Journal of Human Genetics 95, 1–12, July 3, 2014
  • 33. Galactose feeding Ctr Day 2 0mM Ctr Day 3 Day 4 Day 5 10mM Galactose increased growth rate of PGM3 deficient fibroblasts PGM3 PGM3
  • 34. Institut Pasteur de Tunis In Summary:  The study of these diseases helps unravelling specific immunological pathways.  Rare autosomal forms offer a privileged physiopathological model for infections including some which are linked to global health challenges.  Tanslational research in PIDs with the development of novel therapeutic approaches and the improvement of health care is a major objective.
  • 35. Institut Pasteur de Tunis • Imen Ben-Mustapha • Najla Mekki • Meriam Ben Ali • Hanen Ouadani • Khaoula Ben Farhat • Nourhen Agrebi • Leila Ben Khemis • Houda Elloumi • Atfa Sassi • Beya Larguèche • Mohamed Béjaoui • Mongia Hachicha • Jean-Laurent Casanova • François Rougeon • Bodo Grimbacher Thanks to patients and their families. Contributors: