Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes


       Jacques Bernuau
    Hôpital Beaujon, Clichy
Virus non ou peu hépatotropes :
         quels virus ?

   • non   -A
   • non - B ( non - D)
   • non - C
   • non - E
Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes

   • physiopathologie
   • herpes virus
   • virus non herpétiques
Hépatites aiguës dues à un virus non ou
 peu hépatotrope : physiopathologie Ia

• virus très cytopathogènes
Herpesvirus (très) cytopathogènes
       et maladies hépatiques aiguës
virus           tropisme        lésions    IHA
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Hépatites aiguës dues à un virus non ou
 peu hépatotrope : physiopathologie Ib

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Hépatites aiguës dues à un virus non ou
  peu hépatotrope : physiopathologie II

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Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
 hépatotrope et faiblement cytopathogène :
             physiopathologie III

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Hépatites aiguës dues à un virus non ou
    peu hépatotrope : physiopathologie IV
    cofacteurs d’agression hépatique aig...
Rôles possibles des médicaments dans les
hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
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...
Serum Alanine Transferase
                                             vs Time on Study




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Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes

   • physiopathologie
   • herpes virus
   • virus non herpétiques
Herpesvirus : classification
            et tropisme cellulaire
virus                    Cellules épithéliales   lymphocyt...
Herpesvirus et maladies hépatiques

virus   tropisme hépatique   lésions hép.   IHA
HSV1           +++            nécrose ...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• rarissime (par rapport à VHA et VHB) ,
      mais curable
• maladie due à l’effet cyt...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• symptômes:

    terrain : immunodéprimé (chimiothérapie,
  corticoïdes..), femme ence...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
Diagnostic
    la suspicion clinique * suffit pour traiter
    sérologies : non (peu) co...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• Si hépatite herpétique suspectée
     acyclovir IV en urgence
• diagnostic différentie...
Hépatite aiguë due à VZV I
• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA
et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cy...
Hépatite aiguë due à VZV II
• diagnostic précoce +++
     - contexte contaminant (enfant malade)
     - fièvre > 38° C
   ...
Hépatites à CMV: immunocompétents
Fièvre              > 95 %
Myalgies            30-50 %
Adénopathies        70 %
Pharyngi...
Hépatites à CMV: immunocompétents

Prévalence              > 95%
Aminotranférases > N    90%
Phosphatases alc. > N   60%
G...
Hépatites à CMV: immunocompétents

Lésions hépatiques

• infiltrats mononucléés           +++
• granulomes                ...
Hépatites à CMV : diagnostics

• Infection active
    PCR

    ( virémie CMV )         ( > 48 heures )

• Hépatite à CMV
 ...
Hépatites à CMV : immunodéprimés
        (sujets allogreffés)

• prévalence élevée : 30-70%
• 3 problèmes particuliers
  1...
Hépatites à CMV: immunodéprimés
1. virémies asymptomatiques
2. fièvre, anomalies des tests hépatiques
3. date de survenue
...
Hépatite à EBV: manifestations
maladie      Âge   Nécrose           Diagnostic
             moyen hépatocytaire

MNI aiguë...
Foie et EBV : syndromes
lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV
maladie                 nécrose                         génom...
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   • physiopathologie
   • herpes virus
   • virus non herpétiques
Virus non herpétiques à ADN
 • Adénovirus
     hépatite clinique exceptionnelle
     enfants après greffe de moëlle
     I...
Hépatites fulminantes et parvovirus B19
 manifestations        Parvo B19        VHA       Autres
                         ...
Virus non herpétiques à ARN
virus                                 Nécrose             IHA
                                ...
Hépatites aiguës associées aux
   infections par Arbovirus (ARN) Ia
• Dengue ( flavivirus )
    maladie du voyageur
    tr...
Acute severe hepatitis and IgM +
    antibody to dengue fever virus

  28 year woman, 6 days after
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Hépatites aiguës associées aux
   infections par Arbovirus (ARN) Ib
• Dengue
• Chikungunya (alphavirus)
• Fièvre jaune (va...
Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La
 Réunion Island : an epidemiologic study of a
       cluster of acute liver...
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Taux élevés de

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. obésité
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The Saint Benoit study : patients with
    s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I

• mean age, 60 ; males (13 / 24)        54 %
...
The Saint Benoit study : acute hepatic
failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II

• 6/24 (clinical encephalopathy,         ...
Hépatites aiguës
 et virus non ou peu hépatotropes

            Conclusion I
Toute maladie virale aiguë
initialement fébri...
Hépatites aiguës
 et virus non ou peu hépatotropes
              Conclusion II
Quand une hépatite aiguë sévère, voire une
...
Hépatites fulminantes de cause
 indéterminée : rôle des herpesvirus*
Présence de génome        HF non A-non E       Transp...
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Bernuau Hepatites A Virus Peu Hepatotropes

  1. 1. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Jacques Bernuau Hôpital Beaujon, Clichy
  2. 2. Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ? • non -A • non - B ( non - D) • non - C • non - E
  3. 3. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes • physiopathologie • herpes virus • virus non herpétiques
  4. 4. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia • virus très cytopathogènes
  5. 5. Herpesvirus (très) cytopathogènes et maladies hépatiques aiguës virus tropisme lésions IHA hépatocytaire hépatiques HSV1 +++ nécrose H +++ HSV2 +++ nécrose H +++ VZV + / ++ nécrose H +(+) Adenovirus + / ++ nécrose H +
  6. 6. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ib • virus très cytopathogènes • infection infra-clinique très fréquente • manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre) • manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques • exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë
  7. 7. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II • virus faiblement cytopathogènes • infection infra-clinique très fréquente • manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre) • manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques • exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë
  8. 8. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène : physiopathologie III Question : comment une hépatite aiguë sévère ou une insuffisance hépatique aiguë peut-elle se développer au cours d’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathogène ?
  9. 9. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV cofacteurs d’agression hépatique aiguë . effet cytopathogène par de la multiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus) . syndrome d’activation des macrophages. . ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites (lymphomes EBV induits) . hépatotoxicité des médicaments (contemporains)
  10. 10. Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie V . aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye) . immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale . paracétamol *, AINS, hépatocytoxicité herbes médicinales * même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool
  11. 11. Serum Alanine Transferase vs Time on Study Watkins, P. B. et al. JAMA 2006;296:87-93. Copyright restrictions may apply.
  12. 12. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes • physiopathologie • herpes virus • virus non herpétiques
  13. 13. Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire virus Cellules épithéliales lymphocytes • Herpes simplex HSV1 +++ non HSV2 +++ non VZV +++ non • CMV + +++ • herpes virus humains HHV6 + T CD4 HHV7 ? T CD4 HHV8 ? B • EBV +++ (ORL) B
  14. 14. Herpesvirus et maladies hépatiques virus tropisme hépatique lésions hép. IHA HSV1 +++ nécrose H ++ HSV2 +++ nécrose H ++ VZV + / ++ nécrose H + CMV + inflammation ? HHV6 + nécrose H + HHV7 ? ? ? HHV8 ? ? ? EBV - inflammation ±
  15. 15. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 • rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable • maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral • malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !! • primo-infection ou réactivation • mauvais pronostic si IHA
  16. 16. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 • symptômes: terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né, sujet en apparence normal fièvre > 38° C (malgré antipyrétiques) (90%) 5 transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L leucopénie inconstante éruption vésiculeuse très inconstante
  17. 17. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 Diagnostic la suspicion clinique * suffit pour traiter sérologies : non (peu) contributives isolement viral (sang, foie) : PCR histologie hépatique nécrose hépatocytaire focale non systématisée noyau globuleux, inclusions infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue) * surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )
  18. 18. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 • Si hépatite herpétique suspectée acyclovir IV en urgence • diagnostic différentiel : hépatite A • si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir • si diagnostic confirmé efficacité possible: guérison sans séquelles mortalité élevée (50%) si forme sévère – insuffisance hépatique – terrain transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats)
  19. 19. Hépatite aiguë due à VZV I • chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable • maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral • même raisonnement que pour HSV • absence possible de toute éruption +++++ • mauvais pronostic si IHA
  20. 20. Hépatite aiguë due à VZV II • diagnostic précoce +++ - contexte contaminant (enfant malade) - fièvre > 38° C 5 + douleur épigastrique sans cause • consommation fréquente de paracétamol • hôpital (vite) , acyclovir IV • Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC
  21. 21. Hépatites à CMV: immunocompétents Fièvre > 95 % Myalgies 30-50 % Adénopathies 70 % Pharyngite 30 % Éruption cutanée 20 % Splénomégalie 30 % Hépatomégalie 15-20 % Ictère <5% Formes asymptomatiques > 95%
  22. 22. Hépatites à CMV: immunocompétents Prévalence > 95% Aminotranférases > N 90% Phosphatases alc. > N 60% Gamma GT > N 75% Bilirubine 15% Prothrombine < 1%
  23. 23. Hépatites à CMV: immunocompétents Lésions hépatiques • infiltrats mononucléés +++ • granulomes ++ • lésions hépatocytaires – nécrose + – inclusions virales ± • lésions des cellules biliaires +
  24. 24. Hépatites à CMV : diagnostics • Infection active PCR ( virémie CMV ) ( > 48 heures ) • Hépatite à CMV histologie hépatique non indispensable immunohistochimie ±
  25. 25. Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés) • prévalence élevée : 30-70% • 3 problèmes particuliers 1. réplication asymptomatique 2. diagnostic des lésions tissulaires 3. prévention chez les séronégatifs
  26. 26. Hépatites à CMV: immunodéprimés 1. virémies asymptomatiques 2. fièvre, anomalies des tests hépatiques 3. date de survenue • > 10 jours 4. facteurs de risque • donneur CMV + / receveur CMV – • sérum anti-lymphocytaire 5. association à un rejet chronique (relation de causalité incertaine) 6. prévention : valaciclovir / ganciclovir 7. traitement curatif : ganciclovir
  27. 27. Hépatite à EBV: manifestations maladie Âge Nécrose Diagnostic moyen hépatocytaire MNI aiguë 12-25 discrète EBNA + bénigne MNI fatale 10 étendue (50%) EBNA + cause du DC PCR sérum (40%) et foie Markin RS, Liver 1994;
  28. 28. Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV maladie nécrose génome hépatique EBV SLP lié à l’X oui + (DC 50%) SLP post - rare + transplantation lymphome malin possible * + non hodgkinien * infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie
  29. 29. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes • physiopathologie • herpes virus • virus non herpétiques
  30. 30. Virus non herpétiques à ADN • Adénovirus hépatite clinique exceptionnelle enfants après greffe de moëlle IHA rarissime (ribavirine ?) • Parvovirus B19 pas de multiplication intra-hépatocytaire hépatite clinique et IHA exceptionnelles anémie aplastique possible
  31. 31. Hépatites fulminantes et parvovirus B19 manifestations Parvo B19 VHA Autres (n=4) (n=9) (n=9) âge moyen (mois) 22 41 17 ictère 0 7/9 6/9 encéphalopathie 3/4 9/9 9/9 ALAT 7170 1531 1074 bilirubine (µmol/L) 54 461 372 survie / décès . sans TH 4/0* 1/3 1/4 . après TH - 5/0 4/0 ?fièvre-paracétamol 4 - ?? 9 - ?? 9 - ?? Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente
  32. 32. Virus non herpétiques à ARN virus Nécrose IHA hépatocytaire • coxsackie ? exceptionnelle • paramyxovirus oui H. cellules géantes ? • flavivirus - fièvre jaune oui oui - dengue peu (seul) non * • alphavirus - chikungunya pas/peu (seul) exceptionnelle * défaillance multiviscérale souvent associée
  33. 33. Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia • Dengue ( flavivirus ) maladie du voyageur traitement recommandé (OMS) : paracétamol cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) (NAC)
  34. 34. Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus 28 year woman, 6 days after returning from India ; fever (40°C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days on admission, serum ALT > 100xN , factor V 50%, no clinical encephalopathy ; IgM IV N-acetylcysteine anti-dengue virus + recovery
  35. 35. Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib • Dengue • Chikungunya (alphavirus) • Fièvre jaune (vaccination préventive)) jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud) paracétamol (et alcool …) IHA et Insuffisance rénale aiguë
  36. 36. Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a cluster of acute liver diseases J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2, Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3, S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4 1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France 3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France 4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France In : Liver International, 2006 (abstract)
  37. 37. 800 000 habitants levé Taux élevés de . alcoolisme diabè . diabète obésité . obésité . HTA
  38. 38. The Saint Benoit study : patients with s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I • mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 % • CHIK infection (13/16) 76 % • recent ingestion of paracetamol 70 % (therapeutic doses prior to admission for several days, overdose in few ) • chronic alcohol drinkers 41 % • chronic cardiovascular disease 41 %
  39. 39. The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II • 6/24 (clinical encephalopathy, 25 % s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%) • shock , 5/6 21 % • fatality rate , 11/24 46 % • fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 % • fatalities with Chik infection, 3/10 33 % * cirrhosis, 1 / 6
  40. 40. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Conclusion I Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « traitée » par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique, avant tout le paracétamol.
  41. 41. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Conclusion II Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .
  42. 42. Hépatites fulminantes de cause indéterminée : rôle des herpesvirus* Présence de génome HF non A-non E Transplantés viral dans le foie (n = 50) HSV1 0 0 HSV2 0 0 VZV 0 0 CMV 6% 13% HHV6 0 0 EBV 4% 10% * Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65

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