2. Virus non ou peu hépatotropes :
quels virus ?
• non -A
• non - B ( non - D)
• non - C
• non - E
3. Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
4. Hépatites aiguës dues à un virus non ou
peu hépatotrope : physiopathologie Ia
• virus très cytopathogènes
5. Herpesvirus (très) cytopathogènes
et maladies hépatiques aiguës
virus tropisme lésions IHA
hépatocytaire hépatiques
HSV1 +++ nécrose H +++
HSV2 +++ nécrose H +++
VZV + / ++ nécrose H +(+)
Adenovirus + / ++ nécrose H +
6. Hépatites aiguës dues à un virus non ou
peu hépatotrope : physiopathologie Ib
• virus très cytopathogènes
• infection infra-clinique très fréquente
• manifestations cliniques initiales
non spécifiques (+++ fièvre)
• manifestations hépatiques inconstantes,
le plus souvent infra-cliniques
• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère,
voire insuffisance hépatique aiguë
7. Hépatites aiguës dues à un virus non ou
peu hépatotrope : physiopathologie II
• virus faiblement cytopathogènes
• infection infra-clinique très fréquente
• manifestations cliniques initiales
non spécifiques (+++ fièvre)
• manifestations hépatiques inconstantes,
le plus souvent infra-cliniques
• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère,
voire insuffisance hépatique aiguë
8. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
hépatotrope et faiblement cytopathogène :
physiopathologie III
Question : comment une hépatite
aiguë sévère ou une insuffisance
hépatique aiguë peut-elle se
développer au cours d’une infection
par un virus peu ou pas
hépatotrope et faiblement
cytopathogène ?
9. Hépatites aiguës dues à un virus non ou
peu hépatotrope : physiopathologie IV
cofacteurs d’agression hépatique aiguë
. effet cytopathogène par de la
multiplication virale (immunosuppresseurs,
autres ??) (HSV, VZV, adenovirus)
. syndrome d’activation des macrophages.
. ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal
par des cellules malignes viro-induites
(lymphomes EBV induits)
. hépatotoxicité des médicaments (contemporains)
10. Rôles possibles des médicaments dans les
hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
hépatotrope : physiopathologie V
. aspirine, AINS inhibition
mitochondriale (Σ Reye)
. immunosuppresseurs augmentation de la
multiplication virale
. paracétamol *, AINS, hépatocytoxicité
herbes médicinales
* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et
surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool
11. Serum Alanine Transferase
vs Time on Study
Watkins, P. B. et al. JAMA 2006;296:87-93.
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12. Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
13. Herpesvirus : classification
et tropisme cellulaire
virus Cellules épithéliales lymphocytes
• Herpes simplex
HSV1 +++ non
HSV2 +++ non
VZV +++ non
• CMV + +++
• herpes virus humains
HHV6 + T CD4
HHV7 ? T CD4
HHV8 ? B
• EBV +++ (ORL) B
14. Herpesvirus et maladies hépatiques
virus tropisme hépatique lésions hép. IHA
HSV1 +++ nécrose H ++
HSV2 +++ nécrose H ++
VZV + / ++ nécrose H +
CMV + inflammation ?
HHV6 + nécrose H +
HHV7 ? ? ?
HHV8 ? ? ?
EBV - inflammation ±
15. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• rarissime (par rapport à VHA et VHB) ,
mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral,
donc sensible au traitement antiviral
• malades objectivement immunodéprimés
ou « normaux » !!
• primo-infection ou réactivation
• mauvais pronostic si IHA
16. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• symptômes:
terrain : immunodéprimé (chimiothérapie,
corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né,
sujet en apparence normal
fièvre > 38° C (malgré antipyrétiques) (90%)
5
transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L
leucopénie inconstante
éruption vésiculeuse très inconstante
17. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
Diagnostic
la suspicion clinique * suffit pour traiter
sérologies : non (peu) contributives
isolement viral (sang, foie) : PCR
histologie hépatique
nécrose hépatocytaire focale non systématisée
noyau globuleux, inclusions
infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou
absente si nécrose étendue)
* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )
18. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• Si hépatite herpétique suspectée
acyclovir IV en urgence
• diagnostic différentiel : hépatite A
• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir
• si diagnostic confirmé
efficacité possible: guérison sans séquelles
mortalité élevée (50%) si forme sévère
– insuffisance hépatique
– terrain
transplantation urgente : rarissime (et
mauvais résultats)
19. Hépatite aiguë due à VZV I
• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA
et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral,
donc sensible au traitement antiviral
• même raisonnement que pour HSV
• absence possible de toute éruption +++++
• mauvais pronostic si IHA
20. Hépatite aiguë due à VZV II
• diagnostic précoce +++
- contexte contaminant (enfant malade)
- fièvre > 38° C
5
+ douleur épigastrique sans cause
• consommation fréquente de paracétamol
• hôpital (vite) , acyclovir IV
• Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC
24. Hépatites à CMV : diagnostics
• Infection active
PCR
( virémie CMV ) ( > 48 heures )
• Hépatite à CMV
histologie hépatique non indispensable
immunohistochimie ±
25. Hépatites à CMV : immunodéprimés
(sujets allogreffés)
• prévalence élevée : 30-70%
• 3 problèmes particuliers
1. réplication asymptomatique
2. diagnostic des lésions tissulaires
3. prévention chez les séronégatifs
26. Hépatites à CMV: immunodéprimés
1. virémies asymptomatiques
2. fièvre, anomalies des tests hépatiques
3. date de survenue
• > 10 jours
4. facteurs de risque
• donneur CMV + / receveur CMV –
• sérum anti-lymphocytaire
5. association à un rejet chronique (relation
de causalité incertaine)
6. prévention : valaciclovir / ganciclovir
7. traitement curatif : ganciclovir
27. Hépatite à EBV: manifestations
maladie Âge Nécrose Diagnostic
moyen hépatocytaire
MNI aiguë 12-25 discrète EBNA +
bénigne
MNI fatale 10 étendue (50%) EBNA +
cause du DC PCR sérum
(40%) et foie
Markin RS, Liver 1994;
28. Foie et EBV : syndromes
lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV
maladie nécrose génome
hépatique EBV
SLP lié à l’X oui +
(DC 50%)
SLP post - rare +
transplantation
lymphome malin possible * +
non hodgkinien
* infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie
29. Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
30. Virus non herpétiques à ADN
• Adénovirus
hépatite clinique exceptionnelle
enfants après greffe de moëlle
IHA rarissime (ribavirine ?)
• Parvovirus B19
pas de multiplication intra-hépatocytaire
hépatite clinique et IHA exceptionnelles
anémie aplastique possible
31. Hépatites fulminantes et parvovirus B19
manifestations Parvo B19 VHA Autres
(n=4) (n=9) (n=9)
âge moyen (mois) 22 41 17
ictère 0 7/9 6/9
encéphalopathie 3/4 9/9 9/9
ALAT 7170 1531 1074
bilirubine (µmol/L) 54 461 372
survie / décès
. sans TH 4/0* 1/3 1/4
. après TH - 5/0 4/0
?fièvre-paracétamol 4 - ?? 9 - ?? 9 - ??
Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente
32. Virus non herpétiques à ARN
virus Nécrose IHA
hépatocytaire
• coxsackie ? exceptionnelle
• paramyxovirus oui H. cellules
géantes ?
• flavivirus - fièvre jaune oui oui
- dengue peu (seul) non *
• alphavirus - chikungunya pas/peu (seul) exceptionnelle
* défaillance multiviscérale souvent associée
33. Hépatites aiguës associées aux
infections par Arbovirus (ARN) Ia
• Dengue ( flavivirus )
maladie du voyageur
traitement recommandé (OMS) : paracétamol
cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) (NAC)
34. Acute severe hepatitis and IgM +
antibody to dengue fever virus
28 year woman, 6 days after
returning from India ; fever
(40°C) and headaches ;
paracetamol, 3 g daily, 4 days
on admission, serum
ALT > 100xN , factor V
50%, no clinical
encephalopathy ; IgM IV N-acetylcysteine
anti-dengue virus + recovery
35. Hépatites aiguës associées aux
infections par Arbovirus (ARN) Ib
• Dengue
• Chikungunya (alphavirus)
• Fièvre jaune (vaccination préventive))
jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)
paracétamol (et alcool …)
IHA et Insuffisance rénale aiguë
36. Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La
Réunion Island : an epidemiologic study of a
cluster of acute liver diseases
J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2,
Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,
S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4
1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France
2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France
3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France
4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France
In : Liver International, 2006 (abstract)
37. 800 000
habitants
levé
Taux élevés de
. alcoolisme
diabè
. diabète
obésité
. obésité
. HTA
38. The Saint Benoit study : patients with
s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I
• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %
• CHIK infection (13/16) 76 %
• recent ingestion of paracetamol 70 %
(therapeutic doses prior to admission
for several days, overdose in few )
• chronic alcohol drinkers 41 %
• chronic cardiovascular disease 41 %
39. The Saint Benoit study : acute hepatic
failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II
• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 %
s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)
• shock , 5/6 21 %
• fatality rate , 11/24 46 %
• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %
• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %
* cirrhosis, 1 / 6
40. Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion I
Toute maladie virale aiguë
initialement fébrile, est « traitée »
par hydratation (parfois insuffisante)
et antipyrétique,
avant tout le paracétamol.
41. Hépatites aiguës
et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion II
Quand une hépatite aiguë sévère, voire une
insuffisance hépatique aiguë avec
encéphalopathie clinique, complique une
infection par un virus non ou peu
hépatotrope, la responsabilité du
paracétamol doit toujours être envisagée et
conduire à l’administration , par voie IV,
de N-acétylcystéïne .
42.
43. Hépatites fulminantes de cause
indéterminée : rôle des herpesvirus*
Présence de génome HF non A-non E Transplantés
viral dans le foie (n = 50)
HSV1 0 0
HSV2 0 0
VZV 0 0
CMV 6% 13%
HHV6 0 0
EBV 4% 10%
* Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65
