Le document traite de la gestion des anticoagulants, en particulier des anti-vitamine K, auprès d'un patient âgé, en détaillant les antécédents médicaux et les événements cliniques survenus. Il aborde également les complications associées, les facteurs de risque de saignement et les protocoles de traitement en cas de surdosage ou d'accident thromboembolique. Enfin, il souligne l'importance d'une surveillance étroite et de l'éducation des patients dans la prise en charge des anticoagulants.

1. Cas particuliers des anti-vitamine K Pr. Pierre-Marie Roy Service des Urgences Centre Hospitalier Universitaire Faculté de Médecine – Université d’Angers ANGERS - France

2. Madame T, 90 ans ATCD : Démence de type Alzheimer HTA Sclérose aortique Syndrome dépressif Traitement : Aldactazine – Kardégic - Seroplex Aricept – Lexomil – Noctamide – Risperdal Mopral – Forlax – Doliprane

3. Etape 1 Motif : Douleur du mollet ? Clinique : Induration en regard de la saph§ne Echo-dopper : Thrombose veineuse superficielle CAT ?

4. Etape 2 Décision : Traitement anticoagulant par Préviscan Suite 10 jours plus tard : Chute à la maison de retraite Circonstance imprécise (pas de témoin) Admission hôpital local Clinique : Hématome du genou Contusion frontale Pas de signe de gravité immédiate en particulier hémodynamique Pas de trouble neurologique CAT ?

5. Etape 3 Démarche réalisée : Surveillance 24 heures Retour à la maison de retraite Suite 24 heures plus tard Obnubilation – fièvre – dyspnée Admission SAU Clinique Pas de trouble hémodynamique FR 24 – SpO2 : 94% AA Somnolence importante : M5 Y3 V2 Réponse plus lente hémicorps droite ? Murmure vésiculaire diminué en base droite CAT ?

6. La suite Démarche réalisée : Demande imagerie et biologie – 16h00 Démarche réalisée : Vitamine K1 et PPSB – 20h00

7. Anticoagulants : AVK 600 000 patients sous AVK en France (1% de la population) Causes Cardiologie (60%) : troubles du rythme, valvulopathies, syndrome coronarien Maladie thrombo-embolique veineuse (20%)

8. Mécanisme d’action II (60 h) VII (6 h) IX (24 h) X (40 h) Prot. S (60 h) Prot. C (6-9h) ostéocalcine

9. Efficacité démontrée Action : Inhibition du cycle de la vitamine K (facteurs II, VII, IX, X) Réduction du risque thrombotique Inhibition du facteur X et facteur II Corrélation étroite avec l’INR En période d’équilibre

10. Complications hémorragiques 4.9 -13,4 % accidents graves / patient-année 1.15% hémorragies intracrâniennes 0.8 % accidents mortels (5000 à 6000/an) Première cause d’hospitalisation pour accident iatrogène (17300 en 1998) Van der Meer. Arch Intern Med 1993 ; 153 : 1557-62 Linkins Ann Intern Med 2003;139:893-900 Detournay Therapie 2000 ; 55: 137-9 Pouyanne BMJ 2000 ; 320 : 1036

11. Facteurs de risque de saignement Age Anticoagulation d’initiation récente Intensité de l’anticoagulation (INR > 5) Stabilité de l’INR = temps en zone thérapeutique ( Nombre d’INR en zone thérapeutique / nombre d’INR mesurés) Antécédents d’hémorragie en particulier digestive Antécédents d’accident vasculaire cérébral Insuffisance rénale et hypertension artérielle The seventh ACCP Conference on Antithrombotic therapy. Chest 2004 ; 126

12. Étude observationnelle au SAU d’Angers 298 patients sous AVK inclus sur 6 mois (2004) 55% pour FA 30% pour MTE 10% autres causes 5% inconnu carnet de surveillance : 17 (6%) INR : Non évalué : 51 (17%) Zone thérapeutique : 93 (31%) Sous-dosage : 73 (24%) Sur-dosage : 81 (27%) INR > 9 : 14 (5%) Hémorragie : 44 patients dont 5 décès Accident thrombotique : 17 patients

13. Les moyens d’action Les indications La conduite thérapeutique La prise en charge des accidents Les nouveaux antithrombotiques

14. Les moyens d’action Les indications La conduite thérapeutique La prise en charge des accidents Les nouveaux antithrombotiques

15. Bénéfice risque RISQUE

16. Bénéfice risque BENEFICE RISQUE

17. Risque thrombotique / an Thrombose superficielle <1% FA isolée 1% Thrombose distale 3% FA à risque 5% FA + cardiopathie à fort risque 12% Valve de Saint Jude (2 ailettes) aortique 12% Valve de Bjork aortique (1 ailette) 23% Valve de Saint Jude mitrale 22% Thrombose proximale ou EP 30% Multiples valves de Saint Jude 91% The seventh ACCP Conference on Antithrombotic therapy. Chest 2004 ; 126

18. Les moyens d’action Les indications La conduite thérapeutique La prise en charge des accidents Les nouveaux antithrombotiques

19. Difficultés thérapeutiques Instauration sous couvert d’une héparinothérapie Fenêtre thérapeutique étroite Pas de dose standard (variation génétique) Nombreuses variations circonstancielles Alimentation – digestion Métabolisme – affection intercurrente Médicaments Surveillance lourde et difficile à standardisée

20. Le choix de la molécule DCI Nom commercial Demi-vie Posologie moyenne mg/jour Temps de normalisation de la coagulation Prescriptions 2003 Acénocoumarol SINTROM® 4mg 8 heures 2 à 8 2 à 3 jours 21% MINISINTROM® 1mg 8 heures 2 à 8 2 à 3 jours Fluindione PREVISCAN® 20 mg 31 heures 10 à 40 3 à 4 jours 72% Warfarine COUMADINE® 2 ou 5 mg 35 à 45 heures 4 à 10 4 jours 6%

21. Interactions médicamenteuses Niveau preuve Potentialisation Inhibition 1 Alcohol (if concomitant liver disease) amiodarone anabolic steroids, cimetidine, clofibrate, cotrimoxazole erythromycin, fluconazole, isoniazid, metronidazole, miconazole, omeprazole, phenylbutazone , piroxicam, propafenone, propranolol, sulfinpyrazone Barbiturates, carbamazepine, chlordiazepoxide, cholestyramine, griseofulvin , nafcillin, rifampin, sucralfate, high vitamin K content foods/enteral feeds, large amounts of avocado 2 Acetaminophen, chloral hydrate, ciprofloxacin, dextropropoxyphene, disulfiram, itraconazole, quinidine, phenytoin (biphasic with later inhibition), tamoxifen, tetracycline, flu vaccine Dicloxacillin 3 Acetylsalicylic acid, disopyramide, fluorouracil, ifosphamide, ketoprofen, lovastatin, metozalone, moricizine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, propoxyphene, sulindac, tolmetin, topical salicylates Azathioprine, cyclosporine, etretinate, trazodone

22. Axes d’action Formation – information des médecins Education thérapeutique des patients L’aide informatisée à la décision Les « cliniques » des anticoagulants L’auto-surveillance

23. Recommandations Le même laboratoire « certifié » Contrôle après CHAQUE modification thérapeutique ou événement intercurrent Contrôles répétés toutes les 48 -72 heures jusqu’à équilibre puis espacement progressif Surveillance étroite des personnes à risque

24. 2001 : grande campagne de sensibilisation médicale Principaux résultats des enquêtes AVK 2000 et 2003 BIOLOGISTES 2000 2003 INR en zone cible < 50% < 50% Délai entre deux prélèvements > 6j 50% 50% PHARMACIENS 2000 2003 Médicaments associés (N, extrêmes) 4,37 (0-15) 4,52 (0-15) Association déconseillée 31% 53% Carnet de surveillance 34,5% 34,9% Malade informé 82,7% 80,5% Valeurs cibles connues 41,6% 33,7%* Tous signes surdosage connus 6,7% 12,5% Contre indication AINS connue 38,3% 45,8%

25. Aide informatisée Carter, 1987, n=367 92% / 87% White, 1991, n=50 42% / 46% Poller, 1993, n=575 55% / 50% Mungall, 1994, n=452 78% / 73% Vadher, 1997, n=1638 58% / 44% METAANALYSE, n=3082 65% / 54% 0 1 2 OR Computer / Control Chatellier G. MEDINFO 98, IOS Press

26. Education thérapeutique Quoi ? Connaissance Savoir faire Savoir être Comment ? Isolée (non étudiée) Dans le cadre des Cliniques des Anticoagulants

27. CAC : comment ? Coordination de la surveillance des AVK Médecin Biologiste Patient Aide informatisée Information - formation

28. CAC : efficace ? Randomisée Etude Prise en charge Nb de patients Hémorragies graves Accidents thrombotiques Hamilton, 1985 MT CAC 49 41 6,8% 6,5% 8% 8% Garabedian, 1985 MT CAC 26 26 12,4% 2,4% 6,2% 0 Cortelazzo, 1993 MT CAC 271 271 4,7% 0,1%* 6,6% 0,6%* Bussey, 1996 MT CAC 92 110 4,3% 0,9%* 11,7% 3,6% Chiquette, 1998 MT CAC 142 176 3,9% 1,6% 11,8 3,0% Matchar, 2002 MT CAC 190 173 1,6% 1,7% 4,2% 3,5%

29. CAC : rentable ? Diminution du nombre de tests biologiques Diminution des hospitalisations en urgence économie de 1620$ / patient-an Chiquette. Circulation 1995 ; 92 : 1- 686.

30. Auto-surveillance : possible ? Mesure capillaire du TP CoaguChek (Roche diagnostic) ProTime (International Technidyne Corporation) Fiabilité Correcte Pas de témoin Suivi technique

31. Auto-surveillance Auto-management : efficace ? INR en zone thérapeutique : 58,6% vs 55,6% hémorragie grave : 1,1% vs 1,9% hémorragie mineures : 14,9 vs 36,3 Thromboses : 1,1 vs 5,4 % Décès : 1,6% vs 4,1% Menendez Ann Intern Med 2005; 142: 1-10.

32. Limites ? Fitzmaurice D A. J Clin Pathol 2002 ; 55 : 845-849. . Coût et prise en charge des système d’auto-contrôle Expériences des CAC en France Peu de Cliniques Peu de patients Perte de la relation personnalisée ? médecin – patient

33. Les moyens d’action Les indications La conduite thérapeutique La prise en charge des accidents Les nouveaux antithrombotiques

34. Facteurs pronostiques Siège Hématome sous dural : 20% de décès Hématome intraparenchymateux : 46% x 2 / hémorragie sans AVK Terrain : Age du patient Délai avant prise en charge HSD : mortalité x 3 en 6 heures

35. Risques liés à l’interruption ? Prothèse de valve mécanique : Théorique : 6 semaines d’arrêt = risque de thrombose 0,67% Pratique : Interruption de 7 jours = pas de thrombose Hémorragie Thrombose

36. Objectifs de la prise en charge Surdosage asymptomatique +/- saignement mineur transitoire INR en zone thérapeutique Normalisation immédiate de l’hémostase Hémorragie grave

37. Hémorragie « grave » Par l’importance Instabilité hémodynamique Nécessité de transfusion Par la localisation Cérébrale Intra-rachidienne Rétro-orbitaire Rétro-péritonéale Hématome profond Syndrome de loge Hémopéritoine Hémopéricarde Hémoptysie Par la nécessité de chirurgie urgente (d’hémostase) Toute hémorragie non contrôlée par des moyens usuels

38. Surdosage asymptomatique +/- saignement mineur transitoire INR 6-10 INR 4-6 INR > 10 Vitamine K1 5 mg PO INR à H8 ± 1-2 mg vit. K1 Arrêt de l’AVK jusqu’à INR < 3 Reprise ½ dose Vitamine K1 1-2 mg PO Arrêt de l’AVK jusqu’à INR < 3 Reprise à posologie moindre Supprimer la prochaine prise Reprise à posologie moindre INR cible 2,5

39. Surdosage asymptomatique +/- saignement mineur transitoire INR 6-10 INR 4-6 INR > 10 Vitamine K1 1-2 mg + avis spécialisé Arrêt de l’AVK jusqu’à INR < 4 Reprise ½ dose Pas de vitamine K1 sans avis spécialisé Supprimer la prochaine prise Reprise à posologie moindre Pas de saut de prise Diminuer posologie INR cible 3-4

40. Recherche de la cause du surdosage systématique et correction thérapeutique éventuelle Surveillance et contrôle Contrôle INR J1 puis identique à mise en place du traitement Education thérapeutique à contrôler Prise en charge ambulatoire à privilégier chaque fois que possible. Hospitalisation (courte) préférable en présence de facteurs de risques hémorragiques Age, antécédents, comorbidités Surdosage asymptomatique +/- saignement mineur transitoire

41. Hémorragie ne mettant pas en jeu le pronostic vital Arrêt des AVK +/- Vitamine K1 3 mg PO si INR encore élevé Vitamine K1 5 mg PO 1< INR H0 < 20 INR H0 ≥ 20 PPSB 1 ml/kg IVL INR à H12 Après 48 heures et si hémorragie contrôlée Discuter un traitement par héparine

42. Hémorragie grave mettant en jeu le pronostic vital / fonctionnel Arrêt des AVK Vitamine K1 10 mg PO ou IVL INR à 60 minutes Après 48 heures et si hémorragie contrôlée Discuter un traitement par héparine PPSB 1 ml/kg IVL ou selon reco INR à 8 heures ± Vitamine K1 si INR encore élevé 5 mg PO ou IVL ± PPSB si INR encore élevé 0,5 ml/kg IVL

43. TC sous AVK Comparaison avant et après protocole thérapeutique * Patients admis avec un délai > 10 heures mortalité = patient sans anticoagulant Ivascu. J Trauma 2005 Cohorte Prospective Historique TDM en urgence Si lésion (N=19) : PFC 4 poches Vit K 10mg IV Délai thérapeutique 4,3 heures 1,9 heures Décès 48% 10%*

44. Objectifs de la prise en charge Normalisation immédiate de l’hémostase Traumatisme grave

45. Traumatisme grave Arrêt des AVK Vitamine K1 10 mg PO ou IVL INR à 60 minutes Après 48 heures et si pas d’hémorragie ou hémarragie contrôlée - Discuter un traitement par héparine PPSB 1 ml/kg IVL ou selon reco INR à 8 heures ± Vitamine K1 si INR encore élevé 5 mg PO ou IVL ± PPSB si INR encore élevé 0,5 ml/kg IVL

46. Chute de sa hauteur sans retenu Absence de circonstance précise Toxique… = traumatisme grave TC et trouble neurologique TDM cérébrale immédiate TC sans trouble neurologique TDM cérébrale à H24 de préférence Traumatisme cranien

47. Reprise de l’anticoagulation Dans tous les cas Jamais une urgence immédiate (> 48 heures) Lorsque l’hémorragie est contrôlée Discussion multidisciplinaire Héparine ou HBPM +/- reprise AVK En cas d’hémorragie intracrânienne Valve mécanique : attendre 1 à 2 semaines de normocoagulation (grade C) MTEV récente : idem + envisager la pose d’un filtre cave si thrombose de moins d’un mois (grade C) Pathologie artérielle (AC/FA) : contre-indication définitive si hémorragie hémisphérique (grade A)

48. Les moyens d’action Les indications La conduite thérapeutique La prise en charge des accidents Les nouveaux antithrombotiques

49. HBPM vs HNF ? 22 études – 8867 patients ayant une TVP et/ou EP Van Dogen et al. The Cochrane Database of Systematic Review 2006 HBPM HNF OR (IC à 95%) Récidive thrombo-embolique 3,6% 5,4% 0,68 (0,55-0,84) Diminution du thrombus 53% 45% 0,69 (0,59 – 0,81) Hémorragie grave 1,2% 2,0% 0,57 (0,39-0,83) Mortalité 4,5% 6,0% 0,76 (0,62-0,92)

50. “ Nouvelles” molécules IIa (thrombine) II Fibrinogène Fibrine Voie extrinsèque Voie intrinsèque Xa Fondaparinux Idraparinux SSR126517E Rivaroxaban Apixaban LY-51,7717 YM-150… Anti Xa Ximelagatran Dabigatran Hirudine Argatroban Anti IIa

51. Les anticoagulants Les indications Risque thrombotique / 5%/risque hémorragique La prise en charge des accidents URGENCE++ thérapeutique Jamais d’urgence à la reprise de l’anticoagulation Les nouveaux antithrombotiques Prochaine mise au point ?