Conférence du Dr. Bruno Roche (Hépatologue, Hôpital Paul Brousse, France). Physiopathologie, Facteurs de risque, incidence et prise en charge de la réactivation virale B après négativation du virus.

1. COMMENT PREVENIR LA
REACTIVATION VIRALE B ?
Dr. B. ROCHE
Journée d’Hépatologie
13 juin 2014
Paris

2. Définition
• Augmentation de la charge virale B chez un porteur
chronique de l’AgHBs ou réactivation d’une infection
ancienne (AcHBc+), cytolyse (> 3N ou > 100 UI)
Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Conférence AASLD 2013
Statut HBV initial Réactivation
AgHBs +, AcHBc +, ADN VHB + Augmentation charge virale B ≥ 1 log
AgHBs +, AcHBc +, ADN VHB - Positivation ADN VHB
AgHBs -, AcHBc +, ADN VHB -
Séroréversion AgHBs +, +/- ADN VHB
Positivation ADN VHB, AgHBs-
Fréquent dans les zones de forte endémie du VHB
Le plus souvent patient AgHBs positif

3. Situations à risque de réactivation
Spontanée
Au cours trt antiviral B:
Non compliance
Mutation de résistance
IMMUNOSUPPRESSION
•Chimiothérapie
•Corticoides
•Immunosuppresseurs
•Ac monoclonaux B ou T: anti-CD 20
(Rituximab), anti-CD 52 (Alemtuzumab)
•Anti-TNF (Infliximab)
•Chimioembolisation
•Greffe moelle / cellules souches
•Greffe d’organe solide
•VIH
•…

4. Xunrong L et al. Rev Med Vir 2001;11:287-299
Physiopathologie
Phase 1 Phase 2 Phase 3
Positivation AgHBs, AgHBe,
IgM anti-HBc
Immunosuppression Reconstitution immuneImmunosuppression Reconstitution immune
Hépatite
résolutive
Hépatite
résolutive

5. Incidence réactivation B
Chimiothérapie pour hémopathie maligne
Patient AgHBs +
37% de réactivation VHB (24 – 88%)
Conséquences hépatiques
Hépatite 33% (24-88%)
Décompensation hépatique 13% (5-33%)
Décès 7% (0-63%)
Conséquences tumorales
Arrêt de chimiothérapie 39%
Décès de cause tumorale x 1,4 / absence
de réactivation
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
Tumeur du sein: incidence 41-56%
Tumeurs solides: incidence 14-21%

6. Incidence réactivation
Chimiothérapie pour hémopathie maligne
Patient AgHBs -, AcHBc +
1-4% de réactivation VHB
Lok AK et al. Gastroenterology 1991
Hui CK et al. Gastroenterology 2006
Targhetta C et al. Haematologica 2008
Greffe de moelle: 40% à 2 ans, 70% à 5 ans

7. Incidence réactivation B / Anti-CD20
Dong HJ et al. J Clin Virol 2013;57:209-214
Evans AM et al. Ann Oncol 2011;22:1170-80
• Etude multicentrique asiatique rétrospective: 340 patients, AgHBs + n=162; AgHBs
-, AcHBc + n=178; Chimiothérapie Rituximab-CHOP; Réactivation B: 27,8% patients
AgHBs + et 9,6% patients AgHBs -, AcHBc +.
• Méta-analyse 9 études, 971 patients. Patients AgHBs +: réactivation B 11,9%
(46/387) chimiothérapie avec Rituximab vs 4,1% (24/584) chimiothérapie sans
Rituximab. Patients AgHBs -, AcHBc +: réactivation B 5,9% (18/304) chimiothérapie
avec Rituximab vs 0,6% chimiothérapie sans Rituximab.
• Nombre médian de cycle: 6 (3-10) et délai médian après le dernier cycle 3 mois (0-
12).
• Recommandation FDA / Rituximab sept 2013 pour oncologues, rhumatologues et
pharmaciens

8. Facteurs de risque
• Facteurs liés à l’hôte: sexe masculin, âge jeune
• Pathologie sous jacente: lymphome, tumeur solide (sein)
• Type de traitement immunosuppresseur
• Facteurs viraux

9. Facteurs de risque
Selon le type d’immunosuppression
Risque Ag HBs + ou Ag HBs – et Ac HBc +
Elevé Anti CD20, anti CD52
Chimiothérapie
Immunosuppression pour greffe
corticoïdes + immunosuppresseurs
Moyen Anti-TNF
Corticoïdes faible dose au long cours
Autres immunosuppresseurs sans corticoïdes
Faible Corticoïdes courte durée
Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013

10. Facteurs de risque
Selon le statut virologique
Risque Sérologie ADN VHB
Elevé
Ag HBs +, Ac HBs -, Ac HBc +
+
-
Ag HBs -, Ac HBs -, Ac HBc +
+
Moyen Ag HBs -, Ac HBs -, Ac HBc + -
Faible Ag HBs -, Ac HBs +, Ac HBc + -
Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Pas de risque: Ag HBs -, Ac HBs -, Ac HBc -
Protégé: Ag HBs -, Ac HBs +, Ac HBc -

11. Diagnostic, prise en charge
• Tableau clinique variable: asymptomatique, Hépatite (30%),
décompensation hépatique (13%), décès (7%)
• Facteurs pronostiques: Cirrhose, Bilirubine, TP, albumine,
thrombopénie, CHILD, MELD …
• Prise charge:
• arrêt chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur
• Antiviraux: Lamivudine, Entécavir, Ténofovir

12. TRAITEMENT AU STADE DE REACTIVATION

13. R Fontana. Gastroenterology 2002;123:719-727
25 patients
129 pts
0
20
40
60
80
100 X
X XX
X
X
X X
X
X
XX
X
X
XX
XX
X
X X
X
X
0 6 12 18 24 30 36 42
Kaplan-Meier plot of patient survival in the entire cohort (n=154), NS patients
surviving <6 months (n=25), and SURV patients, which includes patients surviving
≥6 months and those with less than 6 months of follow-up (n=129). The actuarial
3-year survival in the SURV group was 88% and 73% in the overall group.
NS
SURV
All
Index: 0.5 X Bili + 1.7 X Creat
+ 1.8 X HBV DNA ( 0 or 1)
Median NS S
Bili (mg/dl) 4 1.6
Creat (mg/dl) 1.2 0.9
DNA (Meq/ml) 90 32

14. Wong WV et al. J Hepatol 2011;54,236-242
Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine

15. Wong WV et al. J Hepatol 2011;54,236-242
Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine

16. Wong WV et al. J Hepatol 2011;54,236-242
Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine

17. Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine
• Facteurs associés avec mortalité globale
• Age
• Bilirubine
• INR
• AgHBe
• Facteurs associés avec mortalité liée au foie
• Age
• Bilirubine
• INR
• Entécavir
Wong WV et al. J Hepatol 2011;54,236-242

18. Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine
Chen C-H et al. J Hepatol 2014;60,1127-1134

19. Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine
Chen C-H et al. J Hepatol 2014;60,1127-1134

20. Traitement réactivation virale B
Entécavir vs Lamivudine
Chen C-H et al. J Hepatol 2014;60,1127-1134

21. TRAITEMENT PRÉVENTIF DE LA RÉACTIVATION

22. Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Traitement prophylactique réactivation

23. Traitement prophylactique Lamivudine
réactivation virale B
Loomba R et al. Ann Intern Med 2008
Réactivation VHB 3,7% (9/240) vs 36,8% (156/424)

24. Traitement prophylactique Lamivudine
Décompensation hépatique
Loomba R et al. Ann Intern Med 2008
0 (0/108) vs 13% (21/162)

25. Traitement prophylactique Lamivudine
Décès lié au foie
Loomba R et al. Ann Intern Med 2008
2% (4/208) vs 5,5% (27/494)

26. Hsu C et al. Hepatology 2008:47:844-853
Prophylaxie* Lamivudine vs traitement
* J1 Chimiothérapie jusqu’à 2 mois après Chimiothérapie
(11.5%) (56%)

27. Risque de réactivation après arrêt Lamivudine
Dai 2004, Lalazar Br J Haematol 2007

28. Risque de réactivation après arrêt Lamivudine
Rôle charge virale B pré-chimiotherapie
Hui et al. Gut 2005
Délai médian arrêt Lamivudine après
chimiothérapie: 3,1 mois (3 – 3,4)

29. Prévention réactivation
Depistage du VHB avant immunosuppression: AgHBs,
AcHBs, AcHBc
•Tous les patients: EASL, ECCO, APASL, CDC
•Risque VHB élevé: AASLD
•Risque VHB élevé ou immunosuppression intense:
American Society of Clinical Oncology
EAS-Clinical practice guidelines. J Hepatol 2012
Rahier et al. J crohn’s Colitis 2009
Weinbaum et al. MMWR Recomm Rep 2008
Lok A et al. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2009
Artz et al. J Clin Oncol 2010

30. Prévention réactivation
• Traitement antiviral patients AgHBs +:
• Entecavir ou Ténofovir risque de résistance faible.
• Lamivudine si ADN VHB négatif avant immunosuppression et
durée prophylaxie < 12 mois
• Durée: début une à deux semaines avant immunosuppression
jusqu’à 6 - 12 mois (EASL) après arrêt. Surveillance après arrêt
prophylaxie antivirale

31. Lalazar G et al. Br J Haematol 2007
#: si ADN VHB élevé et traitement > 12 mois Entecavir ou Ténofovir
*: Traitement prophylactique à discuter si greffe de moelle ou Rituximab

32. Hwang JP et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Prophylaxie selon statut virologique et
immunosuppression

33. CONCLUSIONS
• Risque de réactivation virale B pour les patients AgHBs + et/ou AcHBc + soumis
à un traitement immunosuppresseur.
• Screening VHB universel avant traitement immunosuppresseur.
• Traitement préventif pour les patients AgHBs + débuté 1-2 semaines avant
immunosuppression à poursuivre 12 mois après l’arrêt. Traitement par
Entécavir ou Ténofovir préférable.
• Traitement discuté pour les patients AcHBc +. Surveillance renforcée en
l’absence de traitement
• Au stade de réactivation, traitement antiviral urgent. Supériorité Entécavir ou
Ténofovir incertaine. Discuter transplantation hépatique en cas d’insuffisance
hépatique en fonction du pronostic carcinologique