Le document aborde la gestion des anticoagulants, notamment pour un patient de 50 ans avec fibrillation atriale sous traitement antituberculeux, qui a présenté un sous-dosage des anticoagulants. L'héparine et les antivitamines K (AVK) sont expliquées, ainsi que les interactions médicamenteuses, la surveillance biologique, et les ajustements nécessaires. Une attention particulière est portée sur les anticoagulants oraux directs et leur efficacité par rapport aux AVK dans le contexte de la cardiologie.

1. ANTI-ANGOREUX
Pr Ag L.Bendriss
Pharmacologie 2016
Spécialité: cardiovasculaire

2. ANTI-ANGOREUX
Pr Ag L.Bendriss
Pharmacologie 2016
ANTITHROMBOTIQUES

3. ANTICOAGULANTS

4. COAGULATION

5. CAS CLINIQUE 2: ACFA
Un patient âgé de 50 ans avec antécédent de
tuberculose pulmonaire en cours du traitement
antituberculeux, présente une fibrillation atriale mis
sous héparine et antivitamine K (AVK) à raison d’un
comprimé/jour (4mg). Son TP est à 40%, INR à 1,5 :
-Patient est en sous dosage
-Une interférence médicamenteuse est possible
-L’héparinothérapie doit être arrêtée
-Un antiagrégant plaquettaire doit être associé
-Ajuster le traitement AVK et redoser le TP-INR

6. CAS CLINIQUE 2: ACFA

7. CLASSIFICATION
1-Héparines
- héparine non fractionnée ou standard
- héparine de bas poids moléculaire
- pentasaccharide (fondaparinux=ArixtraR
)
2-Antivitamines K
3-Anticoagulants oraux directs
-anti Xa: Xabans ( rivaroxaban, apixaban..)
-anti IIa: anti thrombines directs ( dabigatran)

8. • C’est en 1916 que le jeune étudiant en médecine Jay MacLean, découvrit
l’héparine alors qu’il était en stage dans le laboratoire du professeur Howell à
Baltimore.
• Alors qu’il recherchait des substances procoagulantes, il est parvenu à extraire
des mucopolysaccharides du foie de chien une substance douée d’activité
anticoagulante antithrombinique.
• Dénommée initialement « héparphosphatide » en raison de sa structure chimique
supposée à l’époque et de son origine hépatique, elle allait devenir l’héparine.
• C’est seulement dans les années 1930 que Brinkhous et al. ont démontré que
l’héparine était un anticoagulant indirect, nécessitant un cofacteur plasmatique.
• Trente ans plus tard, Abildgaard nomma ce cofacteur l’antithrombine (AT)
• L’héparine est devenue le premier anticoagulant actif par voie veineuse, puis par
voie sous-cutanée.

9. y

10. 1-Héparines
• héparine standard non fractionnée (HNF)
héparine sodique
héparine calcique (calciparine*)
• héparines de bas poids moléculaire
(HBPM)
Enoxaparine, tinzaparine, fraxiparine
• Pentasaccharide
Fondaparinux

16. du SCA

17. 1-1 HEPARINE NON FRACTIONNEE
• Temps de demi-vie varie avec la dose administrée
• Grande variabilité interindividuelle dans la
réponse anticoagulante à une même dose
d’héparine
• Dose doit être ajustée en fonction de la
surveillance biologique
• HNF est éliminée par l’endothélium et le système
réticulo-endothélial; le rein intervient peu

18. • Dose curative varie de 400 à 800 UI/kg/24h
en perfusion continue après un bolus
intraveineux de 50 à 70 UI/kg
• Héparine calcique (calciparine) s’administre
par voie sous cutanée en 3 injections
• Surveillance par TCA : moment du
prélèvement indifférent pour la perfusion
continue et à mi- chemin entre 2 injections
S/C; et viser un TCA allongé entre 2 à 3
fois le temps du témoin

19. 1-2 HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE
• Temps de demi-vie des HBPM est
indépendant de la dose administrée # HNF
• Demi-vie est d’environ 4 heures (2x celle
de l’HNF)
• Biodisponibilité par voie sous cutanée est
proche de 100%
• Élimination est essentiellement rénale+++

20. • Il existe moins de variabilité inter individuelle
des propriétés pharmacocinétiques
• Effet biologique d’une dose donnée est
prévisible # HNF
• Dose curative est en moyenne de 100
UI/kg/12h
• Pas nécessité d’une surveillance biologique++
+ SAUF en cas de risque hémorragique chez le
sujet âgé ou l’insuffisant rénal chronique par
mesure de l’activité anti-Xa

21. Effets secondaires communs aux HNF et HBPM
• Hémorragie; l’anti dote de l’HNF est la
protamine
• Thrombocytopénie induite par
l’héparine, moindre avec l’HBPM
• Ostéoporose plus fréquente avec l’HNF
si traitement prolongé

22. 1-3 Fondaparinux
• Propriétés:
- Pentasaccharide de synthèse
- Inhibiteur indirect et sélectif du facteur X activé
- Activation de l’antithrombine III
- Pas de thrombopénie induite par l’héparine
-Après administration sous-cutanée, l’absorption est
rapide et complète
-Biodisponibilité est de 100%.
- Demi-vie d’élimination est d’environ 17 heures

23. • Indications:
- Prophylaxie des troubles thrombo-
emboliques veineux
- Traitement curatif des TVP et de l’embolie
pulmonaire
- Syndromes coronaires aigus
• Pas de surveillance biologique

24. 2- ANTIVITAMINES K
• Anticoagulants par voie orale
• Traitement de longue durée
• Deux grandes classes:
- Coumariniques
Maroc: acénocoumarol (SintromR
4 mg)++
Europe: warfarine
- Dérivés de l’indanédione
Europe: fluindione ( PréviscanR
)

25. y

26. 2-1 Mécanisme d’action
• Vitamine K intervient au stade final de la synthèse
de 4 facteurs de coagulation: II, VII, IX et X
• Vita K dans sa forme réduite est un cofacteur de
carboxylase hépatique qui transforme les
précurseurs en facteurs gammacarboxylés
• Vita K a aussi un effet sur la gammacarboxylation
de la protéine C et de la protéine S
• AVK empêchent la réduction de la Vita K
(naturellement oxydée) en inhibant l’activité de 2
enzymes vit K réductases.

28. 2-2 Propriétés pharmacodynamiques
• 90% des AVK absorbées circulent dans le plasma
liées à l’albumine; cette forme liée est
pharmacologiquement inactive
• Quand le catabolisme hépatique diminue la
forme libre, la forme liée commence à se
dissoudre forme active.
• Demi- vie des facteurs vita K- dépendants varie
de 6h (VII, prot C) à 2-3 jours (X,II )

29. • On distingue les AVK à:
- demi-vie courte (acénocoumarol,
phénindione) dont l’effet anticoagulant
apparaît en 24- 48h/ 2 prises par jour
- demi-vie longue (warfarine, fluindione) dont
l’effet apparaît en 48- 96 h/ prise unique

30. • Plus demi-vie est longue, plus longue est
la réversibilité de l’effet anticoagulant
après arrêt TTT
• Posologie dépend de la molécule et de la
sensibilité individuelle++++

31. 2-3 Surveillance biologique
• INR (International Normalized Ratio): rapport
du temps de Quick du patient sur celui du
témoin élevé à la puissance de l’index de
sensibilité international (ISI)
• Chez sujet normal, INR avoisine 1
• Chez le patient sous AVK, INR cible en
moyenne est compris entre 2 et 3 et le taux
de prothrombine (TP) entre 25 et 35%

32. • TTT par les AVK est souvent prescrit en
relais d’une héparinothérapie initiale
• AVK est introduit simultanément avec
l’héparine ( période de chevauchement )
jusqu’à obtenir INR cible entre 2 et 3

33. 2-4 interférences avec les AVK
• Interférences médicamenteuses
- médicaments potentialisants ( ATB ,
propanolol, simvastatine, fibrates,
oméprazole…….)
- médicaments antiagrégants PQ
- inducteurs enzymatiques ( rifampicine)

34. • Interférences avec l’alimentation
-L’effet anticoagulant des AVK varie avec
la quantité de vita K ingérée
- certains aliments sont riches en vita K:
laitue, épinards, choux, choux-fleurs,
brocolis….)
• Ajuster les doses d’AVK en fonction de
l’INR++++

35. 2-5 CAT en cas de surdosage
• La conduite dépend de la présence du
saignement ou pas et du taux d’INR
• On propose selon les cas de sauter une
prise d’AVK et d’adjoindre la vitamine K
dont les doses dépendent du taux d’INR

36. 2-6 Indications:
• Prévention et traitement de la maladie
thrombo-embolique veineuse++ et
artérielle
• Prothèse valvulaire
• Fibrillation auriculaire

37. 2-7 Contre-indications:
• Manifestations ou tendances hémorragiques
• Période post-op (chir. cerveau, moelle épinière, oeil)
• Péricardite liquidienne
• Ulcère gastro-duodénal, varices oesophagiennes
• AVC récent
• Grossesse (coumariniques) et allaitement (indane-
dione
• Injections intramusculaire et intra-artérielle

38. 3- Anticoagulants oraux directs
• Anti-Xa: xabans ( rivaroxaban,
apixaban)
• Anti- IIa: anti-thrombines directs (
dabigatran)

39. y

40. 3-1 Xabans
Rivaroxaban (XareltoR
)
• Inhibiteur direct du facteur Xa
• Demi- vie: 5-13 h
• Dose =20 mg/j (15 mg/j si insuffisance rénale)
• Elimination double biliaire (2/3) et rénale (1/3)
• Indication en cardiologie : fibrillation atriale non
valvulaire++(préféré aux AVK)/MTEV
• Moins de complications hémorragiques/AVK++
• Pas d’antidote/Pas de surveillance biologique
• CI si Cl créat ≤ 30ml/mn/m2

41. Apixaban:( Eliquis)
• Inhibiteur direct du facteur Xa
• Demi- vie: 12h
• Dose =5 mg x 2/j (2,5 x2 mg/j si insuffisance rénale
et/ou sujet agé, faible poids )
• Elimination double biliaire et intestinale (2/3) et rénale
(1/3)
• Indication en cardiologie : fibrillation atriale non
valvulaire++(préféré aux AVK)/MTEV
• Moins de complications hémorragiques/AVK++
• Pas d’antidote/Pas de surveillance biologique
• CI si Cl créat ≤ 15ml/mn/m2

42. 3-2 anti- thrombines directs
Dabigatran:
• Inhibiteur direct du facteur IIa
• Demi-vie: 12-14h
• Excrétion essentiellement rénale (80%)
• Indication: fibrillation atriale non
valvulaire/maladie thromboembolique veineuse
• Posologie: 150x2/jour ou (110x2/j si risque
hémorragique élevé et/ou sujet âgé, vérapamil)
• CI si Cl créat ≤ 30ml/mn/m2

44. Un patient âgé de 50 ans avec antécédent de
tuberculose pulmonaire en cours du traitement
antituberculeux, présente une fibrillation atriale mis
sous héparine et antivitamine K (AVK) à raison d’un
comprimé/jour (4mg). Son TP est à 40%, INR à 1,5 :
-Patient est en sous dosage
-Une interférence médicamenteuse est possible
-L’héparinothérapie doit être arrêtée
-Un antiagrégant plaquettaire doit être associé
-Ajuster le traitement AVK et redoser le TP-INR
CAS CLINIQUE 2 : ACFA