Le document présente une synthèse des anticoagulants, leur mécanisme d'action, ainsi que les tests d'exploration de la coagulation et leur interprétation. Il décrit également les différents types d'héparines, leurs caractéristiques, posologies, modes d'administration et les précautions à prendre lors de leur utilisation. Enfin, le texte aborde les accidents liés à l'héparinothérapie, incluant les risques hémorragiques et les thrombocytopénies induites.

1. Jean-Sébastien MARTINEZ Pharmacien Assistant CHU Carémeau Anticoagulants 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

2. Plan Généralité sur la coagulation Héparines Non fractionnées De bas poids moléculaire Héparino ïdes Inhibiteur sélectif du Facteur Xa (facteur Stuart) Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa) Anti-vitamine K Antiagrégants plaquettaires 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

3. Généralités 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

4. Rappels de physiopathologie Hémostase Ensemble de phénomènes physiologiques permettant l’arr êt d’une hémorragie par la formation d’un clou plaquettaire Plusieurs étapes Vasoconstriction :  calibre du vaisseau lésé Hémostase primaire : adhésion des plaquettes au vaisseau lésé et entre elles Hémostase secondaire = coagulation Processus de réparation puis fibrinolyse 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

5. Rappels de physiopathologie Hémostase En temps normal, existence d’un équilibre entre : Facteurs favorisant la coagulation (facteurs tissulaires, facteurs de la coagulation) Mécanismes limitant la coagulation (système fibrinolytique) Si rupture de l’équilibre  survenue d’hémorragie ou de thrombose 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

6. Rappels de physiopathologie Coagulation Cascade de réactions chimiques faisant intervenir 13 facteurs  transformation d’une protéine soluble (fibrinogène) en protéine insoluble (fibrine) sous l’action de la thrombine Fibrine = armature du caillot Divers mécanismes interviennent pour freiner et pour inverser la coagulation lorsque le caillot n'est plus nécessaire Fibrinolyse Processus par lequel la plasmine dégrade la fibrine et la dissout 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

7. Tests d’exploration de la coagulation Exploration de l’hémostase primaire Temps de saignement Numération des plaquettes Dosage du facteur de von Willebrand Exploration de l’hémostase secondaire Taux de prothrombine (TP) ou Temps de Quick, INR Temps de céphaline activé (TCA) Dosage des facteurs de coagulation 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

8. Tests d’exploration de la coagulation Temps de Quick Permet de Détecter la fixation des facteurs vitamine K dépendant sur les complexes Surveiller les traitements antivitamines K (facteurs II, VII, IX, X) INR : (Temps de Quick du malade / temps de Quick du témoin) ISI ISI : indice de sensibilité internationale 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

9. Tests d’exploration de la coagulation Temps de Quick INR : Applicable que dans le cadre de la surveillance des traitements anticoagulants oraux par AVK Malade isocoagulable = même temps de quick que le témoin et INR = 1 Plus le malade sera anticoagulé, plus l’INR sera élevé 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

10. Tests d’exploration de la coagulation Temps de Céphaline Activée (TCA) Prend en compte les facteurs IX et VIII « court-circuités » dans le TQ Utilisé pour surveiller les traitements par héparine standard Sensible aux inhibiteurs de la thrombine ainsi qu’aux antithrombines or l’héparine standard non fractionnée agit comme potentialisateur de l’AT III 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

11. Tests d’exploration de la coagulation 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes Schéma simplifié de la coagulation En bleu, la voie endogène En orange, la voie exogène En noir, la voie finale commune ou tronc commun. Le TCA explore le cadre bleu Le TP explore le cadre orange Pl : phospholipide.

12. Types de thrombose Une thrombose peut se constituer lorsque : Les facteurs inactifs de la coagulation sont activés La paroi vasculaire est lésée La circulation est ralentie Différents type de thromboses Thromboses veineuses Thromboses sur matériels étrangers Cardiopathies emboligènes (IDM, FA, …) Thromboses artérielles 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

13. Classification des antithrombotiques Destinés à empêcher la formation d’une thrombose ou de la détruire lorsqu’elle est constituée On distingue : Anticoagulants (héparines et anticoagulants oraux) Antiagrégants plaquettaires Fibrinolytiques ou thrombolytiques 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

14. Classification des antithrombotiques Anticoagulants (héparines et anticoagulants oraux) Empêchent la formation de la thrombine puis du réseau de fibrine Indications : Prévention des thromboses veineuses dans les circonstances dites à risque comme la chirurgie ou le post-partum ainsi que les thromboses sur matériels étrangers Lorsque la thrombose est constituée, à la phase aiguë, limitent l’extension et le risque embolique puis préviennent la récidive 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

15. Classification des antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Empêchent les plaquettes de se fixer sur les parois et sur les surfaces étrangères. Leur indications privilégiée est la prévention des thromboses artérielles Fibrinolytiques ou thrombolytiques Dissolvent les caillots constitués 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

16. Héparines 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

17. Héparines Caractéristiques Substance anticoagulante naturelle Présente dans de nombreux tissus de l’organisme Activité biologique qui Repose sur une s éq uence commune (pentasaccharide) mais Des structures trè s variables Une affinité pour l’ATIII (antigoagulant naturel) très hétérogène 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

18. Héparines Caractéristiques Potentialise l’activité de l’AT III qui accélère l’inactivation la thrombine (IIa) et des facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa Classification fonction de leur structure Héparine non fractionnée (HNF) ou standard Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) Héparino ïdes 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

19. Héparines Actions biologiques, posologies, voies d'injection, et modes de surveillance sont diff ér ents. Les indications des HBPM, initialement limitées, tendent à rejoindre celles des HNF avec l'avantage d'une plus grande s éc urité et simplicité d'emploi. 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

20. Héparines Héparine non fractionnée Groupe hétérogène de mucopolysaccharides sulfaté A longues cha înes (« glycoaminoglycanes ») De PM 15000 daltons en moyenne Préparations commerciales = polymères de 2 disaccharides Disaccharides A (L-iduronique + D-glucosamine) Disaccharides B (D-glucuronique + D-glucosamine) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

21. Héparines Héparine non fractionnée Substance très acide (la plus acide de l’organisme) Combinaison avec protéines très basiques (ex : protamine)  complexe stable  inhibition de l’activité anticoagulante Structure de 5 sucres = n éc essaire à l'action biologique de l'HNF, par liaison à l'antithrombine III (ATIII) La fraction non liée à l'ATIII n'a pas d'action anticoagulante 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

22. Héparines Héparines de bas poids moléculaire Obtenue par dépolymérisation de l’HNF PM 5000 daltons en moyenne Hétérogénéité moins grande But Dissocier activités anticoagulantes et antithrombotiques à action plus spécifiquement dirigée contre le facteur Xa Emploi et surveillance plus aisés 1 à 2 injections/jours Dosage de l’activité anti-Xa en cas de Traitements préventifs à doses élevées et si risques majorés Traitements curatifs 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

23. Héparines Héparino ïdes Polymères sulfatés d’acide D-glucuronique et de D-glucosamine 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

24. Héparines Voies d’administration HNF Sodique : IV Calcique : SC HBPM SC Intra-artérielle (circuits extracorporels en hémodialyse) Dosage HNF En UI (1 mg  100 UI : correspondance usuelle mais très approximatif) HBPM FRAGMINE, FRAXIPARINE : en UI LOVENOX : en mg (dosage suffisamment précis ???) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

25. Héparines Concentration HNF IV : 2500 UI/ml ou 5000 UI/ml ou 10 000 UI/ml SC : 25 000 UI/ml HBPM Varie suivant les marques  corrélation difficile 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

26. Héparines Méthode d’administration HNF IV : Administration discontinue (toutes les 4, 6 ou 12 h, dans la veine ou la tubulure) Administration continue en SE après dilution dans du NaCl 0,09% SC : Dans le tissu cellulaire sous-cutanée (ceinture abdominale antérolatérale ou postéro-latérale, à distance d’une plaie) Jamais en IM Toujours monter une aiguille sèche En cas de petite hémorragie au point d’injection, compresser avec un doigt pendant plusieurs minutes. 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

27. Héparines Actions pharmacologiques Anticoagulant HNF : Immédiate (+++) Antagonisme de formation de Thrombine (IIa) (+++) IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa, de Fletcher activé Action indirecte Accélère les effets de cofacteurs hépariniques naturellement présentes dans le sang (serpines) Cofacteur essentiel AT III modifie sa conformation et acc élèr e (  1000 fois) la vitesse d'inactivation des enzymes de la coagulation 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

28. Héparines 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

29. Héparines Actions pharmacologiques Anticoagulant HBPM : Mécanisme d’action identique aux HNF Inactivation plus marquée du facteur Xa Pour les deux types Activité dépendante de la quantité d’ATIII disponible Quantité r éduite si Déficit génétique Traitement héparinique prolongé Prise de contraceptifs oestroprogestatifs 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

30. Héparines Actions pharmacologiques Antithrombotique HBPM : A faibles doses, seul le facteur Xa est inhibé  emp êche la formation de thrombine  effet antithrombotique préventif. Coagulation non affectée dans son ensemble  contr ôle de l’activité anticoagulante non nécessaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

31. Héparines Actions pharmacologiques Autres Inhibe l’action des activateurs de la fibrinolyse Retarde la cicatrisation des blessures, mais accélère celle des br ûlures Déprime l’immunité à médiation cellulaire et diminue la réaction du greffon contre l’hôte Provoque la libération de lipoprotéine lipase  hydrolyse les VLDL fixées sur l’endothélium vasculaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

32. Héparines Pharmacocinétique Résorption digestive pratiquement nulle Absorption SC totale quelque soit le type d’héparine HNF Métabolisation : Par le foie  dérivés inactifs Dose-dépendante Demi-vie  90 min Ne passent pas les membranes et restent dans le sang Elimination urinaire HBPM Métabolisation hépatique Demi-vie  4h Elimination urinaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

33. Héparines Indications Curatif TVP Embolie pulmonaire IDM Angor instable … Préventif Accident thromboembolique artériel Maladie thromboembolique veineuse Coagulation du circuit extracorporelle Coagulation du circuit d’épuration extrarénale … 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

34. Héparines Surveillance Dose calcul ée en fonction du poids corporel Adaptation à la fonction r én ale DOSAGE DES PLAQUETTES : Avant tout traitement puis HNF SC ou IV : 2 fois/semaine pendant 21 j HBPM (si ttt préalable par HNF ou si MTEV post-opératoire) : 2 fois/semaine pendant 1 mois Tout nouvel épisode thrombo-embolique artériel/veineux Toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection Toute réaction anaphylacto ïde si administration d’héparine dans les 3-6 mois précédents Surveillance des manifestations hémorragiques visibles 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

35. Héparines Recommandation 2011 de l’Afssaps 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes Traitement par HBPM Contexte chirurgical ou traumatique Contexte non chirurgical / non traumatique (sauf patients à risque) Surveillance plaquettaire systématique non systématique Dosage plaquettaire • avant traitement ou au plus tard 24 h après début traitement, • puis 2 fois par semaine pendant 1 mois • puis 1 fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement, en cas de traitement prolonge • avant traitement ou au plus tard 24 h après début traitement, • en cas de manifestation clinique évocatrice de thrombopénie induite par l’héparine.

36. Héparines Surveillance IV (HNF, à doses anticoagulantes) TCA : 1,5 - 2,5 fois le temps du témoin Héparin ém ie (ou activité anti-Xa) Prélèvements 6 h après la dernière injection SC HNF Préventif : Temps de coagulation, de Howell, de thrombine, TCA non modifiés  sauf si sensibilité excessive à l’héparine Curatif : M ême contrôle que IV Prélèvements entre 2 injections 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

37. Héparines Surveillance SC HBPM : Préventif / Curatif : Aucune surveillance biologique nécessaire Sauf si situation à risque d’accumulation et/ou héporragique (IR, âge élevé, petit poids…)  activité anti-Xa, 3 - 4 h après initiation 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

38. Héparines Posologies usuelles HNF IV Bolus : 50 UI/kg. Puis perfusion continue : 20 UI/kg/h E q uilibre au bout de 2 à 4 heures  prélèvement 4-6 h après chaque modification SC Préventif : 150 UI/kg, 2-3 fois/j Curatif : Dose initiale de 500 UI/kg, 2-3 fois/j Surveillance biologique entre deux injections. 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

39. Héparines Posologies usuelles HBPM Posologie standard moyenne commune impossible parce que les unités ne sont pas les m êmes 1-2 injection/j suivant : L’HBPM Le type de traitement : curatif ou préventif Le risque : faible, modéré ou sévère 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

40. Héparines Accidents de l’héparinothérapie Accidents hémorragiques Si surdosage, ignorance de CI, blessure Antidote : sulfate de PROTAMINE Choay HNF 1 ml neutralise 1000 UI d’héparine IV très lente (risque hypotension artérielle) Après estimation de la quantité d’héparine constatée et non de la dose d’héparine injectée HBPM Inhibe unité/unité l’activité anti-IIa Neutralise partiellement (50-60 %) l’activité anti-Xa 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

41. Héparines Accidents de l’ héparinothérapie Thrombocytopénies induites à l’héparine (TIH) Possible avec toutes les héparines m ême HBPM Immuno-allergique 2 types Modérées, précoces et transitoires résultant d’une agrégation plaquettaire  pas de traitement, ni d’interruption Sévères (5.10 10 /L) survenant entre le 8 è et 12 è jour dues à des Ac antiplaquettes Traitement Arr êt immédiat de l’héparine Traitement de la thrombose par danaparoïde ORGARAN ou lepirudine REFLUDAN (inhibition directe de la thrombine) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

42. Héparines Accidents de l’héparinothérapie Autres Accidents allergiques au produits d’origine animal (exceptionnels) choc, accès fébrile, manifestation cutanées, hyperéosinophilie Arr êt immédiat et pharmacovigilance Accidents hépatiques Hypoaldostéronémie Ostéoporose si traitement au long cours Grossesse : héparine = traitement de choix, les AVK sont formellement CI pendant 1 er et 3 èm e trimestres. Pas de CI au HNF (pas de passage des barrières) Pas d'AMM pour les HBPM sauf enoxaparine. 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

43. Héparines Contre-indications Vieillard, hypertendu (risque d’hémorragie cérébrale) Troubles de l’hémostase ou fragilité vasculaire : hémophilie, thrombocytopénie, purpura, ... Lésion latente avec saignements occultes ou lésion vasculaire capable de rupture : anévrisme, angiome profond Endocardite infectieuse aigu ë IRC sévère (< 30 ml/min) : HBPM ATCD de TIH ATCD AVC HTA maligne 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

44. Héparines Interactions médicamenteuses AVK Antiagrégant plaquettaire aspirine, ticlopidine TICLID, solution de dextran par voie IV, clopidogrel PLAVIX Tous les Anti-inflammatoires 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

45. Héparino ïde Danaparo ïde ORGARAN Mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas PM Extraits de la muqueuse intestinale de porc Voie IV SC Dosage 750 U anti-Xa / 0,6 ml 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

46. Hé parinoïde Action pharmacologique Activité par l’intermédiaire de l’ATIII  inhibe le IIa et le Xa Pharmacocinétique Biodisponibilité : 100 % Demi-vie : 25 h Equilibre à partir de 4-5 j Pas de métabolisation hépatique Élimination rénale 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

47. Héparino ïde Indications Traitement curatif ou préventif des manifestations thromboemboliques chez les patients atteints de TIH de type II aigu ë ou ayant des ATCD documentés de TIH Posologie usuelle Préventif : 750-1250 U anti-Xa x 2 ou 3 fois/j Curatif (suivant le poids) : IV : bolus + perfusion continue SC : 3000 - 5250 U anti-Xa en 2 ou 3 fois/j suivant le poids Surveillance Mesurer activité anti-Xa uniquement si nécessaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

48. Héparino ïde Contre-indication Les m êmes que pour les héparines IRC sévère IHépatique sévère Rétinopathie Interactions Association possible avec : AVK Antiagrégants plaquettaires (aspirine, AINS) Médicaments ulcérogènes (cortico ïdes) Mais prudence nécessaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

49. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Fondaparinux ARIXTRA Mode d’action Inhibiteur synthétique et sélectif du Xa Liaison à l’ATIII   x 300 de l’activité inhibitrice sur Xa  stop la cascade de la coagulation. N'inactive pas la thrombine (IIa) et les plaquettes Aux doses utilisés, ne modifie pas TCA TP INR Pas de réaction croisée entre fondaparinux et sérum des patients ayant une TIH mais qq déclarations  précautions 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

50. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Fondaparinux ARIXTRA Dosage 2,5 mg/0,5 ml, 5 mg/0,4ml, 7,5 mg/0,6 ml, 10 mg/0,8 ml Mode d’administration SC Pharmacocinétique Biodisponibilité : 100 % Pas de liaison significative aux protéines plasmatiques Non métabolisé Demi-vie : 17-21 h Elimination : urinaire sous forme inchangé (75 %) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

51. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Fondaparinux ARIXTRA Indications Préventif Maladie thromboembolique veineuse en chirurgie orthopédique, (hanche et genou), abdominale, IDM, angor instable Curatif TVP, EP, IDM, Angor instable Posologie 2,5-10 mg une fois/j pendant  10 j 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

52. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Fondaparinux ARIXTRA Contre-indications Les m êmes que pour les héparines Interactions Les m êmes que celles des héparines et AVK Relais par un autre anticoagulant HNF ou HBPM : 1 ère injection 24 h après la dernière injection d’ARIXTRA. AVK : traitement par le fondaparinux poursuivi jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone cible 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

53. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Rivaroxaban XARELTO Mode d’action Petite molécule de synthèse Inhibiteur synthétique direct hautement sélectif du facteur Xa Mais n'inactive pas la thrombine (IIa) et les plaquettes Modifie de façon dose-dépendante TQ TCA 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

54. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Rivaroxaban XARELTO Pharmacocinétique Biodisponibilité : 80-100 % Forte liaison aux protéines plasmatique : 92-95 % Métabolisation Hépatique 2/3 métabolisés, sans métabolite majeur ou actif circulant Elimination Demi-vie : 7-11 h 1/3 non métabolisé: voie rénale sous forme active 2/3 métabolisés 50 % voie rénale sous forme inactive 50 % excrétion fécale 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

55. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Rivaroxaban XARELTO Indications Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie programmée de la hanche et du genou Posologies 10 mg/j Dose initiale : 6-10 h après intervention Durée Genou : 2 semaines Hanche : 5 semaines Pas d’ajustement sur Âge Poids IR légère à modérée 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

56. Inhibiteur sélectif du Facteur Xa Rivaroxaban XARELTO Contre-indications Les m êmes que pour les autres anticoagulants Interactions Pas d’interaction alimentaire Peu d’interactions médicamenteuses Non recommandée Inhibiteur CYP450 3A4 Inhibiteur de protéases type ritonavir Avec prudence AINS Antiagrégants plaquettaires Inducteurs puissants CYP 3A4 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

57. Inhibiteurs directs de la thrombine Hirudines Analogues recombinants du principe anticoagulant de la sangsue Inhibiteur direct de la thrombine (action anti IIa pure) Efficacité largement d ém ontr ée dans : Thromboses art ér ielles (infarctus, angor instable) Thromboses veineuses (des membres inf ér ieurs) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

58. Inhibiteurs directs de la thrombine Hirudines Indications Lepirudine REFLUDAN Maladie thromboembolique en cas de TIH type II Desirudine REVASC Traitement préventif de la TVP en cas de chirurgie orthopédique, hanche ou genou Bivalirudine ANGIOX Anticoagulation si intervention coronarienne percutanée ou IDM Traitement curatif ou d’urgence de l’angor instable Traitement curatif ou d’urgence de l’IDM 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

59. Inhibiteurs directs de la thrombine Hirudines Contre-indications Celles de tout anticoagulant Posologie REFLUDAN Bolus : 0,4 mg/kg Perfusion continue : 0,15 mg/kg/h pendant 2-10j REVASC 15 mg SC avant l’intervention Puis 15 mg x 2/j pendant 9j ANGIOX : Bolus : 0,1-0,75 mg/kg Perfusion continue : 0,25-1,75 mg/kg/h pendant 4-72 h 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

60. Inhibiteurs directs de la thrombine Dagibatran PRADAXA Petite molécule Prodrogue inactive Transformation par estérase dans : plasma et foie Inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible du IIa 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

61. Inhibiteurs directs de la thrombine Dagibatran PRADAXA Pharmacocinétique Biodisponibilité : 6,5 % Distribution : faible liaison aux protéines Demi-vie : 12-17 h Métabolisme : faible Elimination urinaire essentiellement sous forme inchangée 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

62. Inhibiteurs directs de la thrombine Dagibatran PRADAXA Dosage : 75 mg et 110 mg Posologie 110-220 mg post opératoire puis 220 mg 1 fois/j pendant 10j IR modéré et personne âgée : 75-150 mg post opératoire puis 150 mg 1 fois/j pendant 10j 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

63. Inhibiteurs directs de la thrombine Dagibatran PRADAXA Indications Traitement préventif de la maladie thromboembolique en cas de chirurgie orthopédique, hanche ou genou Contre indications Hypersensibilité IRC IH Tous types de saignement 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

64. Inhibiteurs directs de la thrombine Dagibatran PRADAXA Interactions AVK Antiagrégants plaquettaires AINS Amiodarone … 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

65. Anti-vitamine K (AVK) Rappels : Vitamine K Active que si oxydée 90% de la vitamine K absorb ée circule li ée à l'albumine (inactive) Participe à la sy nth ès e hépatique 4 facteurs de la coagulation (II, VII, IX et X) 2 inhibiteurs de la coagulation (prot éi ne C, prot éi ne S) Cofacteur de la carboxylase  fixation des facteurs sur les PhLdes membranaires 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

66. Anti-vitamine K (AVK) AVK Résorbable par voie digestive Inhibent le m éc anisme de r éd uction de la vitamine K  pas d’activation hépatique des facteurs vitamine K d ép endants Prothrombine = facteur II Proconvertine = facteur VII Facteur Stuart = facteur X Facteur antihémophilique B = facteur IX Si précurseur inactifs  pas de fixation du Ca 2+  pas de fixation sur les PhLdes membranaires Equilibre entre vitamine K et AVK au niveau de l'h ép atocyte Tout facteur influençant le cycle normal de la vitamine K peut modifier cet éq uilibre (augmentation de l'apport par l'alimentation...) 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

67. Anti-vitamine K (AVK) Débuter un ttt par AVK  2 phénomènes : Blocage +/- rapide de l’activation des précurseurs synthétisés par le foie Epuisement des facteurs activés sanguins Les demi-vies de ces facteurs expliquent les délais d’apparition de l’action des AVK : Proconvertine (VIIa) : 6 h Facteur antihémophilique (IXa) : 20 h Facteur Stuart (Xa) : 40 h Prothrombine (IIa) : 60 h 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

68. Anti-vitamine K (AVK) Structure chimique Appartiennent à plusieurs groupes de dérivés chimiques Parenté de structure avec la vitamine K Classification M ême effets mais délais et durée d’action différentes  classification selon : La chimie La clinique 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

69. Anti-vitamine K (AVK) Classification chimique Dérivés coumariniques = dérivés phénylcoumarol Acénocoumarol = SINTRON, MINI-SINTRON Warfarine = COUMADINE Dérivés de l’indanedione Fluindione = PREVISCAN 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

70. Anti-vitamine K (AVK) Classification clinique Fonction de latence d’action + persistance de l’action à l’arr êt Fonction de la répartition des prises dans la journée Action rapide et brève (Biscoumacétate d’éthyle = TROMEXANE) Action intermédiaire (latence : 24-36 h ; durée d’action : 3 j) Acénocoumarol = SINTRON, MINI-SINTRON Fluindione = PREVISCAN Action retardée et durée prolongée (latence : 2-4 j ; durée d’action : 3-7 jours ; 1 prise/jour) Warfarine = COUMADINE 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

71. Anti-vitamine K (AVK) Pharmacocinétique Résorption satisfaisante Variation de biodisponibilité importante et imprévisibles d’un sujet à l’autre et selon le produit Très forte liaison aux protéines plasmatiques Demi-vie variable d’1 AVK à l’autre et d’un sujet à l’autre Diffusion transplacentaire et passage dans le lait Dégradation hépatique Elimination urinaire et dans les fécès 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

72. Anti-vitamine K (AVK) Surveillance Clinique Dépistage de manifestation hémorragiques (hématuries, gingivorragie…) Biologique Tests analytiques : Tx de prothrombine/Tps de prothrombine/Tps de Quick (TP) : valeur souhaitée 15 - 30 % INR (International Normalized Ratio) : +++ Valeur souhaitée : 2 - 3 Thrombo-test d’Owren :  TP Valeur souhaitée : 8-12,5 % 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

73. Anti-vitamine K (AVK) Schémas posologiques Aucune règle absolue Adaptation individuelle 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

74. Anti-vitamine K (AVK) Indications thérapeutiques Ttt au long cours après un traitement initial par l’héparine Avantages Voie orale, à doses fixes et régulières Moyens de contr ôle biologiques simples et fiables Traitement prolongé possible Inconvénients Variations imprévisibles d’action (interférences médicamenteuses ou alimentaires) Mauvaise observance et indocilité du malade 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

75. Anti-vitamine K (AVK) Indications thérapeutiques Pr év ention de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) Traitement des thromboses veineuses ou de l'embolie pulmonaire Proth ès es valvulaires Fibrillation atriale Infarctus du myocarde … 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

76. Anti-vitamine K (AVK) Contre-indications ATCD d’accidents aux AVK (agranulocytose, nécrose cutanée, syndrome néphrotique…) Altération grave de l’hémostase, constitutionnelle ou acquise (éthylisme) Atteinte hépatique sévère (ictère par rétention) Lésion susceptible de saigner (anévrisme, angiome, ulcère, intervention neurochirurgicale ou oculaire récente) ATCD d’AVC Grossesse (risque tératogène sérieux en début de grossesse, grave danger d’hypothrombinémie pour l’enfant à na ître en fin de grossesse) Grand âge, HTA maligne 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

77. Anti-vitamine K (AVK) Interactions médicamenteuses Médicaments  l’efficacité Diminution de l’absorption Laxatifs (huile de paraffine) Adsorbants divers (charbon, gel d’alumine) Cholestyramine QUESTRAN Induction enzymatique, accélérant la dégradation Barbituriques (GARDENAL), carbamazépine, phényto ïne Méprobamate Griséofulvine GRISEFULINE Rifampicine Stimulation de la production des facteurs Vitamine K (apport alimentaire) Oestrogènes (réduction du taux d’ATIII) glucocortico ïdes 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

78. Anti-vitamine K (AVK) Interactions médicamenteuses Médicaments  l’efficacité Compétition pour la fixation sur les protéines plasmatiques Phénylbutazone BUTAZOLIDINE Autres AINS Clofibrates Sulfamides anti-infectieux ou hypoglycémiants Chloral, hydanto ïnes, acide nalidixique Stimulation de l’affinité pour les Rc Hormones thyro ïdiennes 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

79. Anti-vitamine K (AVK) Interactions médicamenteuses Médicaments  l’efficacité Inhibition de la dégradation hépatique Métronidazole, ornidazole, tinidazole, fluconazole Allopurinol ZYLORIC Nortriptyline et autres ATD tricycliques Fluvoxamine Réduction de la synthèse des facteurs de coagulation Glucagon Quinidine Salicylés (aspirine) Stéro ïdes protéino-anabolisants 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

80. Anti-vitamine K (AVK) Interactions médicamenteuses Médicaments  l’efficacité Réduction de l’apport de vitamine K Antibiotiques à larges spectre Laxatifs à l’huile de paraffine Inhibition de l’agrégation plaquettaire Salicylés à faibles dose Dipyridamole PERSANTINE Clopidogrel PLAVIX 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

81. Anti-vitamine K (AVK) Accidents Accidents hémorragiques (1-10 %) Mineurs Epistaxis, ecchymoses, gingivorragies, hématuries, métrorragies Sévères : Hématomes divers Loges anatomiques : plancher de la bouche, loges rénales Muscles : psoas, grands droits Parois viscérales : intestins, surrénales Gaines nerveuses, rétine Séreuses, articulations Très graves Hémorragies extériorisées Rupture d’anévrisme Hémorragie intracr â nienne 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

82. Anti-vitamine K (AVK) Accidents Accidents hémorragiques : CAT Devant un signe d’alarme : Suspendre la prise suivante Chercher une cause Rééquilibrer le traitement en fonction de celle-ci En cas d’accident déclaré Suspendre la prise suivante, mettre le malade au lit Vérifier le TP Parer à l’hémorragie : compression locale, tamponnement des fosses nasales Petite transfusion de sang frais En cas d’accident sévère Fraction PPSB Vitamine K : IV très lente mais action au bout de 6-8 h 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

83. Anti-vitamine K (AVK) Accidents Accidents non hémorragiques Troubles digestifs Alopécies Eruption cutanées Photosensibilisation Accidents de nécrose cutanée (sein, fesse…) Agranulocytose Accidents rénaux 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

84. Antiagrégants plaquettaires Plaquettes = interviennent dans la phase initiale de l’hémostase Agrégation déclanché par la libération du TX A 2 sous la dépendance de la COX Aspirine Effet inhibiteur permanent Faibles doses 160-320 mg/j Administration prolongée Risque hémorragique 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

85. Antiagrégants plaquettaires Dipyridamole PERSANTINE, ASASANTINE LP, CLERIDIUM Modeste coronarodilatateur Antiangineux d’appoint In vitro: propriétés antiagrégantes plaquettaires Minimum d’effets indésirables (pas d’accident hémorragique) Efficacité réelle pour la prévention des accidents thromboembolique ??? 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

86. Antiagrégants plaquettaires Flurbiprofène CEBUTIDE Indication Prévention secondaire post IDM après désobstruction (thrombolyse ou angiplastie transluminale) chez patients pour lesquels un traitement par l'aspirine est temporairement contre-indiqué (exemple : intervention chirurgicale programmée). Indication qui repose sur une action anti-agrégante réversible en 24 heures 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

87. Antiagrégants plaquettaires Ticlopidine TICLID Modification de structure d’une glycoprotéine plaquettaire  effet « thrombasténiant » Posologie 1-2 cp de 250 mg/j Indications : Traitement préventif Complications thromboemboliques Accidents ischémique dans les formes sévères en cas d’AOMI Thrombose itérative des abords artério-veineux chez le patient HD Thrombose sur endoprothèse coronaire 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

88. Antiagrégants plaquettaires Ticlopidine TICLID Contre-indications Toutes situations où il existe un risque hémorragique ATCD leucopénie, agranulocytose, thrombopénie  NFS 1-2 fois/mois 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

89. Antiagrégants plaquettaires Clopidogrel PLAVIX Mécanisme d’action Altération irréversible du Rc plaquettaire à l’ADP  impossibilité de fixation  inhibition activation d’une glycoprotéine indispensable à l’agrégation plaquettaire Substance active Métabolite actif à très faible concentration Durée d’action Dose-dépendante Débute 2 h après administration 75mg/j  état stable en 3-7 j 300 mg = dose de charge chez patient avec syndrome coronarien aigu 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

90. Antiagrégants plaquettaires Clopidogrel PLAVIX Indications Prévention de survenue et récidive des accidents thromboemboliques artériels liés à l’athérosclérose (IDM, AVC, artérite) Précautions d’emploi CI : troubles de l’hémostase ou lésion qui peut saigner Eviter : AVK, héparine, AAS, AINS Effets indésirables Nombreux… 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

91. Antiagrégants plaquettaires Prasugrel EFIENT Nouvel inhibiteur des Rc P2Y 12 à l’ADP Indications En association avec AAS, prévention des évènements athérothrombotiques chez les patients avec syndorme coronaire aigu traité par intervention coronaire percutanée primaire ou retardée Posologies Dose de charge : 60 mg en prise unique Dose d’entretien :10 mg 1 fois/j en association avec ASA (75-325 mg/j) pendant 12 mois Aucun ajustement posologique chez IR ou IH léger à modéré 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

92. Antiagrégants plaquettaires Prasugrel EFIENT Population cible < 75 ans, > 60 kg, sans ATCD AVC Contre-indication ATCD AVC Saignement pathologique avéré IH sévère Hypersensibilité 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

93. Antiagrégants plaquettaires Anti GP IIb/IIIa Abciximab REOPRO Mécanisme d’action Fragment Fab d’un Ac monoclonal chimérique qui reconna ît les Rc GP IIb/IIIa des plaquettes Blocage des sites  pas d’agrégation Indication Employé dans les services de SI de cardiologie lors des cathétérisme de reperméabilisation Modalités d’administration En perfusion, associé à l’héparine 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

94. Antiagrégants plaquettaires Anti GP IIb/IIIa Tirofiban AGRASTAT, Eptifibatide INTEGRILIN Mécanisme d’action Antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa  inhibe la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa  inhibe l'agrégation plaquettaire Indications Traitement préventif de l’IDM dans la phase précoce en cas d’angor instable ou d’infactus sans onde Q Modalités d’administration En perfusion, associé à l’héparine 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes

95. Merci de votre attention. 30 novembre 2011 Institut de Formation aux Soins Infirmiers Nîmes