Intervention à la journée Immunoconjugués pour la médecine personnalisée. Organisé par MabDesign et Atlanpole Biotherapies, cet évènement destiné aux entreprises pharmaceutiques (grands groupes et PME) et laboratoires académiques impliqués dans le domaine des immunothérapies a été l'occasion d'évoquer les dernières innovations dans le développement des immuno-conjugués comme outils de diagnostic, d’immunomonitoring, comme biomarqueurs de tests compagnons ou encore avec une action thérapeutique et leur impact dans la médecine personnalisée. https://www.b2match.eu/immuno-conjugues

1. Immunoconjugués et diagnostic
Applications et perspectives
Mourad Ferhat, Ph.D
Product Manager, Cell Analysis and Proteomics
Session 1 : Nouvelles applications pour le diagnostic et les tests compagnons
Immunoconjugués pour la médecine personnalisée
Nantes, 8 février 2017

2. Promega France
 Localisé à Charbonnières (Lyon)
 Laboratoire d’applications et de formation (PETAL)
 Partenaire de l’industrie pharmaceutique
 Nouveau membre du réseau Mabdesign
Bioassays
Cell Health In vivo imaging
Cell signaling
Ab characterization
Ab purification
ADMECell metabolism
Target engagement

3. Les Immunoconjugués
Anticorps
Fixation de l’antigène cible
Linker
Liaison anticorps ligand
Ligand
Fonctionnalisation du conjugué
. Thérapie
. Imagerie
imagerie

4. Diversités des immunoconjugués
The development of immunoconjugates for targeted cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 11, 637-648 (2014)

5. Diversité des ligands

6. Immunoconjugués : Antibody Drug Conjugate (ADC)
Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy : historical considerations and new trends. Clin Cancer Res; 17(20) October 15,2011
Anticorps
Fixation de l’antigène cible
. Haute spécificité
. Internalisation
. Non immunogène
. Longue demi-vie plasmatique
Linker
Liaison à l’agent cytotoxique
. Clivage au niveau de la cible
. Sans impact sur les propriétés de
l’anticorps
Agent cytotoxique
Mort de la cellule cible
. Forte efficacité
. Non immunogène
. Libération au niveau de la cible
Radioactif Toxine Pharmacologique

7. Mécanisme d’action des ADCs
Injection de l’ADC/Circulation
Liaison de l’ADC à l’antigène
Internalisation de l’ADC
Dégradation et action cytotoxique
Mort de la cellule cible
1
2
3
4
5

8. Mécanisme d’action : Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
Mécanismes anticorps-dépendants préservé :
 ADCC
 Inhibition sur la voie de signalisation HER2

9. Evolution des immunoconjugués
Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol 2016; 17:e254-62
Evolution des anticorps :
 Moins immunogènes
Evolution des linkers :
 Plus stables
 Liaisons site-spécifique
Evolution des ligands :
 Meilleure toxicité

10. Immunoconjugués et imagerie
Anticorps ou dérivé
Liaison à l’antigène
Linker
Liaison au marqueur
Conjugué pour l’imagerie
Marquage de la cellule cible
Radioactif Fluorescents
(QD)
Nanoparticules (Or)
Intérêt diagnostic
Détecter, Quantifier et localiser un biomarqueur
imagerie

11. Radio-immunoconjugués : intérêt en imagerie
Isotopes utilisables en thérapie et imagerie
(beta + gamma) :
Iode 131, Rhenium 186, Cuivre 67
Isotopes utilisables en thérapie (rayons Beta) :
Yttrium-90
Rayons Gamma > Imagerie
Rayons Beta > Thérapie (effet toxique)

12. Exemple : Anticorps L19 marqué à l’Iode
L19 : spécifique de la protéine EB-D (extracellular domain-B) biomarqueur de l’angiogénèse.
Radioimmunothérapie L19 (131I)
lymphome de Hodgkin
Imagerie TEP L19 (124I)
implantation d’une tumeur (xénogreffe)
Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy : historical considerations and new trends. Clin Cancer Res; 17(20) October 15,2011
124I-L19-SIP for immuno-PET imaging of tumour vasculature and guidance of 131I-L19-SIP radioimmunotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009 Aug; 36(8): 1235–1244.
Fibronectin as target for tumor therapy. International Journal of cancer. Volume 118, Issue 6, 15 March 2006. Pages 1331–1339 .
RADRETUMAB (L19-131I)

13. Applications des radio-immunoconjugués
Diagnostic avant intervention chirugicale
Indium-111-CYT-103 : Cancer colorectal
technetium-99m-IMMU-4 Fab‘ : Cancer du sein
Suivi post-traitement
. Indium-111-CYT-103 : Cancer colorectal
. Indium-111-CYT-103 : Cancer de l’ovaire
Chirurgie Radio-immunoguidée (RIG)
. Anticorps marqués à l’iode-125
. Suivi à long-terme (4 ans) de 86 patients (cancer
colorectal), la technique RIGS améliore la survie.
Diagnostic Use of Radiolabeled Antibodies for Cancer : Review Article | July 01, 1995 | Oncology Journal, Ovarian Cancer

14. Nouveaux conjugués : nanoparticules
Tissus reconstitués
SiHa cells (cancer du col de l’utérus)
Tissus ex vivo
Excitation 488 nm
Real-Time Vital Optical Imaging of Precancer Using Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibodies Conjugated to Gold Nanoparticles. May 2003 Volume 63, Issue 9
Emerging use of nanoparticles in diagnosis and treatment of breast cancer. Lancet Oncol. 2006. 7 : 657-67
Quantum dots : Nano cristaux semi-
conducteurs émettant de la fluorescence
proche de l’infrarouge (NIR)
Anti PSMA
(Prostate)
QD : Quatum dots

15. Imagerie multimodale : Bi-conjugués (TEP/NIRF)
Site-specifically labeled CA19.9-targeted immunoconjugates for the PET, NIRF and multimodal PET/NIRF imaging of pancreatic cancer. PNAS. 2015, vol 112, n°52.
Anti CA19.9 (cancer du pancréas)
89Zr
(DFO chélateur)
PET imaging
Flurophore
NIRF
PET/CTPET Scan NIRF
T : Tumour M : Metastasis L : Lymph Nodes

16. Immunoconjugués : vers le théranostique ?
Co-development of diagnostic vectors to support targeted therapies and theranostics : essential tools in personalized cancer therapy. Frontiers in oncology. 2014.
 Outil thérapeutique et diagnostic
 Précision en imagerie diagnostique amenée par la reconnaissance de l’antigène.
 Possibilités d’utilisation :
Théranostique : Combiner la thérapie et le diagnostic

17. Merci pour votre attention