Ce document traite des nouveaux anticoagulants et de leur utilisation dans le traitement préventif et curatif des maladies veineuses thrombo-emboliques, ainsi que de la fibrillation auriculaire. Il présente les différents types d'anticoagulants, leurs mécanismes d'action, leurs indications et les recommandations de traitement. Des études cliniques sont également évoquées pour comparer l'efficacité et la sécurité des nouveaux anticoagulants par rapport aux AVK.

1. Nouveaux anticoagulants
FMC Raymond Teyrouz du 13 12 2011

2. 1 Sites d’action des anticoagulants
2 Traitement préventif de la maladie veineuse thrombo-embolique
3 Traitement curatif de la maladie veineuse thrombo-embolique
4 Traitements anticoagulants de la fibrillation auriculaire (FA)
Epidémiologie à venir de la FA
Apprécier le risque embolique d’une FA (Score CHADS2)
Quelle place pour les nouveaux anticoagulants par rapport aux AVK ?
Comment les prescrire et quelle surveillance ?
Plan

3. 1
Sites d’action des
anticoagulants
Coagulation

4. XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque
XI XIa Facteur tissulaire
X
IX IXa
VIIa VII
VIII VIIIa
Xa
V Va
ATIII
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Coagulation

5. XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque
XI XIa Facteur tissulaire
X
IX IXa
VIIa VII
VIII VIIIa
Xa
V Va
ATIII
AVK
Thrombine II Baisse taux
Fibrine Fibrinogène
Anti-vitamine K

6. Héparines
- Héparine non fractionnée
Héparines
Activité anti thrombine > anti Xa
- Héparines de bas poids moléculaire
1,7 < Activité anti Xa / anti thrombine < 4
Xa
+ V Va
ATIII
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-thrombine
indirects

7. Per os Voie intra veineuse
- Dabigatran : Pradaxa® - Hirudine : Réfludan®
(Boehringer Ingelheim®) (Celgene France®)
- Ximelagatran : Exanta® - Bivalirudine : Angiox ®
(Astra Zeneca®) (Medicines company ®)
Retiré du marché en 2006
- Desirudine : Revasc ®
Arrêtée en France en octobre 2010
-
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-thrombine
directs

8. Per os
- Apixaban : Eliquis®
(Bristol Myers Squibb® et Pfizer®)
X
- Rivaroxaban : Xarelto ®
(Bayer®)
-
- Edoxaban : ? ® Xa
(Daiichi Sankyo Company®)
V Va
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-Xa

9. 2
Traitement prophylactique
de la maladie veineuse
thrombo-embolique
Maladie veineuse
thrombo-embolique

10. Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® RECORD-3 (Genou)
NEJM 2008;358:2776-86
- Héparine non fractionnée Apixaban : Eliquis®
Héparines
- HBPM / Arixtra ® ADVANCE-3 (PTH)
NEJM 2010;363:2487-98
ADOPT (médical)
NEJM 2011;13 Nov 2011
Dabigatran : Pradaxa®
-
Xa
+ V Va
ATIII
-
Thrombine II AVK
Fibrine Fibrinogène
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique

11. Indications du traitement prophylactique de la MVTE en pathologie médicale
Patient ! 40 ans hospitalisé pour une durée ! 3 jours :
Décompensation cardiaque aigüe
traitement < 14 jours
ou Décompensation respiratoire aigüe
ou Infection sévère Age ! 75 ans
Affection rhumatologique inflammatoire aigüe + Cancer
Antécédent thrombo-embolique veineux
Affection inflammatoire intestinale aigüe
Traitement hormonal
Insuffisance cardiaque chronique
Insuffisance respiratoire chronique
Syndrome myéloprolifératif
Après un AVC ischémique : Plutôt HBPM que HNF
traitement < 14 jours
Poursuite du traitement ! 14 jours si le risque persiste
(Accord professionnel)
Contention veineuse élastique délivrant 15 à 20 mmHg
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010

12. Spécialités Chirurgie orthopédique
Chirurgie digestive Pathologie médicale
Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque
initiale PTG PTH FH
HBPM
Arixtra ® 5-9 j 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j
1,5 à 2,5 mg/j
Lovenox ® 10 jours à 4 semaines (PTH) < 14j
2000 à 4000 UI/j
Fragmine ® 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j
2500 à 5000 UI
Fraxiparine ® < 10 jours !
0,3 à 0,6 ml
Innohep ® < 10 jours !
4500 UI
Anti-thrombine direct
Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! !
2 gélules 110 mg/j
Anti-Xa
Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! !
10 mg/j
AVK ! ! En relais des héparines !
Orgaran ® 7 jours à 10 jours (PTH)
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010

13. Service Médical Rendu important mais ASMR de bas niveau
Spécialités Chirurgie orthopédique
Chirurgie digestive Pathologie médicale
Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque
initiale PTG PTH FH
HBPM
Arixtra ® ASMR III ASMR III ASMR V ASMR V
1,5 à 2,5 mg/j Antécédents MVTE Antécédents MVTE
Poids > 50 Kg Poids > 50 Kg
Cl créat > 50 ml/min Cl créat > 50 ml/min
Innohep ® < 10 jours !
4500 UI ASMR V
Anti-thrombine direct
Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! !
2 gélules 110 mg/j ASMR V
Anti-Xa
Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! !
10 mg/j
ASMR IV
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010

14. 3
Traitement curatif de la
maladie veineuse
thrombo-embolique
Maladie veineuse
thrombo-embolique

15. Traitement conventionnel par AVK (INR 2 à 3) :
3 mois 6 mois 1 an
HNF Si présence
HBPM MVTE avec facteur facteur liste 1
déclenchant transitoire
Fondaparinux X
(récidive 3%/an)
5j
MTVE idiopathique (1er épisode)
AVK dès J1 MTVE avec facteur déclenchant
persistant (K, thrombophilie)
MTVE idiopathique récidivante
(Risque de récidive 9%/an)
Thrombophilie : Liste 1
Pour décider de prolonger le traitement par AVK au delà de 3 mois : Déficit anti thrombine
Déficit homozygote V Leiden
On ne doit pas : Mutation homozygote gène prothrombine
Thrombophilie multiple
- Réaliser de doppler veineux Récidive MTVE
- Doser les D-dimères Embolie pulmonaire grave
Thrombose superficielle : HTAP
Pas d’anticoagulant mais l’Arixtra (2,5 mg/j) a une AMM depuis
Juin 2011 pour une durée de traitement de 30 à 45 jours (ASMR V)
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
2009

16. Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® EINSTEIN-DVT
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-Extension
NEJM 2010;363:2499-510
- Héparine non fractionnée Edoxaban Hokusaï (en cours) EINSTEIN-PE (en cours)
Héparines
- HBPM / Arixtra ® Apixaban AMPLIFY (en cours)
AMPLIFY-Extension (en cours)
- Dabigatran : Pradaxa®
Xa
RE-COVER
NEJM 2009;361:2342-52
+ V Va RE-MEDY
ATIII Abstract ISTH, Juillet 2011
RE-SONATE
Abstract ISTH, Juillet 2011
-
Thrombine II
AVK
Fibrine Fibrinogène
Pas d’AMM pour le moment
pour les nouveaux anticoagulants
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

17. Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®
Bayer® Boehringer Ingelheim ®
EINSTEIN-DVT RE-COVER
NEJM 2010;363:2499-510 NEJM 2009;361:2342-52
Etude de non infériorité Etude de non infériorité
Ouvert Double aveugle
Durée : 3, 6 ou 12 mois Durée : 6 mois
Phlébite proximale Phlébite proximale
ou embolie pulmonaire non grave
HBPM/HNF ! 5j Rivaroxaban HBPM/HNF ! 5j HBPM/HNF ! 5j
puis relai par 15mg x 2/j (3 sem)
Warfarine ou Sintrom ® puis 20mg x 1/j Warfarine Placebo Warfarine
Critères d’exclusion Placebo Dabigatran Dabigatran 150 mg x 2/j
- Clearance créatinine < 30 ml/min Warfarine Placebo Warfarine
- Transaminases > 2 ou 3 N
- Contre indication aux AVK
- Nécessité AVK pour une autre affection
- Espérance de vie < 3 ou 6 mois
- Grossesse
- P450, endocardite, HTA ! 180/110 (Einstein)
- Phlébite ! 14j, antiagrégants, angor instable (Recover)
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

18. EINSTEIN-DVT RE-COVER
NEJM 2010;363:2499-510 NEJM 2009;361:2342-52
AVK Rivaroxaban AVK Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j
n=1718 n=1731 n=1266 n=1273
Récidives TVP / EP 3% 2,1%* 0,68 (0,44-1,04) 2,1% 2,4% 1,10 (0,65-1,84)
(n=51) (n=36) p<0,001 non inf* (n=27) (n=30)
p<0,08 sup*
Saignements majeurs 1,2% 0,8% 0,65 (0,33-1,30) 1,9% 1,6% 0,82 (0,45-1,48)
(n=20) (n=14) p<0,21 non inf (n=24) (n=20)
AVC hémorragique ? ? n=3 n=0
Transfusions 0,7% 0,6% 1,4% 1,6
Tous saignements 8,1% 8,1% 0,97 (0,76-1,22) 2,1% 2,4% 1,10 (0,65-1,84)
(n=138) (n=139) p<0,77 non inf (n=27) (n=30)
Gastro intestinal ? ? n=35 n=53
Bénéfice clinique net 4,2% 2,9%* 0,67 (0,47-0,95) (4%) (4%) Non évalué
(n=73) (n=51) p=0,03 non inf
Arrêt de l’étude 4,7% 4,9% 6,8% 9%* p=0,05
(n=81) (n=85) (n=86) (n=115)
Saignements majeurs
- Saignement extériorisé
- Baisse Hémoglobine ! 2g/dl
- Transfusion ! 2 Unités
- Site critique (intra cranial, articulaire, poumon)
- Fatal
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

19. Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®
Bayer® Boehringer Ingelheim ®
EINSTEIN-Extended RE-MEDY RE-SONATE
NEJM 2010;363:2499-510 Abstract ISTH, Juillet 2011 Abstract ISTH, Juillet 2011
Etude de supériorité Etudes de non infériorité Etude de supériorité
Double aveugle Double aveugle Double aveugle
Durée : 6 à 12 mois Durée : 6 à 36 mois 6 mois
Phlébite proximale ou embolie pulmonaire Phlébite proximale ou embolie pulmonaire déjà traitées
déjà traitées 6 à 12 mois 3 à 12 mois 6 à 18 mois
Placebo Rivaroxaban AVK Dabigatran Placebo Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j 150mg x 2/j
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

20. EINSTEIN-Extended RE-SONATE RE-MEDY
NEJM 2010;363:2499-510 Abstract ISTH, Juillet 2011 Abstract ISTH, Juillet 2011
Placebo Rivaroxaban Placebo Dabigatran AVK Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j 150mg x 2/j
n=594 n=602 n=662 n=681 n=1426 n=1430
Récidives TVP / EP 7,1% 1,3%* 0,18 (0,09-0,39) 5,6% 0,4%* 0,08 (0,02-0,25) 1,3% 1,8%* 1,44 (0,78-2,64)
p<0,001 p<0,0001 p=0,03
(n=42) (n=8) (n=37) (n=3) (n=18) (n=26)
p=0,11 p=0,5 0,52 (0,27-1,01)
Saignements majeurs 0% 0,7% 0% 0,39% 1,8% 0,9%*
p=0,058
(n=0) (n=4) (n=0) (n=2) (n=25) (n=13)
AVC hémorragique n=0 n=0 n=0 ?
Transfusions n=0 n=4 ? ?
Tous saignements 1,2% 6%* 5,19 (2,3-11,7) 1,8% 5,3%* 2,9 (1,5-5,6) 26% 19%* 0,71 (0,61-0,83)
p<0,001 p<0,0001
(n=7) (n=36) (n=12) (n=36) (n=373) (n=277)
Gastro intestinal ? ? n=0 n=2
Bénéfice clinique net 7,1% 2%* 0,28 (0,15-0,53) (5,6%) (0,79%) Non évalué (3,1%) (2,7%) Non évalué
P<0,001
(n=42) (n=12)
p=0,02
Syndrome coronaires ? ? 0,3% 0,4% 0,2% 0,9%*
(n=2) (n=3) (n=36) (n=13)
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

21. Spécialités TV/ EP Poids Inj. Boîte Prix uni. Prix (") Prix (")
(UI anti Xa) (seringues) (")
(Kg) 6 jours (6 ou 12inj) 10 jours (10 ou 20 inj)
Enoxaparine : Lovenox ® +/+ 60 6000 10 79,59 79,59
} 97,59 159,18
100 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 18 18 -
80 8000 10 88,49 88,49 176,98
2 20,07 20,07
} 108,56 -
100 10000 10 108,86 217,72 217,72
Dalteparine : Fragmine ® +/- 50 5000 6 37,57 75,14 112,71
} 125,92
100 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 13,21 - 13,21
75 7500 10 66,98 66,98 133,96
2 15,03 15,03 } 82,01 -
100 10000 10 83,63 108,86 167,26
2 18,93
Nadroparine : Fraxiparine ® +/- 60 (5100 UI/inj) 5700 6 44,90 89,80 134,70
} 150,74
85 UI anti-Xa/kg x 2/j 2 16,04 - 16,04
80 (6800 UI/inj) 7600 10 89,07 66,98 178,14
2 20,21 15,03 } 109,28 -
100 (8500 UI/inj) 9500 2 20,21 121,26 202,10
(Nadroparine : Fraxodi ® +/- 60 (10260 UI/inj) 11400 6 130,89 130,89 130,89
2 30,03 - 30,03 } 190,95
171 UI anti-Xa/kg x 1/j)
80 (6800 UI/inj) 15200 10 164,55 - 164,55
2 37,08 111,24 -
100 (8500 UI/inj) 19000 10 164,55 - 164,55
2 37,08 111,24
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

22. Spécialités TV/ EP Poids Inj. Boîte Prix uni. Prix (") Prix (")
(UI anti Xa) (seringues) (")
(Kg) 6 jours (6 prises) 10 jours (10 prises)
Tinzaparine : Innohep ® +/+ 60 (10500 UI/inj) 10000 10 109,07 - 109,07
2 24,90 74,7 -
175 UI anti-Xa/kg x 1/j
80 (14000 UI/inj) 14000 10 134,29 - 134,29
2 30,81 92,43 -
100 (17500 UI/inj) 18000 10 169,07 - 169,07
2 38 114 -
Fondaparinux : Arixtra ® +/+ < 50 Kg 5 mg 10 161,33 - 161,33
2 36,45 109,35 -
< 50 Kg : 5 mg x 1 /j
50-100 Kg 7,5 mg 10 161,33 - 161,33
50- 100 Kg : 7,5mg x 1/j 2 36,45 109,35 -
>100 Kg : 10 mg x 1/j > 100 Kg 10 mg 10 161,33 - 161,33
2 36,45 109,35 -
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

23. Spécialités Dosage Boîtes Prix Posologie Prix (") Prix (")
boîte (")) 6 mois 1 an
AVK
Warfarine Coumadine ® 2 mg 20 cp 2,25 2 mg /j 21 42
5 mg 30 cp 6,90 5 mg /j 42 84
7,5 mg /j 63 126
Acenocoumarol Sintrom ® 4 mg 30 cp 2,85 1 mg /j 16 32
4 mg /j 17 35
Mini Sintrom ® 1 mg 20 cp 1,72 6 mg /j 26 52
Fluindione Préviscan ® 20 mg 30 cp 3,92 10 mg /j 12 24
20 mg /j 24 48
30 mg /j 36 72
Anti-thrombine direct
Dabigatran Pradaxa ® 75/110 mg 30 gél 83,39 110 mg x 2 /j 1000 ? 2000 ?
150 mg ? ? 150 mg x 2 /j ? ?
Anti-Xa
Rivaroxaban Xarelto ® 10 mg 30 gél 189,83 10 mg /j 1139 ? 2278 ?
15 mg ? ? 15 mg x 2 /3 sem ? ?
20 mg ? ? 20 mg /j ? ?
Prix Dabigatran / Xarelto en curatif non fixés
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

24. Coût du suivi d’un patient sous AVK
Prélèvement Technicien IDE IDE libérale
Prélèvement Pharmacien biologiste
3,78 " 4,72 " 4,73 "
2,30 " (2km) puis 0,35 " / km
Transport VSL 3,78 " (3 km) puis 0,85 " / km (Non remboursé)
Laboratoire
Dosage biologique B20 5,4 "
Forfait sécurité B12 3,24 " 9,99 "
Frais de dossier B5 1,35 "
Coûts directs Coûts indirects
Visite médicale 23 " 14 contrôles / an Coûts accidents
+ hémorragiques
= 570 " / an ? ?
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

25. Conclusion :
Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK
Rivaroxaban Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j
Avantages par rapport aux AVK Inconvénients
Ne sont pas inférieurs pour les récidives de TVP ou d’EP Attention aux interactions médicamenteuses
(Non inférieur pour le Dabigatran, Supérieur pour le Rivaroxaban) Attention aux contre-indications
Ne sont pas inférieurs pour les hémorragies graves Clearance Créatinine < 30 ml/min
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques Insuffisant hépatique (transaminases > 2N)
Angor instable (Dabigatran) ?
Pas de relai Héparine / Rivaroxaban
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Demi vie courte
Pas d’antidote
Pas d’AMM pour le moment
Prix ??
Intérêt dans un traitement prolongé après TVP / EP ?
Moins de récidives de TVP / EP après un traitement de durée conventionnelle par AVK au prix de plus d’événements hémorragiques non graves
(Notamment gasto intestinaux pour le Dabigatran).
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique

26. 4
Fibrillation auriculaire
Une maladie d’avenir
Fibrillation auriculaire

27. Evolution démographique de la population française
La population augmente en nombre
1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…

28. Evolution démographique de la population française
L’espérance de vie à la naissance augmente considérablement
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…

29. Evolution démographique de la population française
La population vieillit …
1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…

30. Projection du nombre de cas de fibrillation auriculaire (USA)
Nombre de cas
(millions)
Miyasaka, Circulation 2006;114:119-125
AC/FA
une maladie d’avenir…

31. Usage des AVK chez 11082 patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire
%
% %
%
Utilisation de la warfarine chez les
Parmi les patients éligibles aux AVK
patients éligibles aux AVK (%)
%
30 à 45%
ne reçoivent pas le traitement *
(n=1064) (n=1596) (n=3707) (n=3752) (n=963)
* Registres américains et européens
Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular AF
Go, Ann Intern Med 1999;131:927-934
Sous usage des AVK dans
la vraie vie

32. Temps passé dans la zone thérapeutique (2<INR<3)
% temps passé dans la zone
(1)
(2)
Comparaison des 2 études (Pr Mabo, Rennes)
(1) Kalra, BMJ 2000;320:1236-9
(2) Samsa, Arch Intern Med. 2000;160:967-973
Qualité de l’anticoagulation
insuffisante

33. 600000 patients en France sont traités par AVK soit 1% de la population
Accidents hémorragiques sont au 1er rang des accidents iatrogènes :
-13% des hospitalisations pour effet indésirable des médicaments
- 17000 hospitalisations / an Source HAS 2008
- 4000 décès par an
Nécessité de trouver de nouveaux anticoagulants
ayant un meilleur profil efficacité / sécurité
Effets iatrogènes des AVK

34. Risque d’AVC chez les patients en Fibrillation auriculaire sans AVK
Score C H A D S 2
Congestive heart failure 1 point
(récente) Taux d’AVC pour 100 patients x années
Histoire d’Hypertension 1 point
Age ! 75 ans 1 point
Diabète 1 point
Stroke 2 points
Californie
Connecticut
Louisiane
NRAF Maine
Missouri
New Hampshire Score CHADS2
Vermont
Validation of clinical classification schemes for predicting stroke
Gage, JAMA 2001;285:2864-70
Score CHADS2

35. * Autres facteurs de risque
Score CHADS2 ! 2
Age 65-74 ans
Femme
Pathologie vasculaire
Non Oui
Age ! 75 ans
Non Oui
! 2 autres facteurs de risque*
Non Oui Anticoagulants
1 autre facteur de risque *
Non Oui Anticoagulants (ou aspirine)
Rien (ou aspirine)
Stratégie thérapeutique
ESC Guidelines

36. Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Pradaxa® Xarelto ® Eliquis®
Laboratoire Boehringer Ingelheim® Bayer® Bristol Myers Squibb®
& Pfizer®
Action Inhibiteur compétitif Inhibiteurs directs du facteur Xa
direct de la thrombine
Biodisponibilité 6,5% > 80% > 50%
Excrétion 80% rénale 70% rénale 27% rénale
T-max 0,5 à 2 heures 2 à 4 heures 3 à 4 heures
Demi-vie 12 à 17 heures 7 à 11 heures 12 heures
AC/FA
une maladie d’avenir…

37. Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Pradaxa® Xarelto ® Eliquis®
Inhibiteurs Glyc P-gp Inhibiteurs du CYP3A4 et de la Glyc P-gp
Interactions Ketoconazole Amiodarone Ketoconazole (Fluconazole possible)
Ciclosporine Quinidiniques Itraconazole
Tacrolimus Verapamil Voniconazole
Inhibiteurs protéase VIH Posaconazole
Inhibiteurs protéase VIH
Inducteurs du CYP3A4
Rifampicine Carbamazepine
Phénytoïne Phénobarbital
Millepertuis
Clearance créatinine # 30 ml/min Clearance créatinine # 15 ml/min
(! 30<cl créatinine<49 ml/min) (! 16<cl créatinine<29 ml/min)
Contre indic. (! 30<cl créatinine<49 ml/min + médicaments)
Insuffisance hépatique Hépatopathie avec coagulopathie
Grossesse Grossesse
AC/FA
une maladie d’avenir…

38. Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® ROCKET-AF
NEJM 2011;365:883-91
- Héparine non fractionnée Edoxaban ENGAGE-AF (en cours)
Héparines
- HBPM Apixaban AVERROES
NEJM 2011; 364 : 806-17
ARISTOTLE
NEJM 2011; 365 : 981-92
- Dabigatran : Pradaxa®
Xa
RE-LY
NEJM 2009;361:1139-51
+ V Va
ATIII
-
Thrombine II
AVK
Fibrine Fibrinogène
Pas d’AMM pour le moment
pour les nouveaux anticoagulants
Fibrillation auriculaire

39. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17
AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban
110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808
Simple aveugle Double aveugle
Etudes de non infériorité Etude de supériorité
Critères d’inclusion
FA < 6 mois FA à l’inclusion FA à l’inclusion FA < 6 mois
2 épisodes ! 15 j dans les 2 mois ! 50 ans
+ + + +
! 75 ans ! 75 ans ! 75 ans ! 75 ans
Atcd AVC/AIT Atcd AVC/AIT/ Embolie syst. Atcd AVC/AIT/ Embolie syst. Atcd AVC/AIT
NYHA ! 2 dans les 6 mois HTA traitée HTA traitée HTA traitée
FE # 40% Diabète traité Diabète traité Diabète traité
Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque < 3 mois NYHA ! 2 à l’inclusion
65-74 ans + Diabète traité
FE # 35% FE # 35% FE # 35%
HTA traitée
Coronaropathie Artériopathie
(Au moins 1 critère) (Au moins 1 critère dont AVC (Au moins 1 critère) +
sinon au moins 3 critères)
Non éligible aux AVK
CHADS2
1 33% 1 - 1 34% 1 34%
2 35% 2,1 2 13% 3,5 2 36% 2,1 2 36% 2
!3 32% 3 43% !3 30% !3 30%
4 29%
5 13%
6 2%
Fibrillation auriculaire

40. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17
AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban
110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808
Critères d’exclusion
Valvulopathie sévère ? Fibrillation auriculaire réversible Valvulopathie chirurgicale
AVC < 6 mois Rétrécissement mitral AVK au long cours
Cl créatinine # 30 ml / min AVC < 7 jours Haut risque hémorragique
Hépatopathie active Cl créatinine # 25 ml / min Ulcère actif
Plaquettes < 100000 /mm3
Grossesse Nécessité d’AVK
Hb < 10 g /dl
Aspirine > 165 mg/j AVC < 10 j
Aspirine et clopidogrel Alcool / drogue
Antisocial
Espérance de vie < 1 an
AVC < 6 mois
Saignement majeur ≤ 6 mois
Cl créatinine # 25 ml / min
Hépatopathie active
SGOT/SGPT ! 2N
Bilirubine ! 1,5N
Allergie aspirine
Utilisation Thienopyridine
Fibrillation auriculaire

41. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92 NEJM 2011; 364 : 806-17
AVK Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban Aspirine Apixaban
110 ou 150mg x 2/j 20 mg /j 5mg x 2/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 et 6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120 n=2791 n=2808
Durée de suivi
2 ans 1,9 ans 1,8 ans 1,1 ans
Temps moyen passé dans la zone thérapeutique (2 # INR # 3)
64% 55% 62,2% -
Arrêt du traitement
16,6% 20,7% 21,2% 22,2% 23,7% 27,5% 25,3% 20,5% 17,9%
Fibrillation auriculaire

42. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92
AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban
110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120
0,91 (0,74-1,11) 0,88 (0,75-1,03) 0,79 (0,65-0,95)
Critère Iaire efficacité p<0,001 non inférieur p<0,001 non inférieur p<0,001 non inférieur
AVC isch. & hémor. / 1,69%/an 1,53%an* 1,11%an* 2,4%/an 2,1%an* 1,6%/an 1,27%an*
embolies syst. (n=199) (n=189) (n=134) (n=306) (n=269) (n=265) (n=212)
0,66 (0,53-0,82) p=0,01 supérieur
p<0,001 supérieur
Critères IIaire efficacité
ns
AVC ischémiques 1,20%/an 1,34%an 0,92%an* 1,05%/an 0,97%an
(n=142) (n=159) (n=111) (n=175) (n=162)
0,76 (0,60-0,98) ns
p=0,03
ns
Décès toutes causes 4,13%/an 3,75%an 3,64%an
(n=487) (n=446) (n=438)
0,88 (0,77-1)
p=0,051
Fibrillation auriculaire

43. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92
AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban
110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120
0,80 (0,69-0,93) 0,69 (0,60-0,80)
Critère Iaire sécurité p=0,003 supérieur p<0,001 non inférieur
Saignements majeurs 3,36%/an 2,71%an* 3,11%an 3,4%/an 3,6%an 3,09%/an 2,13%an*
(n=397) (n=322) (n=375) (n=386) (n=395) (n=462) (n=327)
"Hb ! 2g/dl
Transfusion ! 2U ns ns
Hémorragie critique
Hémorrragie « létale »
Fatale
Intra crânienne
"Hb ! 5g/dl
Transfusion ! 4U
Recours à une chirurgie
Recours aux inotropes +
Saignements majeurs 1,80%/an 1,22%an* 1,45%an* - -
menaçant le pronostic (n=45) (n=14) (n=12)
vital
0,68 (0,55-0,83)
p<0,001 supériorité
0,68 (0,55-0,83)
p<0,001
0,81 (0,66-0,99) p=0,04
Gastro intestinal 1,02%/an 1,12%an 1,51%an* 2,2%/an 3,2%an* ns
(n=120) (n=133) (n=182) (n=154) (n=224)
1,5 (1,19-1,89)
p<0,001
Fibrillation auriculaire

44. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92
AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban
110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120
AVC hémorragiques 0,38%/an 0,12%an* 0,10%an* 0,7%/an 0,5%an* 0,47%/an 0,24%an*
(n=45) (n=14) (n=12) (n=84) (n=55) (n=78) (n=40)
0,31 (0,17-0,56) 0,67 (0,47-0,93) 0,51 (0,35-0,75)
p<0,001 p=0,02 p<0,001
0,26 (0,14-0,49)
p<0,001
ns
Bénéfice clinique net
7,64%/an 7,09%an 6,91%an* 6,3%/an 5,9%an 7,20%/an 6,13%an*
(n=901) (n=844) (n=832) (n=747) (n=691) (n=1168) (n=1009)
AVC toutes causes
Embolies systémiques
Embolie pulmonaire 0,91 (0,82-1) 0,85 (0,78-0,92)
Infarctus p=0,04 p<0,001
Décès
Hémorragies majeures
Dyspepsie 5,8% 11,8%* 11,3%*
(n=348) (n=707) (n=688)
p<0,001
Fibrillation auriculaire

45. RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE
NEJM 2009;361:1139-51 NEJM 2011;365:883-91 NEJM 2011; 365 : 981-92
Réduction relative AVK Dabigatran Dabigatran AVK Rivaroxaban AVK Apixaban
du risque 110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
n=6022 n=6015 n=6076 n=7090 n=7081 n=9081 n=9120
Critère Iaire efficacité
-9%
AVC isch. & hémor. / Non inférieur - 21 % - 21 %
Non inférieur Supérieur
embolies syst.
- 34 %
Supérieur
Critère Iaire sécurité
Saignements majeurs - 20 % +4% - 31 %
Supérieur Supérieur
NS
-7% NS
Fibrillation auriculaire

46. Conclusion :
Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK
Dabigatran Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
Avantages par rapport aux AVK Inconvénients
Sont au moins non inférieurs voir supérieurs Attention aux interactions médicamenteuses
(Dabigatran 150mg x 2/j) pour la survenue d’AVC / embolies
Attention aux contre-indications
Moins d’AVC hémorragiques Clearance Créatinine < 30 ml/min
Insuffisant hépatique (transaminases > 2N)
Angor instable (Dabigatran) ?
Ne sont pas inférieurs pour les hémorragies graves
(supérieur pour le Dabigatran 110mg x 2/j)
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Pas d’antidote
Demi vie courte
Pas d’AMM pour les autres… ce jour
AMM pour le Dabigatran
Prix ??
Fibrillation auriculaire

47. AMM : Dabigatran Dabigatran
110mg x 2/j
Dabigatran
150mg x 2/j
Pas toutes les fibrillations auriculaires
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique
- Fraction d’éjection < 40%
- Insuffisance cardiaque symptomatique, classe NYHA ! 2
- Age ! 75 ans
- Age ! 65 ans associé à l’une des affections suivantes :
diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle
Fibrillation auriculaire

48. Contre indications : Dabigatran
- Hypersensibilité à la substance active
- Clairance créatinine < 30 ml/min (Cockroft)
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
- Saignement évolutif cliniquement significatif
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Lésion organique susceptible de saigner
- Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase
- Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur
l’hémostase
- Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la
ciclosporine, l’itraconazole et le tacrolimus
- Grossesse
Fibrillation auriculaire

49. Mises en garde : Dabigatran
Risque hémorragique accru
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
- adultes, présentantet 50fibrillation atriale )non valvulaire associée
Clairance entre 30 une ml/min * (Cockroft
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Age > 75 ans * Réduction de posologie* ?
- Poids < 50 Kg * Dabigatran Dabigatran
150mg x 2/j 110mg x 2/j
- Co-médication * avec aspirine, clopidogrel
AINS
- Co-médication avec les inhibiteurs de la
P-glycoprotéïne : Amiodarone
Quinidine
Vérapamil*
Fibrillation auriculaire

50. Conclusions :
- Respecter l’AMM vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
Prévention de l’accident
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Evaluer le rapport bénéfice / risque individuel
- Ré-évaluation régulière de la fonction rénale
- Ré-évaluation régulière du risque hémorragique
(Age, oesophagite/ulcère, co-médications nouvelles…)
Fibrillation auriculaire