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L’hépatite virale B
       Site web: www.aqodad.ma
    Service d’hépato-gastroentérologie
           CHU HASSAN II; Fès


           Fès le 14/06/2012
Cas cliniques


• Diagnostic et suivi de « Porteur inactif »
• Traitement de l’hépatite chronique active Hbe
  négatif
• Traitement de la cirrhose virale B
• Prévention et prise en charge de la résistance
  aux analogues
Répartition des malades selon le statut Hbe;
    CHU HassanII de Fès; 310 malades

                              (Virus sauvage)
                              Ag Hbe Positif
                                   14%




         Ag Hbe Negatif (Virus mutant/porteur inactif)
              86%
Répartition des malades selon l’activité de la
          maladie virale B; n=310

           7%




                                hepatite chronique active
                                Porteur inactif
     40%              53%
                                immunotolerant




                                Cirrhose 32%
Cas clinique don du sang

•   Patient de     24 ans
•   Don du sang en 2011
•   AgHBs +
•   Pas de plainte fonctionnelle
•   Examen clinique: N
Résultats du bilan

• AHBs+, Ac antiHBc IgG+, IgM-,
• Ag Hbe-, Ac antiHbe+
• ADN VHB: 1500 UI/ml
• TPHA,VDRL, VIH,VHC: –
• Ac antiVHD-
• ASAT/ALAT: 23/19, pq: 250 000 ; TP:95%;
  EPP:N
• Echo abdominale normale
Quelles serait votre attitude?

• Proposer un traitement pour le malade?
• Lui proposer une ponction biopsie hépatique?
• Le considérer comme un porteur inactif et le
  rassurer?
• Le considérer comme un probable porteur
  inactif et compléter le bilan?
Evolution de l’ADN VHB sérique dans l’hépatite chronique AgHBe - et chez les porteurs
inactifs

 ADN
 109
 VHB
 108                       Hépatite chronique AgHBe -
 107
 106
 105
 104
 103        Porteur inactif
 102
 10

                       1              2               3              4              5
                                          Années
VHB: PORTEUR INACTIF (« SAIN »): Définition




AgHBs+
AgHBe -, Ac antiHBe+
Examen clinique normal
Transaminases normales (surveillance au moins /3-4 mois
pendant 1an)
Réplication virale faible (<2000 UI/ml)
Lésions hépatiques absentes (PBH non indiquée)

                                   EASL 2009
Quel serait votre attitude chez ce
                 malade?

• Vous demandez un Fibrotest?
• Vous demandez un Fibroscan?
• Vous faites comme même une PBH pour vous
  rassurer et rassurer le malade?
• Vous demandez la quantification de l’AgHBS?
• Vous proposez uniquement une surveillance du
  malade?
FibroScan et FibroTest
                 Porteurs inactifs vs témoins

                                      Porteurs                        Témoins                         p
                                       Inactifs
                                      (n=201)                           (n=50)

     FibroScan*                       4.9 ± 1.5                       4.8 ± 1.2                       NS



     FibroTest*                    0.16 ± 0.14                     0.18 ± 0.22                        NS


     * mediane
1. Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. 2. Marcellin P, et al. Liver Int. 2009;29:242-247.
3. Friedrich-Rust M, et al. J Clin Gastroenterol. 2010;44:58-65.
FibroScan et FibroTest
                 Porteurs inactifs vs témoins

                                      Porteurs                        Témoins                         p
                                       Inactifs
                                      (n=201)                           (n=50)

     FibroScan*                       4.9 ± 1.5                       4.8 ± 1.2                       NS
                                 Porteurs inactifs                     Patients VHB actifs                   p
                          4,9 (IQR: 4,10 – 6,37) kPa                  7,8 (IQR: 5,4 – 9) kPa               0,0001

     FibroTest*                    0.16 ± 0.14                     0.18 ± 0.22                        NS
                               Porteurs inactifs                     Patients VHB actifs                     p
                          0,215 (IQR: 0,11 – 0,38)                 0,35 (IQR: 0,29 – 0,59)                 0,0003
     * mediane
1. Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. 2. Marcellin P, et al. Liver Int. 2009;29:242-247.
3. Friedrich-Rust M, et al. J Clin Gastroenterol. 2010;44:58-65.
La quantification de l’AgHBs permet de distinguer le
porteur inactif de l’hépatitite chroniqe Hbe- chez les
        malades infectées par le génotype D


• 209 patients Hbe négatif (génotype D)
• Suivi: 29 mois (12-110 mois)
   – Porteurs inactifs: 56 malades
   – Hépatite chronique active Hbe-: 153 malades
• AgHBs <1000UI/ml et ADN VHB <2000UI/ml
   – Se:91%; Sp:95%; VPP: 88%; VPN:97%
   – Certitude du diagnostic: 94%


                              Gastroenterology 2010
Les 10 génotypes du VHB

 Genotype                                                   Geographic distribution
 A                                         North America, northern Europe, India, and Africa
 B and C                                                                   Asia
 D                                       Southern Europe, Middle East, and India, MAROC?
 E                                                        West Africa and South Africa
 F                                                         Central and South America
 G                                                          United States and Europe
 H                                                      Central America and California
 I                                                                      Vietnam
 J                                                                        Japan


Fung SK, et al. 2004;40:790-792. Norder H, et al. Intervirology. 2004;47:289-309. Tuan Huy TT, et al.
J Virol. 2008;82:5657-5663. Tatematsu K, et al. J Virol. 2009;83:10538-10547.
Résultats de la PBH dans l’HVB chronique Hbe négatif à
        transaminases normales: A systematic review.


• 246 patients: hépatite virale B Hbe négatif à
  transaminases normales
• PBH:
Les – Acitivitée moderée ADN VHB>2000UI/ml et <20000UI/ml
     malades Hbe- ayant un à sévère 10%
    – transaminases normales ont souvent
et des Fibrose modérée à sévère: 8% une hépatite minime et
peuvent•être considérés comme severe fibrosis: 1%, cirrhosis: 0%),
          (moderate fibrosis: 7%, des porteurs inactifs
• Si charge virale HBV DNA ⩽20,000IU/ml
   – Activitée modérée à sévère: 3%
   – Fibrose modérée à sévère:5% .
                                         J Hepatol 2012
VHB: PORTEUR INACTIF: Définition



AgHBs+
AgHBe -, Ac antiHBe+
Examen clinique normal
Transaminases normales (surveillance au moins /3-4 mois pendant
1an)
Réplication virale faible (<2000 UI/ml)
Cependant certains porteur inactif peuvent avoir un ADN VHB
>2000 mais <20000 UI/ml
L’évaluation non invasive de la fibrose hépatique pourrait avoir un
intérêt chez ces malades
La quantification de l’AgHBS est souvent<1000UI/ml
                                                          EASL 2012
Résultats du bilan
•   AHBs+, Ac antiHBc IgG+, IgM-,
•   Ag Hbe-, Ac antiHbe+
•   ADN VHB: 1500 UI/ml
•   TPHA,VDRL –
•   Ac antiVHD-
•   Transaminases normales
•   Echo abdominale normale
•   Quantification de l’AgHBS: 850 UI/ml
•   Fibroscan: 4,5 KPas
Quelle surveillance proposeriez vous pour ce
                   malade?

• Transaminases + ADN VHB /6 mois?
• Transaminases + ADN VHB/3 à 4 mois pendant
  au moins 1 ans puis /6 mois?
• Echographie abdominale/6 mois?
• Fibroscan / 6 mois?
Porteur inactif: surveillance clinique,
   biochimique, virologique et radiologique

• Si ADN <2000UI/ml
  – ASAT/ALAT au moins/6mois
  – ADN VHB au moins une fois/an
• Si ADN>2000UI/ml mais <20000UI/ml
  – ASAT /3 mois
  – ADNVHB/6 à 12 mois
  – Pendant au moins 3 ans
• Echographie abdominale annuelle
• Fibroscan: une fois / 2 ans?
                                         EASL 2009
                                         EASL 2012
Bilan complémentaire
• Ac anti HVA Ig G (vaccination si négatif)

• Recherche de co-morbidité: Alcool, maladie
  autoimmune, maladie métabolique (NASH)




                                   EASL 2012
Ne pas se concentrer sur le malade et
  oublier son entourage surtout le
             conjoint?
Qui dépister ?
• Obligatoire :
   – Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou cellules
   – Femmes enceintes

• Recommandé :
   – Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B
   – Sujets ayant une augmentation des transaminases
   – Sujets ayant des facteurs de risque d’infection :
          –   Transfusion sanguine
          –   Toxicomanie
          –   Exposition nosocomiale
          –   Prisonnier
          –   Migrant, zone d’endémie
          –   Partenaires sexuels multiples
Quel test de dépistage?

• Ag HBs uniquement?
• Ac anti HBc seul? Et si positif vous demandez
  l’AgHbs et l’Ac antiHBs?
• Vous demandez à la fois les 3 tests: Ag HBs, Ac
  anti-HBc et l’Ac anti-HBs?
Comment dépister ?

 3 tests à la fois:
 Antigène HBS
 Ac anti-HBc
 Ac anti-HBs



                      HAS 2011
Comment interpréter une sérologie VHB ?
                                           Person at risk for HBV infection presents


                                                          Test for HBsAg,                     HBsAg-,
                                                           anti-HBs, and                  total anti-HBc+,          Unclear*
                          HBsAg-,                          total anti-HBc                    anti-HBs-
                      total anti-HBc-,
                         anti-HBs-
Susceptible,                                                                  If HBsAg+: Test for IgM
   offer                          HBsAg-,                   HBsAg-,                  anti-HBc
vaccination                   total anti-HBc+,          total anti-HBc-,
                                 anti-HBs+                 anti-HBs+
                                                                                  HBsAg+,                HBsAg+,
                                                                              total anti-HBc+,       total anti-HBc+,
            Immune due to natural                                              IgM anti-HBc-,        IgM anti-HBc+,
                 infection                          Immune due to HBV            anti-HBs-              anti-HBs-
                                                        vaccine
 *Could be any one of the following:
 1. Resolved infection (most common)                                                                    Acute HBV infection
 2. False-positive anti-HBc; susceptible                                     Chronic HBV infection
 3. “Low-level” chronic infection
 4. Resolving acute infection

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Cas clinique: hépatite chronique

•   Patient de 45 ans; IMC:25
•   AgHBs+, Ac anti HBc IgG+, AgHBe-, Ac antiHbe+
•   AC anti VHC-, delta négatif, VIH-
•   ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1 Log)
•   ASAT: 3N ALAT:2,5 N
•   TP:87%; EPP:N; pq:250000UI/ml
•   Echo abdominale: N
Quelle serait votre attitude?

• Surveillance du malades (clinique,
  biologique)?
• Traitement du malade?
• Ponction biopsie hépatique d’abord?
• Évaluation de l’élasticité hépatique par
  Fibroscan?
Patients agHBs+ ne devant pas être traités

• Porteurs inactifs                • Hépatite minime
   –   agHBe-                        –   agHBe+/-
   –   ALAT normales                 –   ALAT < 2N et/ou
   –   ADN VHB <2000-20000 UI/ml     –   ADN VHB > 2000 UI/ml
   –   Échographie normale
                                     –   Activité < A2 et fibrose <
• Immunotolérants                        F2
   –   agHBe+
   –   ALAT normales
   –   ADN VHB >107 UI/ml
   –   Échographie normale
   –   Age<30 ans
                                                          EASL 2009
                                                          EASL 2012
Fibroscan et VHB
      Seuils selon la valeur de l’ALAT


                F0          F3                      F4
ALT       Sen        Sp    Sen           Sp            Sen         Sp

<N        5.0        6.8   6.0          9.0              8.4       12.0


> N-5xN   5.0        9.0   7.5         12.0              8.4       13.4



                           Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44
Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de
prise en charge de l’HVB à transaminases normlaes


                                                Normal ALT




      ≤ 5.0 kPa            > 5.0-6.0 kPa        > 6.0-9.0 kPa     > 9.0-12.0 kPa        > 12.0 kPa
   91% sensitivity         93% sensitivity       Grey zone      100% specificity to   95% specificity
     to exclude              to exclude                         diagnose bridging      to diagnose
       fibrosis           bridging fibrosis                          fibrosis            cirrhosis




                                                                                        Consider
    Reassurance               Observe           Liver biopsy    Consider treatment
                                                                                        treatment


Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de
 prise en charge de l’HVB à transaminases élevées


                                                Elevated ALT
                                                (> 1-5 x ULN)




       5.0 kPa              > 5.0-7.5 kPa       > 7.5-12.0 kPa    > 12.0-13.4 kPa        > 13.4 kPa

   92% sensitivity        96% sensitivity to      Grey zone       98% specificity to   93% specificity
     to exclude           exclude bridging                           diagnosis          to diagnosis
       fibrosis               fibrosis                                                    cirrhosis




                                                                                         Consider
    Reassurance                Observe           Liver biopsy    Consider treatment
                                                                                         treatment


Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
Hépatite virale B Hbe négatif


                                               HBsAg positive


                                              HBeAg negative



          ALT < 1 x ULN                        ALT 1-2 x ULN                   ALT ≥ 2 x ULN
      HBV DNA < 2000 IU/mL               HBV DNA 2000-20,000 IU/mL        HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL


       q3 mos ALT x 3, then                q3 mos ALT and HBV DNA             Treat if persistent
       q6-12 mos if ALT still             Consider biopsy if persistent     Liver biopsy optional
            < 1 x ULN                              Traiter si
                                                     >A2F2



Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Hépatite virale B Hbe négatif: EASL 2012


                                  HBsAg positive


                                 HBeAg negative



      ALT < 1 x ULN               N<ALT <2 x ULN                  ALT ≥ 2 x ULN
HBV DNA < 2000-20000 IU/mL   HBV DNA 2000-20,000 IU/mL       HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL


    q3 mos ALT x 3, then      q3 mos ALT and HBV DNA             Treat if persistent
    q6-12 mos if ALT still   Consider biopsy if persistent     Liver biopsy optional
         < 1 x ULN                 Traiter si >A2F2
NOTRE MALADE
•   Patient de 45 ans; IMC:25
•   AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe-
•   AC anti VHC-, delta négatif, VIH-
•   ADN VHB: 350000 UI/ml
•   ASAT: 3N ALAT:2,5 N
•   TP:87%; EPP:N
•   Echo abdominale: N
•   PBH: A2 F2
Quelle serait votre attitude?
•   Traitement par INF pegylé alpha 2a (pegasys 180µg/sem)?
•   Traitement par l’entecavir (Baraclude 0,5mg/j)?
•   Traitement par le tenofovir (Viread 300mg/j)?
•   Traitement par la lamivudine (Zeffix100mg/j)?
•   Traitement par la telbevudine (Sebivo 600mg/j)?
•   Traitement par l’adéfovir (Hepsera 10 mg/j) ?
Evolution du traitement antiviral B

                                  Peginterferon alfa-2a


                     Lamivudine                 Entecavir           Tenofovir

   1990                  1998       2002           2005     2006       2008

Interferon alfa-2b                Adefovir            Telbivudine
Première question: quels sont les
         objectifs du traitement
•   L’idéal: séroconversion HBs
•   Sinon: perte de l’AgHBS
•   Négativation de l’ADN VHB
•   Séroconversion Hbe (si Hbe+)
•   Normalisation des transaminases

                                  EASL 2012
Deuxième question: comment atteindre ces objectifs
              choix du traitement




        IFN                          Nucleos(t)ide
  (PegIFN alfa-2a)                    analogues
Résultats du TRT de l’hépatite virale B Hbe négatif: 6 mois après 48 semaines
            de PEGINF (RVS) et 12 mois d’antinucléos(t)idiques
HBsAg Loss Over Time in
                                HBeAg-Negative Patients

                       Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs

                                   Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues* vs
                     100
                                      Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment
                     80
                                                                                               Entecavir
      Patients (%)




                     60                                                                        Tenofovir
                                                                                               Peginterferon
                     40

                     20                                                                    9
                                            4                   7
                              <1    0                 <1 0                    NA 0
                      0
                                   1.0 Yr             1.5-2.0 Yrs               3.0-4.0 Yrs
 *With sustained undetectable HBV DNA.
Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P,
et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295.
Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.
Comparaison : INF alpha vs analogues
    Interferon Alfa Vs Nucleos(t)ide Analogue Treatment


                             Interferon alfa            Analogues
                                                     Nucleos(t)idiques
Voie d’addministration   Subcutaneous injection             Oral
Durée du TRT             Durée limitée ~ 12 mois      TRT au long court
                             Modeste, effets
Activité antivirale                                         Forte
                           immunomodulateur
                                                   Rare, 0% to 1% après un
Perte de l’AgHBs          1% to 4% après 1 an
                                                              an
                                                    0% to 25% après 1 an,
Mutants Resistants         Pas de résistance          en fonction de la
                                                          molécule
Effets secondaires              Frequent                    Rare
Cout/mois (DH)                  ~12000                  ~ 1400-5600
Critères de choix de l’INF comme traitement de première
                              ligne


 facteurs prédictifs de bonne réponse
  • Genotype A ou B > C ou D
  • HBV DNA faible charge virale
  • ALT>3N
 contexte clinique
  • sujet jeune
      Femme   jeune; désire de grossesse
 preference du malade
 pas de coinfection HIV
 coinfection HCV
Critères de choix d’un analogue nucléot(s)idique comme
              traitement de première ligne


 facteurs prédictifs de bonne réponse
  • ALAT élevés
  • faible charge virale (baseline and on treatment)
Contexte clinique
  • sujet agé, cirrhose clinique
 préférence du malade
 coinfection par le VIH
Notre malade
•   Patient de 45 ans; IMC:25
•   AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe-
•   AC anti VHC-, delta négatif, VIH-
•   ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log)
•   ASAT: 3N ALAT:2,5 N
•   TP:87%; EPP:N
•   Echo abdominale: N
•   PBH: A2 F2
•   Pegasys 180 µg/sem
Comment surveillez vous l’efficacité du
          traitement chez ce malade?


•   ADN VHB/6mois?
•   ADNVHB / 3mois?
•   Quantification de l’AgHBs à S4?
•   Quantification de l’AgHBs à S12?
Surveillance du traitement par
         INF:HVB Hbe négatif
• Pendant le traitement:
  – NFS-pq et transaminases/ 4 semaines
  – TSHus/3mois
  – ADNVHB: S12, S24, S48
  – Quantification de l’AgHBs: S12
• Après l’arrêt du TRT:
  – NFS-pq, ALAT, TSHus/3mois
  – ADN VHB à M6 et M12 post-TRT
  – AgHBS /12 mois si ADN indétectable

                                         EASL 2012
Notre malade
•   Patient de 45 ans; IMC:25
•   AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe-
•   AC anti VHC-, delta négatif, VIH-
•   ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log)
•   ASAT: 3N ALAT:2,5 N
•   TP:87%; EPP:N
•   Echo abdominale: N
•   PBH: A2 F2
•   Pegasys 180 µg/sem
•   S 12: ADN VHB : 3905 UI/ml (4 Log)
•   Quantification de l’Ag HBs: [S4:1950 UI/ml (3,2 log) et S12:
    195UI/ml (2,2log)}
Quelles serait votre attitude?


•   Vous continuez le traitement pendant 48 semaines?
•   Vous continuez le traitement pendant 96 semaines?
•   Vous continuez le traitement et vous réévaluez à S24?
•   Vous arrêtez le traitement?
•   Vous changez le traitement?
Définition de la réponse virologique à l’INF

• La non réponse primaire non établie
• La réponse virologique est définie par
  ADNVHB <2000UI :
  – Évaluée à 6mois et en fin du TRT
  – et 6 à 12 mois après la fin du TRT
• La réponse virologique soutenue est définie
  par un ADN VHB<2000UI/ml 12 mois après
  l’arrêt du TRT

                                         EASL 2012
Intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à
S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF chez les malades Hbe-


                                                      102 patients on PegIFN ± RBV x 48 wks
  Semaine 12

  Baisse de l’Ag HBs                              No                                      Yes
                                            (n = 54; 53%)                            (n = 48; 47%)



  Baisse de l’AND VHB             < 2 logs                 ≥ 2 logs            < 2 logs          ≥ 2 logs
                               (n = 20; 20%)            (n = 34; 33%)       (n = 20; 20%)     (n = 28; 27%)



Chances de RVS
(HBV DNA < 4 logs at                  0%                    24%                 25%                  39%
Wk 72)
                             Stopping Rule
  Rijckborst V, et al. Hepatology. 2010;52:454-461.
Validation de l’intérêt de la quantification de l’AgHBs et de
  la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF



  Semaine 12


 Baisse de l’Ag HBs




Baisse de l’AND VHB
>2log
Chances de RVS
(HBV DNA < 4 logs at
Wk 72)




                                                 Hepatology 2012
INFpeg: 48 vs 96 sem




            Lampertico, J Hepatol 2010
Durée du TRT par INFpeg:
    recommandation EASL 2012


• 48 semaines
Cas clinique: Cirrhose décompensée
• Patient de 54 ans
• Diabétique sous insuline depuis 10 ans
• Cirrhose virale B (CHILD B9) en décompensation hémorragique et
  ascitique.
• Sous protocole de ligature + propranolol (prévention secondaire de
  la RVO)
• Sous diurétique mais ascite réfractaire? + ponctions itératives de
  liquide d’ascite
• HB:12g/dl; pq=460000; GOT/GPT:N; ADNVHB: 9070UI/ml
• VIH; VHC; VHD; négative
• Ag Hbe -; Ac antiHBe+
• Echo abdominale: Foie de cirrhose, ascite de moyenne abondance.
Quelle serait votre attitude?


•   Optimiser le traitement diurétique?
•   Traitement par INFpeg?
•   Traitement par la lamivudine?
•   Traitement par l’entecavir?
•   Traitement par le tenofovir?
•   Traitement par l’adéfovir?
•   Traitement par la telbivudine?
•   Proposer une transplantation hépatique?
Quel antinucléot(s)idique choisir?



                          Nucleos(t)ide
                           analogues




 Lamivudine    Adefovir     Entecavir     Telbivudine   Tenofovir


               2400DH                      1750DH       Pas d’AMM
1400 DH/mois              5400DH/mois
                /mois                       /mois        Au Maroc
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une
                               Puissance Antivirale Similaire
                                 AgHBe+                                                    AgHBe−
                   100                                                                                         93%
                                                                                               90%     88%
                    80                              73%                                 71%
                                       67%
 PCR négatif (%)




                                              60%
                    60                                                           51%
                               40%
                    40
                         21%
                    20

                     0
                         ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4                                ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7

Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)

                         Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.

                   1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588
          3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
                       (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med.
                      2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
Taux cumulatif de résistance aux analogues
             Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs


  années                1 an             2 ans             3 ans               4 ans          5 ans   6 ans


Drug
Generation
1st       LAM           24%               38%                49%                67%           70%


           ADV           0%               3%                 11%                18%           29%
2nd
           LdT          4%                17%
          ETV          0.2%               0.5%              1.2%               1.2%           1.2%    1.2%
3rd
           TDF          0%                 0%               0%

EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.
Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.
Cirrhose compensée et décompensée
       Recommandations EASL 2012

               Compensée                              Décompensée

                           ADN VHB             Traitement
                           détectable        antiviral urgent


                         Traiter quelque        L’interféron est
                          soit le taux           contre-indiqué
                             d’ALAT

Entecavir (ETV) ; Tenofovir (TDF);
Telbivudine (LdT)?
NAs should be used;
IFN can be associated with hepatitis flare     (LAM or LdT) + (ADV);
                                               TDF or ETV monotherapy
Étude GLOBE: Telbivudine est une Option en Première Ligne chez
    les Patients AgHBe Négatif avec une faible charge virale
                               Telbivudine
        Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10
                                 (n=91)

                             24ème semaine
                                95% de
                          réponse complète†
                            <300 copies/mL
                               (n=86/91)

                            104ème semaine
                                91% de
                         négativité persistante        83% normalisation ALAT
                              de la PCR                2% résistance
                               (n=78/86)

                             Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A
                            Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
Notre malade
• Mis sous entecavir 0,5 mg/j
• ADN VHB négatif à S12
• Amélioration clinique et biologique
• Disparition de l’ascite (amélioration de la
  qualité de vie
• Arrêt des diurétiques
Comment surveillez-vous ce malade?

•   ADN/3 mois?
•   ADN/6mois?
•   Ag HBs /12mois?
•   Créatinine/3 mois?
Surveillance des patients sous
           antinucléot(s)idiques
• ADN à 3 mois puis tous   • Patients sous Tenofovir/
                             adefovir ou à haut risque
  les 3-6 mois               d’atteinte rénale:
• AgHBs/12mois                – Contrôle de la fonction
                                rénale /3mois à 6 mois
• ALAT/3mois                      • Créatinine
                                  • Phosphore (dès J0)
                                  • phospaturie
                                  • Bandelette urinaire
• AgHBe (antiHBe)/6 mois              – Glycosurie
                                      – Protéinurie


                           • Densité osseuse/2 ans?
Notre malade
• Mis sous entecavir 0,5 mg/j
• ADN VHB négatif à S12
• Amélioration clinique et biologique
• Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité
  de vie
• Arrêt des diurétique
• Actuellement à 2 ans du traitement
    – ADN toujours négatif
    – Pas d’ascite
    – Amélioration de la fonction hépatique (CHILD A6)
Quelle serait votre attitude?


• Vous arrêtez le baraclude?
• Vous continuez le baraclude pour au moins 4
  ans?
• Vous continuez le traitement à vie?
• Vous continuez jusqu’à seroconversion HBs?
Peut-on arrêter les traitements par analogues
             chez les patients VHB AgHBe négatif ?
•    Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane)
     avec un ADN VHB indétectable
•    Pas de lésion histologique sévère

                           Taux ADN VHB après l’arrêt du traitement
       %
    100

                                                                        ADN VHB détectable
     80
            100 %   73 %      65 %   55 %   67 %   70 %   78 %          ADN VHB < LID (< 300 c/ml)
     60

     40

     20
                    27 %      35 %   45 %   33 %   30 %   22 %

      0
             0        3        6      9     12     18      24    Mois
    n=       32      29       17     16     15     10       9

 71,8 % des patients rechutent à l’arrêt du traitement
 28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l’arrêt
                                                                        Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417 actualisé
Recommandation de l’EASL 2012: la
durée du traitement par les analogues

• Cirrhose compensée:
   – Le traitement pourrait être arrêté 12 mois
     après:
      • Seroconversion Hbe (si Hbe+)
      • Seroconversion HBS
• Cirrhose décompensée: un traitement à vie
  est recommandée
Prévention et prise en charge de la
    résistance aux analogues
Réponse virologique aux analogues


                      1.0
                                                  Traitement par analogue
                        0                     Non réponse primaire
  Change in HBV DNA




                                                                            Rebond
     (log10 IU/mL)




                      -1.0                                                  virologique

                                              Réponse partielle
                      -2.0

                      -3.0
                                                                   1 log
                      -4.0                        Nadir

                             0   3            6                   12           18
                                                       Mois
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
comment prévenir la résistance aux analogues

• Respecter les indications du traitement antiHVB
• Choisir la bonne molécule (puissance antivirale,
  barrière génétique)
• S’assurer de l’observance thérapeutique
• Surveillance régulière de l’éfficacité du traitement
  anti-viral (ADN/3-6mois)
• Changer, précocement, de molécule (ou ajout d’une
  autres molécule) en cas de non réponse primaire ou
  de réponse partielle.
La persistance d’une réplication virale élevée augmente le
                         risque de résistance

                                         Relationship Between                                          Relationship Between
                          100          HBV DNA Suppression and                       100             HBV DNA Suppression and
                                         LAM-R Development                                              ADV-R Development
LAM-R at Follow-up* (%)




                           80                                                                80




                                                                       ADV-R at Year 3 (%)
                                                                                                                                 67
                                                                 64
                           60                                                                60

                           40                        32                                      40
                                                                                                                 26
                           20               13                                               20
                                   8
                                                                                                     4
                            0                                                                 0
                                 < 2log   < 3 log < 4 log > 4 log                                   <3            3-6           >6
                                (n = 12) (n = 23) (n = 41) (n = 118)                              (n = 80)      (n = 31)       (n = 3)
                                   HBV DNA at 6 Months (copies/mL)                                HBV DNA at Year 1 (log10 copies/mL)
    *Median follow-up: 29.6 months.
 Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.
Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse
         Virologique à 24 Semaines

                            Début de traitement


               S 12: Détermination de la non réponse primaire


                S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité


 Réponse complète             Réponse partielle            Réponse inadéquate
     <3 log10                    3 à 4 log10                >4 log10 copies/mL
    copies/mL                    copies/mL

                           Switch/ajout d’un autre       Ajout d’un autre traitement
  Poursuite de la
                                traitement ou               sans résistance croisée
surveillance/6 mois
                             surveillance/3 mois              surveillance/3 mois

                         Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
Prise en charge de la résistance aux analogues

Treatment                Strategy
                          Switch to tenofovir
Lamivudine resistance
                         Ajout de l’adefovir (si tenofovir non disponible)
                          Ajout de la lamivudine
Adefovir resistance       Switch to tenofovir
                          Switch to or add entecavir
                          Switch to or add tenofovir
Entecavir resistance
                         Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible
                          Switch to or add tenofovir
Telbivudine resistance
                          Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible
Tenofovir resistance      May add entecavir, telbivudine, lamivudine, or emtricitabine




                                                        EASL 2012
Proposition d’algorithme
                               Cirrhose clinique
                               Sujet agé>65-70 ans
                               Contre indication à l’INF

               non                                                 oui
              INF peg                                      Analogue puissant,
                                                           barrière génétique élevée
        Baisse de l’AgHBs
S12     Baisse de l’ADN VHB>2log                           Baisse de l’ADN VHB>1log

       oui                       non                       non                   oui

       Continuer l’INFpeg                     Changer de molécule           Continuer le TRT
       48 semaines

S 24                        Évaluation de la réponse virologique
Principales références
•   EASL 2012
•   AASLD 2009
•   Site web: CCO hepatitis
•   Site web: Hepatonews
•   Site web: AFEF
•   Site web: SNFGE

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Lhépatite virale-b-2012

  • 1. L’hépatite virale B Site web: www.aqodad.ma Service d’hépato-gastroentérologie CHU HASSAN II; Fès Fès le 14/06/2012
  • 2. Cas cliniques • Diagnostic et suivi de « Porteur inactif » • Traitement de l’hépatite chronique active Hbe négatif • Traitement de la cirrhose virale B • Prévention et prise en charge de la résistance aux analogues
  • 3. Répartition des malades selon le statut Hbe; CHU HassanII de Fès; 310 malades (Virus sauvage) Ag Hbe Positif 14% Ag Hbe Negatif (Virus mutant/porteur inactif) 86%
  • 4. Répartition des malades selon l’activité de la maladie virale B; n=310 7% hepatite chronique active Porteur inactif 40% 53% immunotolerant Cirrhose 32%
  • 5. Cas clinique don du sang • Patient de 24 ans • Don du sang en 2011 • AgHBs + • Pas de plainte fonctionnelle • Examen clinique: N
  • 6. Résultats du bilan • AHBs+, Ac antiHBc IgG+, IgM-, • Ag Hbe-, Ac antiHbe+ • ADN VHB: 1500 UI/ml • TPHA,VDRL, VIH,VHC: – • Ac antiVHD- • ASAT/ALAT: 23/19, pq: 250 000 ; TP:95%; EPP:N • Echo abdominale normale
  • 7. Quelles serait votre attitude? • Proposer un traitement pour le malade? • Lui proposer une ponction biopsie hépatique? • Le considérer comme un porteur inactif et le rassurer? • Le considérer comme un probable porteur inactif et compléter le bilan?
  • 8. Evolution de l’ADN VHB sérique dans l’hépatite chronique AgHBe - et chez les porteurs inactifs ADN 109 VHB 108 Hépatite chronique AgHBe - 107 106 105 104 103 Porteur inactif 102 10 1 2 3 4 5 Années
  • 9. VHB: PORTEUR INACTIF (« SAIN »): Définition AgHBs+ AgHBe -, Ac antiHBe+ Examen clinique normal Transaminases normales (surveillance au moins /3-4 mois pendant 1an) Réplication virale faible (<2000 UI/ml) Lésions hépatiques absentes (PBH non indiquée) EASL 2009
  • 10. Quel serait votre attitude chez ce malade? • Vous demandez un Fibrotest? • Vous demandez un Fibroscan? • Vous faites comme même une PBH pour vous rassurer et rassurer le malade? • Vous demandez la quantification de l’AgHBS? • Vous proposez uniquement une surveillance du malade?
  • 11. FibroScan et FibroTest Porteurs inactifs vs témoins Porteurs Témoins p Inactifs (n=201) (n=50) FibroScan* 4.9 ± 1.5 4.8 ± 1.2 NS FibroTest* 0.16 ± 0.14 0.18 ± 0.22 NS * mediane 1. Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. 2. Marcellin P, et al. Liver Int. 2009;29:242-247. 3. Friedrich-Rust M, et al. J Clin Gastroenterol. 2010;44:58-65.
  • 12. FibroScan et FibroTest Porteurs inactifs vs témoins Porteurs Témoins p Inactifs (n=201) (n=50) FibroScan* 4.9 ± 1.5 4.8 ± 1.2 NS Porteurs inactifs Patients VHB actifs p 4,9 (IQR: 4,10 – 6,37) kPa 7,8 (IQR: 5,4 – 9) kPa 0,0001 FibroTest* 0.16 ± 0.14 0.18 ± 0.22 NS Porteurs inactifs Patients VHB actifs p 0,215 (IQR: 0,11 – 0,38) 0,35 (IQR: 0,29 – 0,59) 0,0003 * mediane 1. Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44. 2. Marcellin P, et al. Liver Int. 2009;29:242-247. 3. Friedrich-Rust M, et al. J Clin Gastroenterol. 2010;44:58-65.
  • 13. La quantification de l’AgHBs permet de distinguer le porteur inactif de l’hépatitite chroniqe Hbe- chez les malades infectées par le génotype D • 209 patients Hbe négatif (génotype D) • Suivi: 29 mois (12-110 mois) – Porteurs inactifs: 56 malades – Hépatite chronique active Hbe-: 153 malades • AgHBs <1000UI/ml et ADN VHB <2000UI/ml – Se:91%; Sp:95%; VPP: 88%; VPN:97% – Certitude du diagnostic: 94% Gastroenterology 2010
  • 14. Les 10 génotypes du VHB Genotype Geographic distribution A North America, northern Europe, India, and Africa B and C Asia D Southern Europe, Middle East, and India, MAROC? E West Africa and South Africa F Central and South America G United States and Europe H Central America and California I Vietnam J Japan Fung SK, et al. 2004;40:790-792. Norder H, et al. Intervirology. 2004;47:289-309. Tuan Huy TT, et al. J Virol. 2008;82:5657-5663. Tatematsu K, et al. J Virol. 2009;83:10538-10547.
  • 15. Résultats de la PBH dans l’HVB chronique Hbe négatif à transaminases normales: A systematic review. • 246 patients: hépatite virale B Hbe négatif à transaminases normales • PBH: Les – Acitivitée moderée ADN VHB>2000UI/ml et <20000UI/ml malades Hbe- ayant un à sévère 10% – transaminases normales ont souvent et des Fibrose modérée à sévère: 8% une hépatite minime et peuvent•être considérés comme severe fibrosis: 1%, cirrhosis: 0%), (moderate fibrosis: 7%, des porteurs inactifs • Si charge virale HBV DNA ⩽20,000IU/ml – Activitée modérée à sévère: 3% – Fibrose modérée à sévère:5% . J Hepatol 2012
  • 16. VHB: PORTEUR INACTIF: Définition AgHBs+ AgHBe -, Ac antiHBe+ Examen clinique normal Transaminases normales (surveillance au moins /3-4 mois pendant 1an) Réplication virale faible (<2000 UI/ml) Cependant certains porteur inactif peuvent avoir un ADN VHB >2000 mais <20000 UI/ml L’évaluation non invasive de la fibrose hépatique pourrait avoir un intérêt chez ces malades La quantification de l’AgHBS est souvent<1000UI/ml EASL 2012
  • 17. Résultats du bilan • AHBs+, Ac antiHBc IgG+, IgM-, • Ag Hbe-, Ac antiHbe+ • ADN VHB: 1500 UI/ml • TPHA,VDRL – • Ac antiVHD- • Transaminases normales • Echo abdominale normale • Quantification de l’AgHBS: 850 UI/ml • Fibroscan: 4,5 KPas
  • 18. Quelle surveillance proposeriez vous pour ce malade? • Transaminases + ADN VHB /6 mois? • Transaminases + ADN VHB/3 à 4 mois pendant au moins 1 ans puis /6 mois? • Echographie abdominale/6 mois? • Fibroscan / 6 mois?
  • 19. Porteur inactif: surveillance clinique, biochimique, virologique et radiologique • Si ADN <2000UI/ml – ASAT/ALAT au moins/6mois – ADN VHB au moins une fois/an • Si ADN>2000UI/ml mais <20000UI/ml – ASAT /3 mois – ADNVHB/6 à 12 mois – Pendant au moins 3 ans • Echographie abdominale annuelle • Fibroscan: une fois / 2 ans? EASL 2009 EASL 2012
  • 20. Bilan complémentaire • Ac anti HVA Ig G (vaccination si négatif) • Recherche de co-morbidité: Alcool, maladie autoimmune, maladie métabolique (NASH) EASL 2012
  • 21. Ne pas se concentrer sur le malade et oublier son entourage surtout le conjoint?
  • 22. Qui dépister ? • Obligatoire : – Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou cellules – Femmes enceintes • Recommandé : – Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B – Sujets ayant une augmentation des transaminases – Sujets ayant des facteurs de risque d’infection : – Transfusion sanguine – Toxicomanie – Exposition nosocomiale – Prisonnier – Migrant, zone d’endémie – Partenaires sexuels multiples
  • 23. Quel test de dépistage? • Ag HBs uniquement? • Ac anti HBc seul? Et si positif vous demandez l’AgHbs et l’Ac antiHBs? • Vous demandez à la fois les 3 tests: Ag HBs, Ac anti-HBc et l’Ac anti-HBs?
  • 24. Comment dépister ? 3 tests à la fois: Antigène HBS Ac anti-HBc Ac anti-HBs HAS 2011
  • 25. Comment interpréter une sérologie VHB ? Person at risk for HBV infection presents Test for HBsAg, HBsAg-, anti-HBs, and total anti-HBc+, Unclear* HBsAg-, total anti-HBc anti-HBs- total anti-HBc-, anti-HBs- Susceptible, If HBsAg+: Test for IgM offer HBsAg-, HBsAg-, anti-HBc vaccination total anti-HBc+, total anti-HBc-, anti-HBs+ anti-HBs+ HBsAg+, HBsAg+, total anti-HBc+, total anti-HBc+, Immune due to natural IgM anti-HBc-, IgM anti-HBc+, infection Immune due to HBV anti-HBs- anti-HBs- vaccine *Could be any one of the following: 1. Resolved infection (most common) Acute HBV infection 2. False-positive anti-HBc; susceptible Chronic HBV infection 3. “Low-level” chronic infection 4. Resolving acute infection Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
  • 26. Cas clinique: hépatite chronique • Patient de 45 ans; IMC:25 • AgHBs+, Ac anti HBc IgG+, AgHBe-, Ac antiHbe+ • AC anti VHC-, delta négatif, VIH- • ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1 Log) • ASAT: 3N ALAT:2,5 N • TP:87%; EPP:N; pq:250000UI/ml • Echo abdominale: N
  • 27. Quelle serait votre attitude? • Surveillance du malades (clinique, biologique)? • Traitement du malade? • Ponction biopsie hépatique d’abord? • Évaluation de l’élasticité hépatique par Fibroscan?
  • 28. Patients agHBs+ ne devant pas être traités • Porteurs inactifs • Hépatite minime – agHBe- – agHBe+/- – ALAT normales – ALAT < 2N et/ou – ADN VHB <2000-20000 UI/ml – ADN VHB > 2000 UI/ml – Échographie normale – Activité < A2 et fibrose < • Immunotolérants F2 – agHBe+ – ALAT normales – ADN VHB >107 UI/ml – Échographie normale – Age<30 ans EASL 2009 EASL 2012
  • 29. Fibroscan et VHB Seuils selon la valeur de l’ALAT F0 F3 F4 ALT Sen Sp Sen Sp Sen Sp <N 5.0 6.8 6.0 9.0 8.4 12.0 > N-5xN 5.0 9.0 7.5 12.0 8.4 13.4 Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44
  • 30. Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de prise en charge de l’HVB à transaminases normlaes Normal ALT ≤ 5.0 kPa > 5.0-6.0 kPa > 6.0-9.0 kPa > 9.0-12.0 kPa > 12.0 kPa 91% sensitivity 93% sensitivity Grey zone 100% specificity to 95% specificity to exclude to exclude diagnose bridging to diagnose fibrosis bridging fibrosis fibrosis cirrhosis Consider Reassurance Observe Liver biopsy Consider treatment treatment Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
  • 31. Élastometrie hépatique: proposition d’algorithme de prise en charge de l’HVB à transaminases élevées Elevated ALT (> 1-5 x ULN) 5.0 kPa > 5.0-7.5 kPa > 7.5-12.0 kPa > 12.0-13.4 kPa > 13.4 kPa 92% sensitivity 96% sensitivity to Grey zone 98% specificity to 93% specificity to exclude exclude bridging diagnosis to diagnosis fibrosis fibrosis cirrhosis Consider Reassurance Observe Liver biopsy Consider treatment treatment Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
  • 32. Hépatite virale B Hbe négatif HBsAg positive HBeAg negative ALT < 1 x ULN ALT 1-2 x ULN ALT ≥ 2 x ULN HBV DNA < 2000 IU/mL HBV DNA 2000-20,000 IU/mL HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL q3 mos ALT x 3, then q3 mos ALT and HBV DNA Treat if persistent q6-12 mos if ALT still Consider biopsy if persistent Liver biopsy optional < 1 x ULN Traiter si >A2F2 Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
  • 33. Hépatite virale B Hbe négatif: EASL 2012 HBsAg positive HBeAg negative ALT < 1 x ULN N<ALT <2 x ULN ALT ≥ 2 x ULN HBV DNA < 2000-20000 IU/mL HBV DNA 2000-20,000 IU/mL HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL q3 mos ALT x 3, then q3 mos ALT and HBV DNA Treat if persistent q6-12 mos if ALT still Consider biopsy if persistent Liver biopsy optional < 1 x ULN Traiter si >A2F2
  • 34. NOTRE MALADE • Patient de 45 ans; IMC:25 • AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe- • AC anti VHC-, delta négatif, VIH- • ADN VHB: 350000 UI/ml • ASAT: 3N ALAT:2,5 N • TP:87%; EPP:N • Echo abdominale: N • PBH: A2 F2
  • 35. Quelle serait votre attitude? • Traitement par INF pegylé alpha 2a (pegasys 180µg/sem)? • Traitement par l’entecavir (Baraclude 0,5mg/j)? • Traitement par le tenofovir (Viread 300mg/j)? • Traitement par la lamivudine (Zeffix100mg/j)? • Traitement par la telbevudine (Sebivo 600mg/j)? • Traitement par l’adéfovir (Hepsera 10 mg/j) ?
  • 36. Evolution du traitement antiviral B Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine
  • 37. Première question: quels sont les objectifs du traitement • L’idéal: séroconversion HBs • Sinon: perte de l’AgHBS • Négativation de l’ADN VHB • Séroconversion Hbe (si Hbe+) • Normalisation des transaminases EASL 2012
  • 38. Deuxième question: comment atteindre ces objectifs choix du traitement IFN Nucleos(t)ide (PegIFN alfa-2a) analogues
  • 39. Résultats du TRT de l’hépatite virale B Hbe négatif: 6 mois après 48 semaines de PEGINF (RVS) et 12 mois d’antinucléos(t)idiques
  • 40. HBsAg Loss Over Time in HBeAg-Negative Patients Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues* vs 100 Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment 80 Entecavir Patients (%) 60 Tenofovir Peginterferon 40 20 9 4 7 <1 0 <1 0 NA 0 0 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs *With sustained undetectable HBV DNA. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.
  • 41. Comparaison : INF alpha vs analogues Interferon Alfa Vs Nucleos(t)ide Analogue Treatment Interferon alfa Analogues Nucleos(t)idiques Voie d’addministration Subcutaneous injection Oral Durée du TRT Durée limitée ~ 12 mois TRT au long court Modeste, effets Activité antivirale Forte immunomodulateur Rare, 0% to 1% après un Perte de l’AgHBs 1% to 4% après 1 an an 0% to 25% après 1 an, Mutants Resistants Pas de résistance en fonction de la molécule Effets secondaires Frequent Rare Cout/mois (DH) ~12000 ~ 1400-5600
  • 42. Critères de choix de l’INF comme traitement de première ligne  facteurs prédictifs de bonne réponse • Genotype A ou B > C ou D • HBV DNA faible charge virale • ALT>3N  contexte clinique • sujet jeune  Femme jeune; désire de grossesse  preference du malade  pas de coinfection HIV  coinfection HCV
  • 43. Critères de choix d’un analogue nucléot(s)idique comme traitement de première ligne  facteurs prédictifs de bonne réponse • ALAT élevés • faible charge virale (baseline and on treatment) Contexte clinique • sujet agé, cirrhose clinique  préférence du malade  coinfection par le VIH
  • 44. Notre malade • Patient de 45 ans; IMC:25 • AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe- • AC anti VHC-, delta négatif, VIH- • ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log) • ASAT: 3N ALAT:2,5 N • TP:87%; EPP:N • Echo abdominale: N • PBH: A2 F2 • Pegasys 180 µg/sem
  • 45. Comment surveillez vous l’efficacité du traitement chez ce malade? • ADN VHB/6mois? • ADNVHB / 3mois? • Quantification de l’AgHBs à S4? • Quantification de l’AgHBs à S12?
  • 46. Surveillance du traitement par INF:HVB Hbe négatif • Pendant le traitement: – NFS-pq et transaminases/ 4 semaines – TSHus/3mois – ADNVHB: S12, S24, S48 – Quantification de l’AgHBs: S12 • Après l’arrêt du TRT: – NFS-pq, ALAT, TSHus/3mois – ADN VHB à M6 et M12 post-TRT – AgHBS /12 mois si ADN indétectable EASL 2012
  • 47. Notre malade • Patient de 45 ans; IMC:25 • AgHBs+, Ac anti HBc+, AgHBe-, Ac antiHbe- • AC anti VHC-, delta négatif, VIH- • ADN VHB: 350000 UI/ml (6,1log) • ASAT: 3N ALAT:2,5 N • TP:87%; EPP:N • Echo abdominale: N • PBH: A2 F2 • Pegasys 180 µg/sem • S 12: ADN VHB : 3905 UI/ml (4 Log) • Quantification de l’Ag HBs: [S4:1950 UI/ml (3,2 log) et S12: 195UI/ml (2,2log)}
  • 48. Quelles serait votre attitude? • Vous continuez le traitement pendant 48 semaines? • Vous continuez le traitement pendant 96 semaines? • Vous continuez le traitement et vous réévaluez à S24? • Vous arrêtez le traitement? • Vous changez le traitement?
  • 49. Définition de la réponse virologique à l’INF • La non réponse primaire non établie • La réponse virologique est définie par ADNVHB <2000UI : – Évaluée à 6mois et en fin du TRT – et 6 à 12 mois après la fin du TRT • La réponse virologique soutenue est définie par un ADN VHB<2000UI/ml 12 mois après l’arrêt du TRT EASL 2012
  • 50. Intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF chez les malades Hbe- 102 patients on PegIFN ± RBV x 48 wks Semaine 12 Baisse de l’Ag HBs No Yes (n = 54; 53%) (n = 48; 47%) Baisse de l’AND VHB < 2 logs ≥ 2 logs < 2 logs ≥ 2 logs (n = 20; 20%) (n = 34; 33%) (n = 20; 20%) (n = 28; 27%) Chances de RVS (HBV DNA < 4 logs at 0% 24% 25% 39% Wk 72) Stopping Rule Rijckborst V, et al. Hepatology. 2010;52:454-461.
  • 51. Validation de l’intérêt de la quantification de l’AgHBs et de la charge virale à S12 dans la prédiction de la RVS à l’INF Semaine 12 Baisse de l’Ag HBs Baisse de l’AND VHB >2log Chances de RVS (HBV DNA < 4 logs at Wk 72) Hepatology 2012
  • 52. INFpeg: 48 vs 96 sem Lampertico, J Hepatol 2010
  • 53. Durée du TRT par INFpeg: recommandation EASL 2012 • 48 semaines
  • 54. Cas clinique: Cirrhose décompensée • Patient de 54 ans • Diabétique sous insuline depuis 10 ans • Cirrhose virale B (CHILD B9) en décompensation hémorragique et ascitique. • Sous protocole de ligature + propranolol (prévention secondaire de la RVO) • Sous diurétique mais ascite réfractaire? + ponctions itératives de liquide d’ascite • HB:12g/dl; pq=460000; GOT/GPT:N; ADNVHB: 9070UI/ml • VIH; VHC; VHD; négative • Ag Hbe -; Ac antiHBe+ • Echo abdominale: Foie de cirrhose, ascite de moyenne abondance.
  • 55. Quelle serait votre attitude? • Optimiser le traitement diurétique? • Traitement par INFpeg? • Traitement par la lamivudine? • Traitement par l’entecavir? • Traitement par le tenofovir? • Traitement par l’adéfovir? • Traitement par la telbivudine? • Proposer une transplantation hépatique?
  • 56. Quel antinucléot(s)idique choisir? Nucleos(t)ide analogues Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir 2400DH 1750DH Pas d’AMM 1400 DH/mois 5400DH/mois /mois /mois Au Maroc
  • 57. A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+ AgHBe− 100 93% 90% 88% 80 73% 71% 67% PCR négatif (%) 60% 60 51% 40% 40 21% 20 0 ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4 ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7 Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
  • 58. Taux cumulatif de résistance aux analogues Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs années 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans 6 ans Drug Generation 1st LAM 24% 38% 49% 67% 70% ADV 0% 3% 11% 18% 29% 2nd LdT 4% 17% ETV 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 3rd TDF 0% 0% 0% EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.
  • 59. Cirrhose compensée et décompensée Recommandations EASL 2012 Compensée Décompensée ADN VHB Traitement détectable antiviral urgent Traiter quelque L’interféron est soit le taux contre-indiqué d’ALAT Entecavir (ETV) ; Tenofovir (TDF); Telbivudine (LdT)? NAs should be used; IFN can be associated with hepatitis flare (LAM or LdT) + (ADV); TDF or ETV monotherapy
  • 60. Étude GLOBE: Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif avec une faible charge virale Telbivudine Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10 (n=91) 24ème semaine 95% de réponse complète† <300 copies/mL (n=86/91) 104ème semaine 91% de négativité persistante 83% normalisation ALAT de la PCR 2% résistance (n=78/86) Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
  • 61. Notre malade • Mis sous entecavir 0,5 mg/j • ADN VHB négatif à S12 • Amélioration clinique et biologique • Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité de vie • Arrêt des diurétiques
  • 62. Comment surveillez-vous ce malade? • ADN/3 mois? • ADN/6mois? • Ag HBs /12mois? • Créatinine/3 mois?
  • 63. Surveillance des patients sous antinucléot(s)idiques • ADN à 3 mois puis tous • Patients sous Tenofovir/ adefovir ou à haut risque les 3-6 mois d’atteinte rénale: • AgHBs/12mois – Contrôle de la fonction rénale /3mois à 6 mois • ALAT/3mois • Créatinine • Phosphore (dès J0) • phospaturie • Bandelette urinaire • AgHBe (antiHBe)/6 mois – Glycosurie – Protéinurie • Densité osseuse/2 ans?
  • 64. Notre malade • Mis sous entecavir 0,5 mg/j • ADN VHB négatif à S12 • Amélioration clinique et biologique • Disparition de l’ascite (amélioration de la qualité de vie • Arrêt des diurétique • Actuellement à 2 ans du traitement – ADN toujours négatif – Pas d’ascite – Amélioration de la fonction hépatique (CHILD A6)
  • 65. Quelle serait votre attitude? • Vous arrêtez le baraclude? • Vous continuez le baraclude pour au moins 4 ans? • Vous continuez le traitement à vie? • Vous continuez jusqu’à seroconversion HBs?
  • 66. Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif ? • Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable • Pas de lésion histologique sévère Taux ADN VHB après l’arrêt du traitement % 100 ADN VHB détectable 80 100 % 73 % 65 % 55 % 67 % 70 % 78 % ADN VHB < LID (< 300 c/ml) 60 40 20 27 % 35 % 45 % 33 % 30 % 22 % 0 0 3 6 9 12 18 24 Mois n= 32 29 17 16 15 10 9  71,8 % des patients rechutent à l’arrêt du traitement  28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l’arrêt Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417 actualisé
  • 67. Recommandation de l’EASL 2012: la durée du traitement par les analogues • Cirrhose compensée: – Le traitement pourrait être arrêté 12 mois après: • Seroconversion Hbe (si Hbe+) • Seroconversion HBS • Cirrhose décompensée: un traitement à vie est recommandée
  • 68. Prévention et prise en charge de la résistance aux analogues
  • 69. Réponse virologique aux analogues 1.0 Traitement par analogue 0 Non réponse primaire Change in HBV DNA Rebond (log10 IU/mL) -1.0 virologique Réponse partielle -2.0 -3.0 1 log -4.0 Nadir 0 3 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
  • 70. comment prévenir la résistance aux analogues • Respecter les indications du traitement antiHVB • Choisir la bonne molécule (puissance antivirale, barrière génétique) • S’assurer de l’observance thérapeutique • Surveillance régulière de l’éfficacité du traitement anti-viral (ADN/3-6mois) • Changer, précocement, de molécule (ou ajout d’une autres molécule) en cas de non réponse primaire ou de réponse partielle.
  • 71. La persistance d’une réplication virale élevée augmente le risque de résistance Relationship Between Relationship Between 100 HBV DNA Suppression and 100 HBV DNA Suppression and LAM-R Development ADV-R Development LAM-R at Follow-up* (%) 80 80 ADV-R at Year 3 (%) 67 64 60 60 40 32 40 26 20 13 20 8 4 0 0 < 2log < 3 log < 4 log > 4 log <3 3-6 >6 (n = 12) (n = 23) (n = 41) (n = 118) (n = 80) (n = 31) (n = 3) HBV DNA at 6 Months (copies/mL) HBV DNA at Year 1 (log10 copies/mL) *Median follow-up: 29.6 months. Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.
  • 72. Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines Début de traitement S 12: Détermination de la non réponse primaire S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité Réponse complète Réponse partielle Réponse inadéquate <3 log10 3 à 4 log10 >4 log10 copies/mL copies/mL copies/mL Switch/ajout d’un autre Ajout d’un autre traitement Poursuite de la traitement ou sans résistance croisée surveillance/6 mois surveillance/3 mois surveillance/3 mois Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
  • 73. Prise en charge de la résistance aux analogues Treatment Strategy  Switch to tenofovir Lamivudine resistance Ajout de l’adefovir (si tenofovir non disponible)  Ajout de la lamivudine Adefovir resistance  Switch to tenofovir  Switch to or add entecavir  Switch to or add tenofovir Entecavir resistance Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible  Switch to or add tenofovir Telbivudine resistance  Ajout de l’Adefovir si tenofovir non disponible Tenofovir resistance  May add entecavir, telbivudine, lamivudine, or emtricitabine EASL 2012
  • 74. Proposition d’algorithme Cirrhose clinique Sujet agé>65-70 ans Contre indication à l’INF non oui INF peg Analogue puissant, barrière génétique élevée Baisse de l’AgHBs S12 Baisse de l’ADN VHB>2log Baisse de l’ADN VHB>1log oui non non oui Continuer l’INFpeg Changer de molécule Continuer le TRT 48 semaines S 24 Évaluation de la réponse virologique
  • 75. Principales références • EASL 2012 • AASLD 2009 • Site web: CCO hepatitis • Site web: Hepatonews • Site web: AFEF • Site web: SNFGE