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- 1. HEPATITES AIGÜES Pr BOUTRA Annéeuniversitaire 2020-2021
- 2. PLAN DE LAQUESTION • INTRODUCTION • ASPECT GENERAL • DIAGNOSTIC POSITIF DIFFERENTIEL ETIOLOGIQUE
- 3. INTRODUCTION • DEFINITION Histologique :atteinte inflam du foie , aigües < 6mois Biologique : élévation des tests hépatiques depuis <6mois (transaminases, +++ALAT) Etiologies multiples (infectieuses, non infectieuses) . INTERETS - Dc (+) : facile clinico-biologique - Dc étiologique : + difficile - Pc : f. grave; passage à la chronicité; étiologie - Trt : étiologie .
- 4. ASPECT GENERAL • Polymorphismeclinique étiologies, sévérité • F. caractéristique F. ictérique (clinique, biologie, échographie abd.) • Autres formes bénignes: F. anictériques F. douloureuses F. asymptomatique(fruste) •F.sévères: H.aigüe grave(TP<50%, pas d’EH) H.fulminante (TP<50%,EH +, délais<2S) H.subfulminante(TP<50%,d’EH+,délais>2S) PEC en urgence, en USI
- 5. DIAGNOSTIC • POSITIF Facile clinico-biologique • DIFFERENCIEL - hépatopathies chroniques - poussée aigüe sur une hépatite chronique
- 6. DIAGNOSTIC • ETIOLOGIES Dc +HA étiologies Etape clinique (?, ex . P) Ex . complémentaires INFECTIEUSES NON INFECTIEUSES Virale Bactériennes Parasitaires Fongiques Alcoolique Médicamenteuses, toxiques Auto-immunes, métaboliques Vasculaires, autres…
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- 9. Hépatite A Virologie • En1973: HAV a été identifié par immuno-microscopie électronique • En 1992: le 1er vaccin disponible Historique
- 10. Virologie Caractères virologiques • Famille: Picornaviridae • Genre : Hépatovirus • Sérotype : 1 seul • C’est un virus nu de 28 à 30 nm il est constitué de 02 éléments : Le génome : ARN linéaire monocaténaire La capside : de symétrie icosaédrique Hépatite A
- 11. Hépatite A Contamination par voiedigestive Multiplication dans le foie Elimination dans les selles Pathogénie Virologie
- 12. Hépatite A • Incubation:2 a 4 semaines • L’hépatite est le plus souvent asymptomatique et bénigne • Guérison dans 100 % des cas, mais risque d’hépatite fulminante dans 5 cas pour 1 000 infections • Rechutes rares mais possibles Histoire naturelle Virologie
- 13. Hépatite A Diagnostic virologique •Diagnostic direct : ARN du VHA détectée dans les selles, le sang ou l’environnement (aliments, eau) • Diagnostic indirect : sérologie par des techniques IE Ac anti-VHA de classe IgM : caractère récent de l’infection Ac anti- VHA de classe IgG : rencontre ancienne avec le VHA Virologie
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- 16. Hépatite E Historique -Le virusde l’hépatite E (VHE) a été décrit pour la première fois en1983 par Balayan en immuno- microscopie électronique sur des selles de patients soviétiques atteints d’hépatite non A- non B -Le clonage du génome viral a été réalisé par Reyes en 1990 Virologie Hépatite E
- 17. Caractères virologiques • Nouveaugenre Hepevirus • Famille: Hepeviridae • Virus à ARN de polarité positive non enveloppé • Capside de symétrie icosaédrique mesurant de 27 à34nm • 4 génotypes « Un VHE d’origine aviaire, parfois appelé génotype 5, a récemment été isolé » Hépatite E Virologie
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- 19. Hépatite E Virologie Histoire naturelle Incubationde 40 jours Manifestations cliniques : < 50% ? Asymptomati que : > 50% ? Phase ictérique de 1 à 2 semaines Hépatites sévères et fulminantes Mortalité de 0,5 à 4% pop générale 10 à 42% femmes enceintes Pas de forme chronique chez l’immunocompétent Phase prodromique de 3 à 7 jours Formes prolongées: transplantés hépatiques, rénaux, hémopathies malignes, VIH
- 20. Hépatite E • Diagnosticvirologique de certitude :mise en évidence du VHE dans les selles et/ou dans le sang par RT-PCR • Diagnostic indirect : Recherche par Elisa les IgM et les IgG Virologie Diagnostic virologique
- 21. Hépatite B Historique • L’AgAustralia a été découvert en 1965 par Blumberg • La relation directe entre sa présence dans le sérum et celle de l’agent responsable de l’hépatite B fus admise 3 ans plus tard virologie
- 22. Hépatite B Pluspetit virus animal a ADN de 3200 paires de bases Famille Hepadnaviridae Cellule cible majeure: hépatocyte 10 génotypes (A à J) Virus enveloppé Structure génomique particulière : ADN partiellement double brin ouvert Génome viral comporte 4 cadres de lecture chevauchants Sa réplication implique une activité transcriptase inverse de la polymérase virale Caractères virologiques virologie
- 23. Hépatite B Virologie PrévalenceAgHBs : élévée > 8 % intermédiaire > 2–7 % faible > 2 % Epidémiologie
- 24. Transmission Transmission parentérale Transmission sexuelle Transmission maternofoetale Transfusion sangue, injection intraveineuse Hétéro ethomo sexuel Passage transplacentaire ou lors de la délivrance Hépatite B Epidémiologie contacts dans la famille ou dans une collectivité
- 25. Hépatite D Hépatite Bet Delta • Une infection simultanée par les deux virus (co-infection) : guérit habituellement en l’absence d’hépatite fulminante (risque de 5 %) • Une surinfection par le VHD chez un porteur chronique du virus B :habituellement responsable d’une hépatite chronique active liée au VHD dans 95 % des cas
- 26. Hépatite D • LeVHD a été isolé en Italie en 1977 par RIZZETTO • Ce virus se transmet exclusivement dans le contexte d’une infection par le virus de l’hépatiteB Virologie Historique
- 27. Hépatite D Caractères virologiques •Une infection delta ne peut survenir que chez un patient infecté par le virus B • Genre : deltavirus • Huit génotypes différents de VHD sont décrits en 2005 Virologie
- 28. Diagnostic virologique • Miseen évidence dans le sérum de l’antigène delta et des anticorps anti-HD Antigène delta est détectable 4 semaines suivant l’infection aiguë • IgG anti-HD isolée témoigne en règle d’une co-infection par les VHB et VHD guérie • La positivité de l’IgM anti-HD est synonyme d’infection active Celle-là sera affirmée par la mise en évidence de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’AgHD dans le foie,par des tests sensibles(PCR quantitative du VHD)
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- 30. Historique • Isolé en1989 grace à la biologie moléculaire • Le diagnostic d’hépatite « non-A, non-B » était jusqu’à 1988 un diagnostic d’exclusion • Il s’agissait d’hépatite n’ayant pas les marqueurs sérologiques de l’hépatite A et de l’hépatite B
- 31. Caractères virologiques • LeVHC est un virus enveloppé • Génome de type ARN de polarité positive de 9,5 kb • Famille des Flaviviridae • Il existe 7 génotypes principaux (numérotés de 1 à 6), séparés en sous-types (80) auxquels sont attribuées des lettres (1a, 1b, 2a, 2b,2c, 3a,…..)
- 32. Pathogénie • Un effetcytotoxique direct du virus semble possible mais non démontré • L’impact de la réponse immunitaire dans les mécanismes de persistance ou de clairance virale ou dans la genèse des lésions hépatiques est inconnu • L’infection chronique se développe malgré une forte réponse immune polyclonale humorale et cellulaire • Hépatocarcinogénèse virale directe
- 33. Histoire naturelle del’hépatite C Contamination Hépatite aigue Guérison Infection chronique Hépatite chronique Cirrhose CHC Lymphome Vascularite Cryoglobulinémie Lymphotropisme <20% >80% >95% >20% 40 % 1 à 2 5 à 45 j
- 34. Diagnostic indirects • détectiondes anticorps anti HCV (ELISA) • Détermination sérologique du génotype (sérotypage) par ELISA Diagnostic directs • Détection qualitative de l’ARN par: PCR, TMA • Mesure de la charge virale: (dans le sérum ou le plasma) par: Technique d’amplification de la cible Techniques d’hybridation avec amplification du signal (ADN branché) • Génotypage De l’HCV Séquençage (méthode de référence) PCR de la région 5’ non codante • Détection et quantification de l’Ag de capside Diagnostic virologique
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- 36. ANATOMIE PATHOLOGIQUE o Leshépatites aiguës, d’évolution généralement rapidement favorable, sont rarement biopsiées o Lorsque la ponction-biopsie hépatique est effectuée, elle peut contribuer à orienter le diagnostic étiologique o La ponction-biopsie hépatique constitue un examen-clef dans le diagnostic et la prise en charge d’une hépatite virale chronique
- 37. • Hyperplasie généraliséedes cellules de Kupffer • Infiltration du parenchyme par des cellules mononucléées, lymphocytes ou plasmocytes • F.communes:un petit nombre d’hépatocytes lésé • F.plus graves: lésions plus étendues • Hépatite fulminante:presque la totalité des hépatocytes est nécrosée Formes communes Altération des hépatocytes Réactions inflammatoires Cholestase histologique infiltration intralobulaire, sans prédominance périportale = hépatite aigue
- 38. Deux aspects histologiquesévocateurs: • Une cholestase centrolobulaire avec ou sans inflammation • Une hépatite aiguë cytolytique où la nécrose périportale prédomine Une stéatose microvacuolaire dans des cas d’évolution fatale Hépatite virale A
- 39. • L’association étroited’une nécrose hépatocytaire et d’un infiltrat inflammatoire lymphocytaire évoque une hépatite aiguë virale B • L’existence d’hépatocytes en « verre dépoli » et de noyaux « sableux » évoque une étiologie virale B (Ces aspects ne sont jamais rencontrés dans la phase aiguë de l’hépatite)
- 40. • Lésions lobulairesprédominantes, elles sont caractérisées par des corps apoptotiques isolés, non systématisés: évocatrice d’une hépatite virale C • L’inflammation sinusoïdale est un des signes les plus constants • Les sinusoïdes sont infiltrés par des lymphocytes en « file indienne » et contiennent des nids de cellules macrophagiques • La nécrose parcellaire est plus souvent focale ,et inconstante d’un espace porte à l’autre • Les espaces portes peuvent renfermer des amas lymphoïdes avec ou sans centre clair • Des altérations des canaux biliaires interlobulaires sont fréquentes • Une stéatose macrovacuolaire diffuse, non systématisée et peu importante est souvent présente
- 41. • Une hépatiteD de surinfection doit être évoquée devant des lésions parfois sévères d’hépatite aiguë, prédominant dans la région centrolobulaire, alors qu’il existe aussi des lésions portales et périportales en rapport avec l’infection chronique B • Des noyaux «sableux» sont parfois présents et sont dus à l’accumulation d’antigènes delta qui peuvent être mis en évidence par immunofluorescence • Une stéatose spongiocytaire a été rapportée dans certaines formes graves d’hépatite D observées en Afrique Noire et en Amérique Centrale
- 42. • Elle peutse présenter comme une hépatite virale aiguë classique ou • Une hépatite cholestatique, avec un infiltrat inflammatoir prédominant dans les régions portales et périportales
- 44. HEPATITES AIGÜES NONVIRALES NON INFECTIEUSES
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- 46. HEPATITES BACTERIENNESES - Testshép svt perturbés au cours des Sd infectieux sévères +++ pt départ pulmonaire ou urinaire - Une bactériémie n’est pas obligatoire mais si +, il est important d’identifier sa source - La freq des perturbation hép varie selon sévérité de l’infection ( att hép quasi const si choc) Foyer infectieux primitif Age du patient (+freq aux extrêmes de l’âge)
- 47. HEPATITES BACTERIENNESES • PATHOGENIE:2 hypothèses Endotoxine (+++BGN) Mec. Hémodynamique (collapsus) DIAGNOSTIC : Contexte infectieux + signes d’att hép clinico-bio. clinique : ictère évoluant // à l’infectionsysq HPM +/- douloureuse bio : choléstase : (BC++, PAL, GGT aug + modérée) cytolyse : ++ASAT
- 48. HEPATITES BACTERIENNESES • TRAITEMENT: -ATB à large spectre + trt foyer primitif - Adapter selon l’ATBgramme (hémocul, foyer If)
- 49. HEPATITES BACTERIENNESES SYNDROME DUCHOC SEPTIQUE -atteinte multiviscérale comprenant des lésions hép provoquées / une toxine produite / Staph.auréus (TSST1), plus rarement en rapport avec une infection à Strepto. Du gpe A (exotoxine) - Porte d’entrée Staph : gunéco, cutanée , t.mous, osseuse, aeérienne, prothèse…. Strepto: plaie, traumatisme, att des t. s/cut…
- 50. HEPATITES BACTERIENNESES SYNDROME DUCHOC SEPTIQUE • DIAGNOSTIC: A/critères clinico-bio Majeurs : F°>38,9°C + érythème maculaire diffus + desquamation 1à2 S après le début, à partir des mains et plantes des pieds + hypoTA sys < 90mmHg. Mineurs: att mutlisys : au moins 3 (G-I, Musc, Muq, Rénale, Hép, Hémato, N euro..) + éliminer la leptospirose, la rougeole, …
- 51. HEPATITES BACTERIENNESES SYNDROME DUCHOC SEPTIQUE • DIAGNOSTIC: B/l’isolement du S.a n’est pas indisponsable mais il faut - cultures des secrétions vaginales, ECBU, hémocultures, ECB LCR, prlvt porte d’entrée ) - l’isolement d’une souche sécrétrice de toxine confirme le Dc C/ la recherche d’Ac A TSST1 est possible.
- 52. HEPATITES BACTERIENNESES SYNDROME DUCHOC SEPTIQUE • TRAITEMENT: - mesures de réa - Drainages des sites infectés - Trt de l’IHC et de l’Iren - ATBth anti Staph - Ig en IV ont été proposées.
- 53. HEPATITES BACTERIENNESES autres • Clostridiumperfrungens • Spirochètesleptospirose • Rickettiose coxiella burnetti • Brucullose • Mycobactérie
- 54. HEPATITES PARASITAIRES LESHMANIOSEVISCERALE Les tests hépatiques sont habituellement normaux dans la leishmaniose viscérale ou kala_azar méditerranéen, bien qu’une hépatomégalie, associée à la triade clinique « fièvre, splénomégalie et pâleur » cependant inconstante, soit observée dans 60 % des cas. Un ictère (7 %) et une cytolyse (22 %) doivent amener à rechercher une cause associée, en particulier une hépatite virale. Le diagnostic repose impérativement sur la mise en évidence du parasite dans les sites anatomiques, dont les plus classiques sont la moelle osseuse, le foie et les ganglions.
- 55. PALUDISME: Bien quel’hépatocyte soit le site initial d’invasion et de multiplication des sporozoïtes injectés dans le sang par la piqûre des moustiques Anophèles femelles, les perturbations de l’homéostasie hépatique lors des accès palustres aigus ne sont que les conséquences des modifications, métaboliques et immunologiques liées à l’érythrocytopathie. Le foie, hypertrophié par l’œdème (40 %) et friable, peut devenir ferme avec la chronicité. Il prend une teinte rosée à grise liée au pigment paludéen (hémozoïne) déposé dans les cellules de Küpffer hypertrophiées et témoins de la phagocytose des hématies parasitées par le système réticuloendothélial.)
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- 57. HEPATITES ALCOOLIQUES Affection inflamet nécrosante du foie, secondaire à l’ingestion d’alcool Fréquente en occident Expose à une morbi mortalité élevée Si Dc suspecté, il doit être confirmé par l’histologiePBH systématique
- 58. HEPATITES ALCOOLIQUES • CLINIQUEvariable et non spécifique, buveur+++ - HPM (80%) - Fièvre (50%), en général < 38,5°C - Ictère (50%) - Douleurs de l’hypochondre droit - Ascite (30%) dans les f. sévères - F. pauci symptomatiques (rechercher les signes d’ethylisme chronique) Dc differenciel angiocholite Abcès hépatique
- 59. HEPATITES ALCOOLIQUES • EXAMENSCOMPLEMENTAIRES -Biologie aug. Transam <10N, ASAT/ALAT >1 aug.BILIR +++Conj, et GGT (10à20)N TP, f.V bas dans les f. sévères aug. GB /PNN>80%, VGM - Imagerie signes de cirrhose ou stéatose éliminer une cause extra hépatique
- 60. HEPATITES ALCOOLIQUES • EXAMENSCOMPLEMENTAIRES -Histologie indispensable au Dc Éléments diagnostiques: - souffrance hépatocytaire - ballonisation des hépatocytes - infiltration hépatique à PNN - corps de Mallory (90% ) Élément s pronostiques: Cholestase intra-lobulaire Cholestase ductulaire+corps de Mallory Score de stéatohépatite alcoolique (% de balonisation hépatocytaire+inflammation lobulaire) AHHS (fibrose+infiltration PNN+bilirubinostase+mégametochondries)
- 61. HEPATITES ALCOOLIQUES • TRAITEMENT -Sevrage alcoolique, abstinence complète - Support nutritionnel adéquat (vit, R.H.C.) - CTC Prednisolone 40mg/j pdt 1mois Pentoxifylline 400 mg*3/j pdt 4 semaines Essais thérapeutiques Anti-TNF alpha Anti-oxydants -
- 62. HEPATITES MEDICAMENTEUSES • PATHOGENIE H.Toxique: toxicité directe du medic / surdosage : H. prévisible, fatale (paracétamol) idiosyncrasique: à dose thérapeutique, imprévisible, qlq sujets traités (isoniazide) H.Immunoallergique - R° contre un néo Ag Métabolite actif du medic--constituants mb hép - Ph. Auto-immuns F° Ac sériques spécifiques
- 63. HEPATITES MEDICAMENTEUSES • CLINIQUE:Tb variables - Asymptomatique biologie - symp. Non spécifiques : n-vmt, asthénie, dlr abd… - Symp. Specifiques : - ictère - EH - S. d’hypersensibilité
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- 65. HEPATITES MEDICAMENTEUSES • FNS:hyperéosinophilie++, AHAI, thrombopénie AI • Auto Ac sériques spécifiques: ACAM (6 ) Iproniazide ACAMicrosomes (LM)Dihydralazine ACADisulfide isoméraseHalothane non spécifiques: ACAM Lisse, A noyau… valeur d’orientation • TP / f. V sévérité de l’atteinte
- 66. HEPATITES MEDICAMENTEUSES • TRAITEMENT: -Préventif: - informer le centre de pharmacovigilance - transam / PAL les 3(1er)mois si trt chr - éviter les molécules structuralement apparentées -Curatif : - arrêt immédiat du medic - TH si f. fulminante.
- 67. - +++femmes critères (+): cytolyse, hyperδglob , auto Ac - Dc sériques, lésions hist. critères (-) : éliminer medic, virus…. - 03 types: HAI type 1Ac AML(A actine ++),Ac Anuc HAI type 2Ac ALKM1, Ac ALC1, Enfant++ HAI type 3Ac ASLA HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 68. • CLINIQUE: - Modede révélation: ++ H.chronique, aigüe (25%), rarement H fulminante, subfulminante - Tb clinique: = Tb H.virale aigüe + maniféstations Dysimmunitaires (15à50%) HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 69. • EXAMENS COMPLEMENTAIRES: -Biologie:- cytolyse (5à50 XN), PAL légért aug. / N -TP /f V selon la sévérité de l’atteinte - hyperδglob +++IgG - auto Ac (+) / IFI …. AAN AML ALKM1 ALC1 / WB, DB, ELISA…. HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES à 1/80 ème à 1/40 ème
- 70. -Histologie: pas deS. spécif. mais PBH recommandée - Lésions nécrotico-inflam. +++ périportales - Rosettes hépatocytaires - Nécrose hépatocytaire parcellaire - Nécrose lobulaire +++Tb aigu. - Apprécie : fibrose, autres causes, chevauchement… HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 71. • DIAGNOSTIC POSITIFDc d’exclusion score HAI HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 72. • TRAITEMENT: Buts :obtenir une rémission + prévenir les rechutes Indications: absolues =Transam > 10N Transam >5N+hyperδglob >2N nécrose en pont / multilobul. relatives= symptômes importants aug. Transam, δglob moindre hépatite d’interface HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 73. Modalités: Trt d’attaque :- ctc seul (prednisone DI = 60mg) (5S) - ctc + azathioprine ( 30mg +50mg) +++ Trt d’entretien: éviter les rechutes Transam >3N ( au - 2 ans) δglob >20 g/L ctc seuls </= 10mg/j ctc à dose faible + AZA 1mg/kg/J AZA 2mg/kg/j +++ HEPATITES AIGÜES AUTO-IMMUNES
- 74. Héréditaire, à transmissionautosomale récessive . Accumulation excessive de Cuivre dans l’organisme Gène bras long du Chr 13 Lésions hépatiques de constitution progressive mais peuvent avoir une révélation sur le mode aigu. Les f. sévères sont rares mais graves à évoquer dvt toute IHC sévère ou H. fulminante. HEPATITES AIGÜES METABOLIQUES MALADIE DE WILSON
- 75. • PATHOGENIE altération F°ATPase spécifique = ATP7B (mb A.G, V.S) Transport du Cu au pôle biliaire = v. excrétion+++ incorporation du Cu dans la Céruléoplasmine. Dans MWaccumulation du Cu dans le cytosol redistribution du Cu vers les lysosomes diminution fixation du Cu sur la Céruléop Ds las f.aigües: altération redistribution du Cu vers lysosomesnécrose hép + libération Cu ds plasma. HEPATITES AIGÜES METABOLIQUES MALADIE DE WILSON
- 76. • CLINIQUE: - Débuts/ forme de maladie hépatique, neurologique ou psychiatrique - La m.hép peut être HA s’aggravant en H.fulminante ou sub fulminante. - Tb clinique = HA Virale - Peut succéder à l’arrêt brutal de D-pénicillamine. HEPATITES AIGÜES METABOLIQUES MALADIE DE WILSON
- 77. • EX. COMPLEMENTAIRES Biologie:Transam peu aug (<10N),/ aug ASAT>ALAT Anémie hémolytique à T.Coombs(-) aug BNC / hémolyse intra-vasculaire TP, f V bas céruléoplasmine basse cuprurie élevée cuprémie élevée ou normale HEPATITES AIGÜES METABOLIQUES MALADIE DE WILSON
Notes de l'éditeur
- #10 Le virus de l'hépatite A (HAV) a quant à lui, été identifié en 1973 par immunomicroscopie électronique à partir de selles de patients atteints d'hépatite épidémique. Sa transmission au chimpanzé a permis de connaitre la pathogenèse de l’infection et la mise au point des techniques de diagnostic. La réussite de sa culture a permis d’obtenir le 1er vaccin disponible en 1992
- #11 Le VHA est un virus à acide ribonucléique (ARN), sans enveloppe, appartenant au groupe des picornavirus. Le génome ARN code pour une polyprotéine clivée secondairement en différentes protéines
- #12 Le VHA a un tropisme uniquement hépatocytaire : la pénétration se fait à travers la barrière gastro-intestinale(du fait de sa résistance au ph acide). Après pénétration dans l’hépatocyte, la multiplication du génome est assurée par la synthèse d’un ARN à polarité négative qui sert d’intermédiaire pour la synthèse de l’ARN génomique à polarité positive qui est encapsidé. Les virions sont sécrétés dans les canaux biliaires puis excrétés dans les selles ( 2 semaines après l’ingestion et atteint des concentrations très élevées avant l’apparition des signes cliniques d’où la contagiosité avant la déclaration de la maladie. Le virus ne donne pas d’ECP effet cyto pathogène et c’est la réponse immunitaire de l’hôte qui entrainerait les troubles hépatiques Le VHA est peu pathogène vis-à-vis des hépatocytes La cytolyse hépatique observée au cours de l’hépatite A serait liée à l’immunité à médiation cellulaire
- #14 Les marqueurs de l’hépatite A sont sensibles. La présence des antigènes viraux ou du génome viral (ARN du VHA) peut être détectée dans les selles, le sang ou l’environnement (aliments, eau), signant la contamination. En routine, seuls sont utilisés les marqueurs de la réponse immunitaire qui donnent une infor- mation fiable sur le caractère récent ou ancien d’une infection, et sur le niveau d’immunité face à une nouvelle exposition. Le diagnostic d’hépatite A repose sur la présence d’anticorps anti-VHA de classe immunoglobulines (Ig) M apparaissant dès le début des symptômes clinicobiologiques et signant, seuls, le caractère récent de l’infection. La présence d’anticorps anti- VHA de classe IgG témoigne d’une rencontre ancienne avec le VHA et ne peut en aucune façon rendre compte d’une hépatite aiguë ; à l’inverse, leur présence signe une immunité durable et efficace. Il n’y a pas de portage chronique du VHA ni d’hépatite chronique liée au VHA
- #15 Les IgM apparaissent au début des signes cliniques culminent 1 semaine après et persistent 3 à 6 mois. Leur mise en évidence signe hépatite aigue. les IgG persistent toute la vie etprotègent l’individu .Leur recherche est utile pour décider d’une vaccination
- #16 2. Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA) 3. Transmission verticale materno-fœtale – Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre La transmission du VHE se fait principalementparvoieféco-orale.La transmission parentérale estpossible puisqu’ilexisteunevirémietransitoire et de courte durée (2 semaines en moyenne) pendant la phase pro- dromique mais reste exceptionnelle. Il existe un risque de transmission verticale avec des répercussions parfois létales pour le nouveau-né (ictère, cytolyse, hypoglycémie). Le VHE se distingue des autres virus des hépatites par la présence d’un réservoir animal et donc d’un risque detransmissiondel’animalàl’homme. Le porc serait le réservoir principal et l’homme ne serait exposé qu’acciden- tellement. Néanmoins, le porc n’est pas le seul animal à être infecté par le VHE. Des séquences virales ont été isolées chez les sangliers, les cerfs et d’autresespècesanimalesdontlesrats. Il s’agit dans tous les cas de virus de génotypes 3ou4.Les souches de génotype 1 et 2 n’ont à ce jour jamais été mises en évidence chez l’animal
- #17 1983 : Observé pour la première fois en microscopie électronique Balayan Intervirology 1983 • 1989 : Ag spécifique du VHE dans le foie de macaques infectés expérimentalement Krawczynsky J Infect Dis 1989 • 1990 : Clonage du génome viral – ARN monocaténaire de polarité positive – d’environ 7200 nucléotides
- #18 Un VHE d’origine aviaire, parfois appelé génotype 5, a récemment été isolé Il n’a toutefois jamais été isolé chez l’homme Le virus de l’hépatite E(VHE) appar- tient au nouveau genre Hepevirus classé dans la famille des Hepeviridae C’est un virus àARN de pola- rité positive non enveloppé, possédant une capside de symétrie icosaédrique mesurant de 27 à34nm(1). Il existe principalement 4groupes génétiques différents de VHEchez l’homme
- #19 La pathogenèse de l’infection est imparfaitement connue.Absorbé par voie digestive, le VHE se répliquerait dans un site primaire, probablement intestinal puis gagnerait le foie par la veine porte. Il se réplique alors dans le cytoplasme des hépatocytes et probablement des cellules épithéliales biliaires. Les virions sont ensuite rejetés dans les canalicules biliaires et éliminés dans les selles. Cette excrétion fécale débute 4 à 6 jours avant l’apparition de l’ictère, diminue rapidement, puis disparaît en 2 à 3 semaines. Une virémie peut être mise en évidence dès le début des symptômes et persiste quelques jours après (Fig. 5). Des cas de virémie prolongée en particulier chez des patients immunodéprimés ont été décrits [23, 24]. La cytolyse hépatique traduirait la réponse immunitaire cytotoxique de l’hôte et non un effet direct viral. En effet, la virémie précède de plusieurs jours les manifestations biochimiques et histopathologiques
- #20 Les formes asymptomatiques ou pau- cisymptomatiques sont probablement fréquentes et sont estimées à près de la moitié des cas. Les formes sympto- matiques ressemblent beaucoup à celles de l’hépatite A. Après une incubation de 15 à 50 jours,lesprodromes associent de façon inconstante, une asthénie fébrile et des troubles diges- tifs pendant 3 à 7jours. Le syndrome ictérique ne diffère pas de celuique l’on observe dans les autres hépatites virales et régresse au bout d’une à 2semaines il existe des formes prolon- gées voir chroniques chez certains immunodéprimés en particulier les transplantés d’organe, 4) les virus isolés sont toujours de génotype 3 Nous avons mis en évidence des formes prolongées chez des patients immunodéprimés. Plusieurspatients transplantéshépatiquesourénauxont été suivis avec des formes chronique La survenue d une hepatite Echronique chez 2patients transplantésdufoieaboutissantàune cirrhose ayant nécessité une retrans- plantation Nous avons récemment rapporté des casd’hépatiteEprolongée chez 5patientssuivispourdeshémopathies malignes Colson et coll. à Marseille ont égale- ment montré que le risque de portage prolongé existait également chez des patientsinfectésparleVIH-1
- #21 Le diagnostic virologique de certitude :mise en évidence du VHE dans les selles et/ou dans le sang Ce diagnostic fait appel à des méthodes de RT-PCR conventionnelles et de RT-PCR en temps réel Cette recherche doit se faire précocement, dans des délais compatibles avec la physiopathologie de l’infection L’excrétion fécale débute 4 à 6jours avant l’apparition de l’ictère et disparaît en2à 3semaines La virémie est un peu plus brève S’il est possible, il est donc recommandé de faire une analyse conjointe des selles et du sang
- #22 L’Ag Australia a été découvert en 1965 par Blumberg la relation directe entre sa présence ds le sérum et celle de l’agent responsable de l’hep B fus admise 3 ans plus tard L’Ag Australia est mnt appelé Ag Hbs et le virus est dénommé VHB
- #24 Prévalence de l’antigène HBs (AgHBs) du virus de l’hépatiteB (HBV) dans le monde. En rouge, les zones de forte endémie. En bleu, les zones de moyenne endémie. En vert, les zones de faible endémie. Les flèches montrent l’effet de migration des pays de forte endémie vers l’Europe, l’Amérique du Nord et l’Australie. Corrélation entre prévalence de l’AgHBs et incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) (d’après[90]). AgHBs: antigène de surface du HBV.
- #25 La transmission du VHB est principalement parentérale, sexuelle et maternofœtale . Elle est liée aux transfusions sanguines, aux injections intraveineuses (essentiellement chez les toxicomanes), aux relations sexuelles avec une personne infectée par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors de la délivrance en cas de transmission mère-enfant. D’une manière générale, le VHB est transmis par les sécrétions et par le sérum. La durée d’incubation varie de 1 à 3 mois – les contacts dans la famille ou dans une collectivité. La transmission se fait le plus souvent par le partage d’objets de toilette ou par lésions cutanées
- #26 Deux situations épidémiologiques différentes rendent compte de l’infection delta; une infection simultanée par les deux virus (co-infection) : celle-là guérit habituellement en l’absence d’hépatite fulminante (risque de 5 %) une surinfection par le VHD chez un porteur chronique du virus B : celle-là est habituellement responsable d’une hépatite chronique active liée au VHD dans 95 % des cas, usuellement plus sévère qu’une infection liée au seul VHB, et s’associant à un arrêt de la multiplication virale B
- #29 Le diagnostic d’une infection par ce virus repose sur la mise en évidence dans le sérum de l’antigène delta et des anticorps anti-HD ; en pratique, l’antigène delta n’est détectable que pendant les 4 semaines suivant l’infection aiguë. Il n’est habituellement plus détecté ultérieurement, que l’infection guérisse ou évolue vers la chronicité ; il est alors remplacé par l’apparition des anticorps anti-HD. On retiendra que l’IgG anti-HD isolée témoigne en règle d’une co-infection par les VHB et VHD guérie et que la positivité de l’IgM anti-HD est généra- lement synonyme d’infection active. Celle-là sera affirmée par la mise en évidence de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’AgHD dans le foie. Surtout, des tests sensibles viennent d’être développés (PCR quantitative du VHD) ; ils sont utiles pour le diagnostic de l’infection, car plus sensibles que les tests sérolo- giques, et pour les suivis thérapeutiques
- #30 La transmission du VHC est essentiellement parentérale. La majorité des sujets infectés sont des anciens transfusés et des toxicomanes. La transmission par transfusion sanguine est devenue extrêmement rare en raison des contrôles effectués chez les donneurs de sang. Il n’y a pas (ou exceptionnellement) de transmission par voie sexuelle (L’ARN du VHC présent dans le sang menstruel des femmes infectées,L’ARN du VHC absent au niveau du liquide séminal et les spermatozoïdes) et la transmission de la mère au nouveau-né est faible (<5% et n’existe que si La charge virale est positive. · Il est plus élevé en cas de co-infection avec le VIH où le risque est de 20-30 %. risque est plus élevé lorsque la mère est infectée simultanément par le VHC et le VIH (15-20%). La transmission par l’allaitement maternel n’a pas été démontrée mais ne peut être exclue. Chez environ 30% des sujets infectés aucun facteur de risque n’est retrouvé mais une transmission par voie percutanée (soins dentaires, endoscopies, acupuncture, échange de rasoirs, de brosses à dents) peut être suspectée.
- #33 La persistance virale peut être expliquée par: L’échappement à la réponse immunitaire due à la distribution en quasi-espèces. La diminution de la réponse immunitaire suite à l’infection des cellules lymphocytaires. Enfin le virus possède un pouvoir oncogène
- #34 L’histoire naturelle de l’infection virale C est caractérisée par une hépatite aiguë survenant 5 à 45 jours après la rencontre avec le virus Après l’hépatite aiguë, le risque principal de l’infection virale C est l’évolution vers la chronicité observée chez 60 à 80 % des patients. Ceci signifie qu’environ 20 à 40 % des patients vont guérir spontanément Les patients ayant une infection chronique ont, dans environ 85 % des cas, une hypertransaminasémie persistante souvent modérée associée aux anticorps anti-VHC, et l’ARN viral C est constamment détecta- ble. Dans toutes les situations où l’ARN viral C est détecté, il importe alors d’évaluer l’impact hépatique de l’infection virale C : soit par des tests non invasifs (biochimiques, le Fibrotest® principalement, ou morphologiques, l’élastométrie ou FibroS- can® principalement), soit par une biopsie hépatique qui permet d’apprécier l’activité de l’hépatopathie, sa sévérité et de préciser au mieux les indications thérapeutiques Parallelement a l hepatotropisme il existe un lymphotropisme expliquant la présence d une cryoglobul mixte (contingent polyclonal igg et monoclonal igm, généralement de type II il existe une vascularite cryoglob symptomatique; dépôt ds les artères de moy calibre de complexes Ag Ac et de fact rhumatoide , un surrisque de lymphome splénique villeux est liée a une sélection clonale
- #35 Détection qualitative: amplification d une région cible du génome virale : PCR (Polymérase Chain Réaction); la synthèse des copies d’ADN double brin. TMA (Transcription-Mediated Amplification) la synthèse de copies d’ARN simple brin Technique d’amplification de la cible: PCR ou TMA: Amplification compétitive de l’ARN viral avec une quantité connue d’ARN synthétique ajouté à la réaction, on calcule la charge virale par comparaison à une courbe standard établie en parallèle. PCR en temps réel (quantification de l’ARN se fait pendant la réaction). plus spécifique et plus sensible Techniques d’hybridation avec amplification du signal (ADN branché): quantification sans amplification après hybridation à un support solide. NB: Unité de mesure= UI/ml Génotypage De l’HCV : Séquençage (méthode de référence) séquençage de la région NS5B suivie de l’alignement avec des séquences de référence et de leur analyse phylogénique. PCR de la région 5’ non codante suivie d’une hybridation à des bandelettes de nitrocellulose portant des sondes oligonucléotidiques spécifiques des principaux types et sous-types.
- #36 Le diagnostic primaire est la sérologie anti-HCV qui est aujourd’hui hautement sensible et spécifique. Les anti-HCV deviennent positifs sept à huit semaines après l’infection en moyenne. Ils ne sont donc détec- tables que chez 50–70% des patients avec une hépatite C aiguë. Une recherche d’HCV-RNA par PCR (Poly- merase Chain Reaction) est par conséquent nécessaire en cas de suspicion d’hépatite C aiguë. L’HCV-RNA devient détectable déjà une à deux semaines après l’infection Des résultats sérologiques faussement négatifs sont également possibles chez des patients fortement immunosupprimés ou en hé mo dialyse et une recherche d’HCV-RNA par PCR est donc égale- ment proposée chez ces patients. Une recherche d’HCV-RNA par PCR est recommandée suite à la découverte d’anti-HCV positifs afin de documenter une infection active. La PCR quantitative actuellement disponible est hautement sensible (seuil de détection 10–15 UI/ml) et spécifique. Le diagnostic d’une hépatite C chronique est établi par la présence d’anti-HCV positifs ainsi que d’un HCV-RNA persistant plus de six mois.
- #37 Les hépatites aiguës, d’évolution généralement rapidement favorable, sont rarement biopsiées Leur diagnostic repose sur l’anamnèse, les données des examens biologiques et des sérologies virales Lorsque la ponction-biopsie hépatique est effectuée, elle peut contribuer à orienter le diagnostic étiologique La ponction-biopsie hépatique constitue un examen-clef dans le diagnostic et la prise en charge d’une hépatite virale chronique Elle permet de préciser l’intensité des lésions dont dépendent les modalités thérapeutiques. Elle permet aussi de juger de l’efficacité des traitements antiviraux, et de dépister des lésions associées (hépatopathie alcoolique et surcharge en fer) Le diagnostic différentiel se pose principalement avec les hépatites médicamenteuses, auto-immunes, et la maladie de Wilson
- #38 Les lésions déterminées par l’hépatite virale sont représentées par des altérations des hépatocytes et une réaction inflammatoire Les altérations des hépatocytes sont la ballonnisation et la dégénérescence acidophile Dans les formes communes, un petit nombre d’hépatocytes est lésé Dans les formes plus graves, les lésions sont plus étendues ; elles peuvent s’étendre entre un espace porte et une veine centrolobulaire ou entre deux veines centrolobulaires : on parle alors de nécrose en pont (bridging necrosis) En cas d’hépatite fulminante, la presque totalité ou même la totalité des hépatocytes est nécrosée La réaction inflammatoire est faite, d’une part, d’une hyperplasie généralisée des cellules de Kupffer, plus nombreuses et plus grosses que normalement, et, d’autre part, d’une infiltration du parenchyme par des cellules mononucléées, lymphocytes ou plasmocytes. Cette infiltration siège dans l’espace porte, et surtout dans le lobule, au contact des hépatocytes nécrosés (cette infiltration intralobulaire, sans prédominance périportale, est assez caractéristique de l’hépatite virale aiguë ; en cas d’hépatite chronique active, l’infiltration prédomine dans la région périportale
- #39 Deux aspects histologiques évocateurs peuvent être rencontrés et coexistent parfois sur la même biopsie une cholestase centrolobulaire avec ou sans inflammation une hépatite aiguë cytolytique où la nécrose périportale prédomine Une stéatose microvacuolaire dans des cas d’évolution fatale L’infiltrat inflammatoire portal est souvent riche en plasmocytes Des granulomes avec anneau fibrineux, des hépatocytes géants multinucléés péricentrolobulaires ont parfois été rapportés,
- #40 L’association étroite d’une nécrose hépatocytaire et d’un infiltrat inflammatoire lymphocytaire évoque une hépatite aiguë virale B l’existence d’hépatocytes en « verre dépoli » et de noyaux « sableux » évoque une étiologie virale B Ces aspects ne sont jamais rencontrés dans la phase aiguë de l’hépatite, sauf en cas de récidive sur le greffon hépatique
- #43 Elle ressemble histologiquement à l’hépatite virale A. Elle peut se présenter comme une hépatite virale aiguë classique ou, plus évocateur, comme une hépatite cholestatique, avec un infiltrat inflammatoire prédominant dans les régions portales et périportales
- #61 Du fait du risque hémorragique sa réalisation systémique n’est pas recommandée Souhaitable chez les patients avec score de maddrey super à 32 Réaliser par voie transjugulaire à raison des troubles de coagulation Non contributive dans 20% des cas La présence d’une cholestase intra-lobulaire est un facteur indépendant de mortalité à 3 mois avec même niveau de risque de Middrey Cholestase ductulaire+corps de Mallory =elemt pronostique pour la décompensation aigue d’une cirrhose alcoolique
- #62 Le niveau de dépendance à l’alcool doit être évaluer par le score AUDIT(score super à 8=consommation à risque) Benzodiazépines à demi-vie courte en cas de syndrome de sevrage Baclofène (agoniste GABA) un myorelaxant =trt de la dépendance alcoolique CTC( si Dc histo + SM>32 et/ou EH)améliore la survie au dépends de risque accru d’infection---26 à 38% sont non répondeurs Pentoxifylline (inhibiteur de phosphodiesterase et de la synthèse des TNF alpha);améliose la survie par réduction importante du risque du syndrome hépato-rénal, indiqué en 1 ére intention , au même niveau que les CTC , CI aux CTC ou en cas d’IR débutante L’exccés des TNF alpha est le rational pour l’utilisation des anti-TNF alpha L’utilisation des anti-oxydants est justifiée par le stress oxydatif ou l’altération des capacités anti-oxydantes des hépatocytes à l’origine de la nécrose et les lésions membranaires