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En France• Hépatite aiguë A   –   1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)   –   Déclaration obligatoire depuis 2005 ...
Caractéristiques cliniques• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable   – Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans...
Caractéristiques cliniques• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère• Hépatomégalie sensible• Guérison clinique et biologiq...
Caractéristiques biologiques• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les  ALAT• Elévation des transaminases avant l...
Diagnostic• L’excrétion virale peut avoir disparue quand  le patient présente l’ictère• Les IgM apparaissent précocement, ...
Complications• Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes  symptomatiques (1% pour l’hépatite B)   – Prévalence VHA p...
Complications• Forme cholestatique   – Ictère et prurit prolongé   – Persistance des symptômes plusieurs mois à     années...
Formes extra-hépatiques•   Syndrome de Guillain-Barré•   Pancréatite aiguë•   Cholécysite•   Anémie•   Insuffisance rénale...
Traitement• Paracétamol CI• Abstention de boissons alcoolisées• Transplantation pour les formes fulminantes• N-acéthyl-cys...
Prévention• Lavage des mains• Mesures d’hygiène simples• Isolement en chambre seule, port de gants pour le  personnel non ...
Vaccination• Depuis 1992• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois   – Séroconversio...
Indication de la Vaccination• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone  d’endémie• Personnels des crèches, établisseme...
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Hépatite E et formes neurologiques• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaire...
Hépatite E et formes neurologiques• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaire...
Hépatite E et formes neurologiques• Régression complète des symptômes   – L’encéphalite   – 1 polyradiculonévrite   – Le G...
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Perspectives : vaccination                                 QuickTime™ et un                                 décompresseur ...
Perspectives : vaccination- Vaccin GSK abandonné-   Vaccin chinois en production     - Etude randomisée     - 3 doses    -...
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Perspectives :          traitement de l’hépatite aiguë E•   Premier patient,génotype 3     – Hépatite aiguë chez un patien...
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Conclusion (2)Quand devez vous penser à l’hé patite E en France :1. En premiè re intention devant toute hé patite aiguë2. ...
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  1. 1. Hépatite Virale A Hépatite virale E Jean-Marie Pé ronService d’Hé pato-Gastro-Enté rologie Hô pital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  2. 2. • Hépatite virale A – Petites épidémies – Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique – Population à risque – Vaccination autour du cas index
  3. 3. • Hépatite virale A – Petites épidémies – Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique – Population à risque – Vaccination autour du cas index• Hépatite virale E – Cas isolés – Formes autochtones – Zoonose – Forme chroniques – Manifestations neurologiques – Traitement spécifique
  4. 4. Hé patite AMcCallum 1947 Hé patite BBlumberg 1965 Identification VHBFeinstone 1973 Identification VHARizzetto 1977 Identification VHDBalayan 1983 Identification VHEHoughton 1989 Identification VHCReyes 1990 Clonage VHE
  5. 5. Hépatite Virale A EpidémiologieHistoire Naturelle Jean-Marie Pé ronService d’Hé pato-Gastro-Enté rologie Hô pital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  6. 6. Mode de transmission• Les êtres humains sont les seules hôtes naturels• Virus stable dans l’environnement pendant des mois – Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min – Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée• Voie féco-orale
  7. 7. Mode de transmission• Endémiques dans les pays en voie de développement• Contacts interpersonnels, consommation d’eau, d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales• Hygiène précaire• Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection n’est individualisée
  8. 8. Mode de transmission• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques – Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1 à 2 semaines avant le début des symptômes – Minimale une semaine après le début de l’ictère• Virémie pendant la phase prodromale – L’infection peut être transmise par le sang : transfusion, usage de drogue
  9. 9. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.Pays à haute endémicité Conditions d’hygiène défavorables Toute la population exposée dans l’enfance Infections asymptomatiques, séroprévalence 100% Epidémies rares
  10. 10. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.Pays à endémicité moyenne Conditions d’hygiène en voie d’amélioration Incidence déclarée plus haute Petite épidémies possibles
  11. 11. QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.Pays à faible endémicité Taux d’infection bas Epidémies à source communes (aliments) Adultes, groupes à risque Séroprévalence < 20% chez les > 50 ans
  12. 12. En France• Prévalence des IgG dirigés contre le VHA – Situation radicalement transformée dans les pays occidentaux depuis 30 ans – La France était un pays endémique au XXème siècle – 1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans – 1997 : 20 %
  13. 13. En France• Groupes à risque – Risque accru d’exposition – Risques accru de conséquences défavorables
  14. 14. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition1) Voyageurs se rendant en zone endémique • Incidence 3 cas/1000 • Impossible de se prémunir complètement contre le risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle, sanitaires etc..) • Risque majeur pour les enfants de personnes originaires de zones d’endémie • Petites épidémies possibles au retour
  15. 15. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition2) Homosexuels masculins • Epidémies rapportées • Comportements à risque : – Fréquentation de lieux de rencontres sexuels – Partenaires multiples, partenaires anonymes – Pratiques oro-anales et digito-anales
  16. 16. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition3) Usagers de drogue • Séroprévalence 50% • Hygiène précaire, échange de seringues • Contamination des ustensiles utilisés pour préparer la drogue • Contamination de la drogue • Promiscuité sexuelle • Epidémies rapportées
  17. 17. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition4) Expositions professionnelles • Travailleurs des stations d’épuration et de canalisation • Professionnels de santé – Facteurs de risque: » Lavage de mains insuffisant » Consommation d’aliments ou boissons dans les unités d’hospitalisation – Respect des précautions standards est efficace contre la transmission de l’hépatite A au personnel de santé – Ne devraient pas être considérés comme un groupe à risque
  18. 18. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition4) Expositions professionnelles • Personnels de crèches – Contact interpersonnel – Jouets, surfaces contaminées – Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas acquis la propreté • Personnel de la branche alimentaire • Militaires – Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie – Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante
  19. 19. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition5) Autres • Personnes vivant en institutions pour handicapés – Difficulté d’y respecter les précautions élémentaires d’hygiène • Hémophiles/transfusés chroniques – Risque théorique • Prisonniers
  20. 20. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition5) Autres • Empreintes digitales dans les aéroports Jacobs J J Travel Med 2008 • Lavage de main après avoir été aux toilettes : – 37% à 61% – 8% avec du savon – 2% > 10 sec Drankiewicz D Am J Infect Control 2003 Guinan ME Am J Infect Conytrol 1997
  21. 21. Mode de transmission : risques accru de conséquences défavorables1) Maladies hépatiques chroniques – Risque plus élevé de développer une maladie sévère – D’autant plus que âge élevé et cirrhose2) Immunodéficience – Formes plus prolongées : pas de formes chroniques – Traitement du VIH plus compliqué du fait de l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique, vomissements
  22. 22. En France• Hépatite aiguë A – 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe) – Déclaration obligatoire depuis 2005 – 1000 cas par ans – 1/3 des cas en septembre -octobre – Souvent des cas groupés – 1/2 < 16 ans QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image.
  23. 23. Caractéristiques cliniques• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable – Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans ictère• Jamais d’hépatite ou de portage chronique• Incubation de 2 à 6 semaines• Phase prodromique : – Asthénie, malaise, céphalées, fébricule – Myalgies, arthralgies – Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement
  24. 24. Caractéristiques cliniques• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère• Hépatomégalie sensible• Guérison clinique et biologique en 3 semaines• Rarement anomalies biologiques > 1 an• L’asthénie peut persister après la disparition des signes cliniques et biologiques• Incapacité de travail en moyenne de 27 jours
  25. 25. Caractéristiques biologiques• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT• Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine• La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent• PA normales ou discrètement élevée• Neutropénie transitoire, lymphocytose
  26. 26. Diagnostic• L’excrétion virale peut avoir disparue quand le patient présente l’ictère• Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois – Sensibilité 100%• Les IgG persistent indéfiniment, immunité définitive
  27. 27. Complications• Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes symptomatiques (1% pour l’hépatite B) – Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite fulminante : 4% (survie 50%) – Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite fulminante : 35% (survie 22%) J Bernuau• Mortalité 0,3% – 1,8% chez les patients > 50 ans
  28. 28. Complications• Forme cholestatique – Ictère et prurit prolongé – Persistance des symptômes plusieurs mois à années – Guérison complète• Forme à rechute – 5 à 10 % des cas – Augmentation asymptomatique des transaminases quelques semaines à quelques mois après la normalisation de la biologie – Guérison complète
  29. 29. Formes extra-hépatiques• Syndrome de Guillain-Barré• Pancréatite aiguë• Cholécysite• Anémie• Insuffisance rénale• Encéphalite
  30. 30. Traitement• Paracétamol CI• Abstention de boissons alcoolisées• Transplantation pour les formes fulminantes• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si prise de paracétamol
  31. 31. Prévention• Lavage des mains• Mesures d’hygiène simples• Isolement en chambre seule, port de gants pour le personnel non vacciné• Vaccination autour du cas index
  32. 32. Vaccination• Depuis 1992• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois – Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la première dose – 95% après la deuxième dose – Durée de protection > 25 ans• Vaccin non remboursé
  33. 33. Indication de la Vaccination• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie Calendrier vaccinale 2008
  34. 34. Indication de la Vaccination• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie Calendrier vaccinale 2008
  35. 35. Indication de la Vaccination• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie Calendrier vaccinale 2008• Toxicomanes par voie intra-veineuse• Professions de santés• Hémophiles ?
  36. 36. Vaccination autour d’un cas index• Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A aiguë est importante et rapide• Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines• Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France• Vaccination des cas index dans un délai n’excédant pas 8 à 15 jours après le contage – Facile à réaliser si cas index dans une famille – Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%) Victor JC NEJM 2007• Sérologie préalable pas indispensable mais recommandé?
  37. 37. Hépatite Virale E Epidémiologie Histoire Naturelle Jean-Marie Pé ronService d’Hé pato-Gastro-Enté rologie Hô pital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  38. 38. L’hépatite E dans le monde• 1ère cause d’hépatite aiguë virale• 1/3 de la population mondiale• Epidémie New Delhi 1955-56 : 29 000 cas symptomatiques WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010 Indian J Med Res 1957
  39. 39. Epidé miologie : distribution gé ographique
  40. 40. Epidé miologie : modalité s de transmission• Indirecte par ingestion d’eau contaminé e par les excré ments humains (gé notypes 1 et 2) : – 106 à 108 particules virales/g de selles• Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)• Les aliments ont un rô le secondaire (gé notypes 1 et 2) : coquillage et crudité s lavé es ou « rafraî chies »
  41. 41. Epidé miologie : modalité s de transmission• Transmission verticale materno-foetale – Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisiè me trimestre Morbidité et mortalité sé vè re pour l’enfant et la mè re Khuroo et al. J Viral Hepat 2009
  42. 42. Epidé miologie : modalité s de transmission (hé patite autochtone)• Zoonose : ré servoir animal – Porcs (sé ropré valence de 90% dans certains é levages) – Bovins, caprins, ovins, cervidé s – Rats – Lapins 1. Asymptomatiques 2. Uniquement gé notypes 3 et 4
  43. 43. Epidé miologie : modalité s de transmission• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384 – Etude amé ricaine (Caroline du Nord) – La pré valence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371 – Hé patite aiguëE chez 3 patients de la mê famille et un ami ayant me mangé du cerf cru – Mise en é vidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf – Sé quences nuclé otidiques identiques• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007 – Hé patite aiguëE chez un patient – Mise en é vidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de compagnie
  44. 44. Epidé miologie : modalité s de transmission• Colson P et al. J Infect Dis 2010 QuickTime™ et un – Ingestion de figatelli décompresseur sont requis pour visionner cette image.• Bouquet J et al. Emerg Infect Dis 2011 ; 11 : 2018. – Analyse phylogé né tique – 106 patients franç ais atteints d’hé patite E sur 18 mois – 43 foies de porcs provenant d’abattoirs – Proportions • 73,8 % de sous types 3f • 13,4 % de sous types 3c Identique porc/humains • 4,7 % de sous types 3e – > 99% de similarité entre certaines sé quences virales provenant des porcs et retrouvé es chez les patients
  45. 45. Génotypes 1 et 2 :- grandes épidémies et cas sporadiques,- pays en voie de développement,- mode transmission : eau de boisson- hépatite d’importationGénotypes 3 et 4 :- cas sporadiques,- Pays industrialisés,- mode de transmission : ingestion de porc- hépatite autochtone
  46. 46. Adulte Incubation de 40 jours Asymptomatique : 2/3 Manifestations cliniques : 1/3 Phase prodromique de 3 à 7 jours Phase icté rique de 1 à 2 semaines Hé patites sé vè res et fulminantes Mortalité de 0,5 à 4% pop gé né ralePas de formes chroniques 10 à 42% femmes enceinteschez l’immunocompé tent Personnes agé es Cirrhose
  47. 47. VHE dans les selles ALATVHE dans le foieVHE dans le sang IgG anti-VHE 0 3 4 7 9 semaines contamination
  48. 48. VHE dans les selles ALATVHE dans le foieVHE dans le sang IgG anti-VHE 100% à 3 ans 50 % à 14 ans 0 3 4 7 9 semaines Chadha MS J Viral Hepat 1999 contamination Khuroo MS Hepatol Intern 2010
  49. 49. Excré tion du VHE• L’ARN du VHE peut ê dé tecté dans les selles dè s la tre phase icté rique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois• Administration à un volontaire : disparition de la viré mie 16 jours aprè s le dé but de l’ictè re Chauhan A Lancet 1993• Viré mie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais dé crites Nanda SK Gastroenterology 1995
  50. 50. Diagnostic virologique • Diagnostic direct – Dé tection du gé nome viral par « polymerase chain reaction » – Preuve de la pré sence virale dans le sang ou les selles – Dé tection de l’amplification du gé nome en temps ré el, principalement dans la ré gion ORF2 du gé nome la plus conservé e. 189 bp product 28Cap ORF 1 ORF 3 3’NCR MeT Y Pro P X Hel RdRp ORF 2 An5’NCR 5109 5147Mansuy J Clin Virol 2009 7124
  51. 51. Diagnostic virologique• Diagnostic indirect : dé tection des anticorps – Pré coces (IgM) : • Sensibilité : 82 à 90% • Spé cificité : 99,5 à 100% Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009 – Tardifs (IgG) : • Sensibilité variable Mansuy J Clin Microbiol 2004 • Inté rê de la sé roconversion t
  52. 52. Contexte clinique : hépatite aiguë Sérum + selles ARN VHE+ sérologie PCR + Hépatite E quel que soit PCR - les profils sérologiques Sérologie IgG/IgM par technique ELISA IgG +/IgM+ IgG +/IgM- IgG -/IgM+ IgG -/IgM-Prélèvement Immunité Faux positif? Autre cause?retardé? Ancienne ? Refaire le prélèvement CNR VHE et J Izopet
  53. 53. Hé patite E autochtone• Epidé miologie• Hé patites fulminantes• Formes chroniques chez l’immunodé primé• Formes neurologiques• Vaccination, traitement
  54. 54. Hé patite E dans le sud-ouest : Epidé miologie62 patients consé cutifs de 2003 à 2007 Proportion Homm e/Fem me Age moyen suivant le sexe100% 70,00 57,86 90% 21 NS 60,00 47,85 54,78 80% 50,00 70% 40,00 60% Femmes Age 30,00 50% Hommes 20,00 40% 41 10,00 30% 20% 0,00 10% F H H+F 0% Sexe ou origine de contamination Mansuy J Clin Virol 2009
  55. 55. Hé patite E dans le sud-ouest : Epidé miologie 97% de cas autochtones !!!
  56. 56. Hé patite E dans le sud-ouest• Gé notypes – 55 dé terminations possibles – Gé notype 3 • sous-type 3f +++ Nombre de patients en fonction des génotypes 1 1 3 1 4 3 3f 50
  57. 57. Hé patite E dans le sud-ouest Voyage en Inde• Gé notypes Voyage sud-est asiatique – 55 dé terminations possibles – Gé notype 3 • sous-type 3f +++ Nombre de patients en fonction des génotypes 1 1 3 1 4 3 3f 50
  58. 58. Pré valence des IgG anti-VHE dans notre ré gion• Chez les donneurs de sang – Pré valence de 16,64 % (52,5 % tests nouvelle gé né ration) Mansuy JM J Med Virol 2008 Mansuy JM Emer Inf Dis 2011• Chez les transplanté s – Pré valence de 13,5 % – 14,5% chez les patients transplanté s du rein – 10,4% chez les patients transplanté s du foie• Chez les patients avec cirrhose – Pré valence de 20 %
  59. 59. Observatoire de l’ANGH C Renou Francophones 2008 15% (8/52 cas) 1 5 1 1 2 1 1 85% 1 (44/52 cas) 1 1 12 1 1 10 2 1 9Guyane = 1 cas 1 Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008
  60. 60. Comparaison à l’hé patite A• 23 patients avec une hé patite E comparé s à 23 patients avec une hé patite A• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs 24.5 ± 16.6 pour le VHA, p < 0.05)• Origine ethnique (100% d’europé ens pour le VHE vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)• Ré cent voyage en dehors de l’Europe (13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05). Pé ron JM, GCB 2006
  61. 61. Anatomo-Pathologie• Forme cholestatique : 60% • Cholangite et prolifé ration cholangiolaire • Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules• Forme classique : 40% • Né crose hé patocytaire focale, ballonisation • Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal Pé ron JM Virchows Archiv 2007
  62. 62. Hé patite E autochtone• Epidé miologie• Hé patites fulminantes• Formes chroniques chez l’immunodé primé• Formes neurologiques• Vaccination, traitement
  63. 63. Expé rience toulousaine : formes fulminantesVariables Severe form Mild form Univariate (encephalopathy) (no analysis encephalopathy) (n = 7) (n = 33)Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 ΝΣΣεξ (Μ/Φ) 5/2 25/8 ΝΣΑχτιϖε αλ χοηολαβυσε 5/2 6/27 π = 0. 04> 4 0γ/δαψ (Ψεσ/νο)Χηρονιχ λιϖρ δισε ασε (Ψεσ/νο) ε 6/1 4/29 π < 00005Λενγη οφ ηοσπιταλι ον (∆αψσ) σατι 21 ± 18 6±6 π < 0. 0005∆ εατη (Ψεσ/νο) 5/2 0/33 π < 0. 0005Ασπαρτατετρ ανσαµ ινασε ΑΣΤ∗ 31 81 ± 1512 18 33 ± 1498 π = 0. 037(< 35 ΙΥ/Λ)Αλ ανινε τρ ανσαµ ινασε ΑΛΤ∗ 32 39 ± 2003 24 98 ± 1855 ΝΣ(< 45 ΙΥ/Λ)Αλκα π ηοσπηατα λινε σε 430 ± 217 650 ± 410 ΝΣ(100−280 ΙΥ/Λ) Mortalité si ECP : 71%Γ Τ (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002 Péron J Viral Hepat 2007
  64. 64. Hépatite aiguë E au cours des hépatopathies chroniques• Jan 2008 à dec 2010• Région toulousaine• 35 cas d’hépatite E• Patients immunocompétents Péron JM et al J Hepatol 2011
  65. 65. Hépatite aiguë E au cours des hépatopathies chroniques• Jan 2008 à dec 2010• Région toulousaine 8 cas de cirrhose et 1• 35 cas d’hépatite E fibrose sévère (25%)• Patients immunocompétents Péron JM et al J Hepatol 2011
  66. 66. Hépatite aiguë E au cours des hépatopathies chroniques• 9 cas d’hépatopathie chronique• 7 hommes• Age médian 47 ans (36-79)• Tous autochtones• Génotypes : 3f 3 patients, 3c 1 patient• Ascite chez 4 patients, ECP chez 2 patients• Bilirubine médiane 127 µmol/l (29,6-704,4)• 3 patients DCD (33%) Péron JM et al J Hepatol 2011
  67. 67. Hé patite E autochtone• Epidé miologie• Hé patites fulminantes• Formes chroniques chez l’immunodé primé• Formes neurologiques• Vaccination, traitement
  68. 68. Chemotherapy Autologus bone marrow transplantation IU HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA negative1000 HEV RNA 10 mois 500 G-GT 250 ALT 100 AST 0 29/12/03 25/09/03 23/08/03 28/08/03 22/10/03 24/11/03 26/01/04 11/05/04 25/05/04 18/12/03 28/07/04 02/09/04 01/09/03 18/11/03 05/02/04 Pé ron JM J Gastroenterol Hepatol 2006
  69. 69. Patients• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,• 33 cas d’hé patite aiguëE (854 transplantations au total) – Cytolyse hé patique – PCR VHE + dans le sé rum ou les selles• 27 patients ont un suivi > 6 mois• Les patients porteurs des virus B,C ou D é taient exclus Kamar NEJM 2008
  70. 70. Ré sultats : pré sentation clinique• Pas de symptô mes : 17/27 (63%)• Asthé nie, arthralgies, myalgies• 1 ictè re• Pas de fiè vre• Pas de voyage pendant l’anné e qui pré cè de le diagnostic• Cytolyse 2 X N• Examen clinique normal• Echographie hé patique normale
  71. 71. Ré sultats : é volution• Chez 11 patients (41%), disparition de la viré mie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56) Hépatite aiguë résolutive• Chez 16 patients (59%), persistance de la viré mie VHE et d’une é lé vation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96) Hépatite E chronique
  72. 72. Ré sultats : é volution des paramè tres virologiques• Hé patite ré solutive : n = 11 – Viré mie né gative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4) – Sé rologie anti-VHE • IgG + au diagnostic : 2 patients (18%) • IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de sé roconversion) • Pas d’Ac chez 36,5% des patients
  73. 73. Ré sultats : é volution des paramè tres virologiques• Hé patite chronique : n = 16 – Tous viré miques > 6 mois – 12 (75 %) toujours viré miques à 22 mois (7-96) – 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplanté s du foie – Sé rologie anti-VHE • IgG + au diagnostic : 4 patients (25%) • IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de sé roconversion) : pas d’Ac chez 43,75% des patients • Au dernier suivi : 81,25% de sé roconversion
  74. 74. Ré sultats : é volution de l’histologie chez les patients avec une hé patite chronique-Augmentation du score de fibrose - Mé tavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)-3 patients ont dé veloppé une cirrhose : 2 DCD descomplications de la cirrhose Kamar Am J Transplant 2008
  75. 75. Ré sultats : é volution de l’histologie chez lespatients avec une hé patite chronique Gé rolami NEJM 2008 Haagsma Liver Transplant 2008 Haagsma Liver Transplant 2009 Pischke Liver Transplantation 2009
  76. 76. Hepatitis E virus in solid organs recipients Multicenter study: 17 centers in Europe and 1 in USA 85 solid-organ-transplant patients  Toulouse (n= 52);  Groningen (The Netherlands, n=5);  Kidney (n= 47);  Montpellier (n= 4);  Liver (n=26);  Hannover (Germany, n=3);  Liver-kidney (n= 2);  Lyon (Edouard Herriot n=3);  Kidney-pancreas (n=6);  Lille (n=3); Nice (n=2);  Islet (n=1);  Necker (n=2); Saint Antoine (n=2);  Heart (n=2);  Pitié Salpé triè re (n=2);  Lung (n=1);  Royal Cornwall Hospital (UK, n=1);  Sioux Falls (USA, n=1);  Saint Luc Hospital (Belgium, n=1);  Limoges ( n=1); Dijon ( n=1);  Lyon Nord Croix Rousse ( n=1);  Paul Brousse (n=1). Kamar et al., Gastroenterology 2011
  77. 77. Hepatitis E virus in solid organs recipients Predictive factors for chronic hepatitis Multivariate analysisVariables OR CI95% PAt diagnosisPlatelet count (/mm3) 1.02 1.001–1.1 0.04Cyclosporin A / Tacrolimus 1.87 1.49–1.97 0.004 Kamar et al., Gastroenterology 2011
  78. 78. 85 pts with a FU > 6 months29 cleared the virus within the 6 56 evolved to chronic hepatitis Months after diagnosis: (> 6 months): Acute hepatitis E (34.1%) Chronic hepatitis E (65.9%) 18 were cleared of the virus after immunosuppressant dose reduction (32.1%) Kamar et al., Gastroenterology 2011
  79. 79. Traitement de l’hépatite E chronique : interféron-α QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. Kamar CID 2010
  80. 80. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. Kamar N Gastroenterol 2010
  81. 81. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine 66% SVR QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. Kamar N Gastroenterol 2010
  82. 82. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine 100% SVR QuickTime™ et un décompresseur + 6 mois sont requis pour visionner cette image. Kamar N Données personnelles
  83. 83. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image.- 2 patients- Pas de récidive à l’arrêt ( 2 et 3 mois de suivi) Mallet V Ann Intern Med 2010
  84. 84. Hé patite E chez des patients traité s pour des hé mopathies malignes• Depuis 2003, tous les patients suivis en hé matologie et pré sentant une cytolyse inexpliqué e• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sé rologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France). Hé patite E diagnostiqué e chez 6 d’entre eux (Age mé dian : 46.5 ans). - 1 lymphome anaplasique à grandes cellules - 2 leucé mies aiguë myé loï des s - 2 lymphomes du manteau - 1 myé lome multiple Tavitian J Clin Virol 2010
  85. 85. • 1 seul patient avait un ictè re, 5 asymptomatiques• Elé vation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).• Ac dirigé s contre le VHE n’é taient pré sents que chez 2/6 patients.• Viré mie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients• Virus identique chez 2 patients, té moignant d’une transmission nosocomiale. Tavitian J Clin Virol 2010
  86. 86. Hé patite E aiguëchez les patients VIH + : USA• 1985-2009 data des patients infecté s par le VIH (Vé té rans)• ALAT > 5N• Sé rums pré levé s et congelé s lors de l’é lé vation des transaminases• Sé rologie : IgM , IgG (Diagnostics Systems, Nizhniy Novgorod, Russia) et PCR VHE• 4410 patients infecté s par le VIH, 458 (10%) avaient une é lé vation du taux d’ALAT• Sé rum disponible chez 42% Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012
  87. 87. Hé patite E aiguëchez les patients VIH + : USA• ALAT mé diane 440 (322-812), taux de CD4 mé dian 436 (239-627)• Taux plasmatique mé dian HIV RNA 13,581 (762-71, 586)• 28% des participants é taient sous traitement anti-viral• L’infection par le HEV é tait responsable de 4 % des é lé vations des transaminases• Aucune infection chronique Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012
  88. 88. Hé patite E chronique chez le patientinfecté par le VIH QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. - Taux de CD4 < 200 - Sérologie : pas fiable HEV PCR + 24 mois - Biopsie hépatique : cirrhose Dalton NEJM 2009
  89. 89. Hé patite E chronique chez le patient infecté par le VIH HEV PCR + 12 months -CD4 cell count < 200 cells -Serological testing unreliable -Liver stiffness 9 kPa (significant fibrosis) Colson J Clin Virol 2009
  90. 90. Hé patite E et SIDA : traitement d’une forme chronique HEV plasma VL 1.0E+08 350 HEV stool VL CD4 1.0E+07 ALT 300 ALT (IU/L) and CD4 count (cells/mm3) 1.0E+06 250 HEV Viral Load (GEq/ml) 1.0E+05 200 1.0E+04 150 1.0E+03 100 1.0E+02 1.0E+01 50 1.0E+00 0 Sept-07 Aug-07 Aug-09 Feb-09 Jan-09 Jan-11 Sept-09 May-09 Dec-08 Sept-10 Apr-09 Oct-09 July-07 Jun-09 Jan-10 Jun-10 May-10 Dec-09 Aug-10 Mar-09 Jul-09 Nov-09 Apr-10 Oct-10 Nov-10 Dec-10 Feb-10 Mar-10 Jul-10 135µg/week Peg α-interferon 135µg/week Peg α-interferon + 1000mg/day Ribavirin 135µg/week Peg α-interferon + 500mg/day Ribavirin Dalton et al Ann Intern Med 2011
  91. 91. Hépatite E et thrombopénie• 3 patients• Génotype 3f• Thrombopénie < 10 000• Plaquettes normalisées à J12 Fourquet E J Clin Virol 2010
  92. 92. Hé patite E autochtone• Epidé miologie• Hé patites fulminantes• Formes chroniques chez l’immunodé primé• Formes neurologiques• Vaccination, traitement
  93. 93. Hépatite E et formes neurologiques• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)• Complications neurologiques : 5,5%• 3 cas de polyradiculonévrite inflammatoire• Un syndrome de Guillain Barré• Une plexoradiculite brachiale bilatérale• Une encéphalite• Une ataxie et myopathie des ceintures Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  94. 94. Hépatite E et formes neurologiques• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)• Complications neurologiques : 5,5%• 1 cas de polyradiculonévrite inflammatoire• Un syndrome de Guillain Barré• Une plexoradiculite brachiale bilatérale• Une encéphalite Immunocompétent• Une ataxie et myopathie des ceintures Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  95. 95. Hépatite E et formes neurologiques• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)• Complications neurologiques : 5,5%• 2 cas de polyradiculonévrite inflammatoire• Un syndrome de Guillain Barré• Une plexoradiculite brachiale bilatérale• Une encéphalite Transplantés• Une ataxie et myopathie des ceintures Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  96. 96. Hépatite E et formes neurologiques• Régression complète des symptômes – L’encéphalite – 1 polyradiculonévrite – Le Guillain Barré• Amélioration, mais persistance d’un déficit – 2 polyradiculonévrites – La plexoradiculite brachiale bilatérale• Décès – L’ataxie et myopathie des ceintures Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  97. 97. Hé patite E autochtone• Epidé miologie• Hé patites fulminantes• Formes chroniques chez l’immunodé primé• Formes neurologiques• Vaccination, traitement
  98. 98. Perspectives : vaccination QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image.- GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois- 1794 sujets, - 898 dans le groupe vacciné - 896 dans le groupe placébo- Efficacité de 95,5% Shresta MP NEJM 2007
  99. 99. Perspectives : vaccination- Vaccin GSK abandonné- Vaccin chinois en production - Etude randomisée - 3 doses - 56302 vaccinés - 56302 placébo - Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contrôle, 0 dans le groupe vacciné - Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0) - Pas d’EI Basnyat B Lancet 2011 Zhu F-C Lancet 2010
  100. 100. Perspectives : traitement de l’hépatite aiguë E• Premier patient,génotype 3 – Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée, insuffisance rénale – Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction rénale pendant 3 mois – Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois.• Deuxième patient, génotype 3 – Cirrhose alcoolique – Ribavirine 1 g/j pendant la durée de la virémie – Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6, négative à M1 Péron JM J Hepatol 2011
  101. 101. Perspectives : traitement de l’hépatite aiguë E• Premier patient,génotype 3 – Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée, insuffisance rénale – Ribavirine, 200 mg 1Cohorte puis adaptée à la fonction rénale jour sur 2, française Traitement de l’hépatite aiguë E pendant 3 mois – Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois. Formes graves TP > 50%• Deuxième patient,Hépatite3aiguë sur cirrhose génotype – Cirrhose alcoolique au cours d’une chimiothérapie Hépatite aiguë – Ribavirine 1 g/j – Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6, négative à M1 Péron JM J Hepatol 2011
  102. 102. Perspectives : traitement de l’hépatite aiguë E• 4 patients génotype 1 – Hépatite aiguë E sur cirrhose – Ribavirine 200 à 600 mg/j – 12 (3-8 semaines) Goyal R Antivir ther 2012
  103. 103. Conclusion (1)L’hé patite E en France :1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Gé notype 3)2. Survient chez des personnes d’â moyen (> 50 ans) et est ge potentiellement grave (formes fulminantes)3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en é vidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodé primé s4. Peut é voluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodé primé s. Le traitement de ré fé rence est la ribavirine5. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible (probable?)
  104. 104. Conclusion (2)Quand devez vous penser à l’hé patite E en France :1. En premiè re intention devant toute hé patite aiguë2. Surtout chez un homme > 50 ans3. En cas de suspicion « d’hé patite mé dicamenteuse »4. En cas de cytolyse associé e à des signes neurologiques5. Cytolyse mê minime chez un patient me immunodé primé
  105. 105. Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Service de Néphrologie etHôpital Purpan TransplantationJM Péron Hôpital RangueilC Bureau N KamarJP Vinel L Rostaing VHE hotline : 05 61 77 25 27 Peron.jm@chu-toulouse.frService d’Anatomo-Pathologie Laboratoire de VirologieHôpital Purpan Hôpital PurpanJ Selves JM Mansuy J Izopet F Abravanel

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