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Quoi de neuf sur les métastases
hépatiques en 2022?
Marc-Antoine ALLARD
MD, PhD
Hôpital Paul Brousse, Villejuif
KRAS
BRAF
MSI
NGS
Biopsie liquide
Premières séries
chirurgicales
80’s
90’s
2000’s
2010’s
2020’s
Transplantation
hépatique
ALPPS
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D’où vient-on?
FOLFOXIRI
Thérapies ciblées
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Métastases Hépatiques
Colorectales
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onco-chirurgicales
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Anti-HER2 pour 2-3% des patients métastatiques
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• mCRC (RAS-RAF wild type) en progression
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• Endpoint : Réponse objective
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• Essai Phase III
• 665 patients mCRC BRAF V600E
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Colorectales
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onco-chirurgicales
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Suivi à long terme après ALPPS pour métastases colorectales
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• Mortalité à 90 jours : 4,9%
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onco-chirurgicales
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• Retrospective multicentrique française
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Breton et al, Clin Research Hep Gastro 2021
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Uggeri et al, World J Clin Oncol 2020
Conclusion
• Effet de longue durée avec des anti-PD1 chez les patients MSI +
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Quoi de neuf dans les métastases hépatique?

  • 1. Quoi de neuf sur les métastases hépatiques en 2022? Marc-Antoine ALLARD MD, PhD Hôpital Paul Brousse, Villejuif
  • 2. KRAS BRAF MSI NGS Biopsie liquide Premières séries chirurgicales 80’s 90’s 2000’s 2010’s 2020’s Transplantation hépatique ALPPS Hep en 2 temps Embolisation portale Approche coelioscopique FOLFOX FOLFIRI Anti-EGFR 5-FU Leucovorin (LV5-FU2) R1 Downstaging Epargne parenchym. Stratégie reverse Repeat D’où vient-on? FOLFOXIRI Thérapies ciblées Immunothérapie Triplet
  • 4. Anti-HER2 pour 2-3% des patients métastatiques • Essai multicentrique (USA, Japan, UK, Spain, Italy) • mCRC (RAS-RAF wild type) en progression après 2 lignes… • 3 groupes (HER2 IHC +++ vs. IHC ++ ou IHC+) • Trastuzumab-derutexan 1/ 3 semaines • Endpoint : Réponse objective 57% (IHC +++) de réponse objective vs. 8% (IHC++) ! Siena et al, Lancet Oncol 2021
  • 5. Résultats encourageants avec association Anti-BRAF – Anti MEK – Anti EGFR • Essai Phase III • 665 patients mCRC BRAF V600E • Progression après une ou deux lignes • Encorafenib + Binitinimb + Cetux VS. Encorfaneib + cetux • Primary endpoint : Survie globale Médiane survie : 9 mois vs. 5 mois…
  • 6. Anti-PD1 d’emblée chez les patients MSI métastatiques ! Efficace chez les MSI – BRAF muté !
  • 8. Suivi à long terme après ALPPS pour métastases colorectales Petrowsky et al, Ann Surg 2020 • 468 ALPPS pour méta colorectales • 22 centres • Mortalité à 90 jours : 4,9% • Médiane de survie 40 mois…
  • 9. L’approche antérieure permet-t-elle de diminuer le relargage de cellules circulantes ? Endpoint : Détection des cellules tumorales circulantes (CK20) fin hépatectomie
  • 10. Vert d’indocyanine perop augmente les chances de détecter de petites lésions : résultats d’un essai randomisé Nb lésions détectées : 2.28 [1.35] vs. 3.03 [1.58] ; p = 0.045 He et al, JACS 2022
  • 11. Radiofréquence vs résection dans les métastases colorectales? RFA (n=36) Chirurgie (n=36) P Taille lésions 25 mm 34 mm <0.001 Récidive intrahépatique 10 (48%) 8 (35%) 0.79 Récidive extrahépatique 10 (48%) 15 (65%) 0.09 Après matching ! Van de Geest et al.
  • 13. Prédiction du pronostic avec TP53, RAS, SMAD4 et APC Kawaguchi et al, JACS 2021 • TP53 • APC • RAS • SMAD4
  • 14. Biopsie liquide après hépatectomie Mason et al, JACS 2021 + 42/63 patients (67%) Ct DNA Mesuré 13 mois (1 – 45 mois) • APC 76% • TP 53 74% • KRAS 38%
  • 15. Le côté de la tumeur primitive a-t-il un impact chez les patients RAS? Droit Gauche RAS muté RAS wild-type Margonis et al, Ann Surg 2021 • 277 Colon Droit • 441 Colon gauche
  • 16. Faut-il reséquer les patients mutés BRAF? Kobayashi et al, ASO 2021 N= 33 pts opérés (BRAF V600E) Ref median OS 19 mois pour non resécable FOLFIRINOX-Beva
  • 18. Faut-il opérer la tumeur primitive de patients avec métastases hépatiques non résécables? Mortalité à 60 jours : 11% chirurgie vs 3% chimio (P=0,03)
  • 19. La chimiothérapie adjuvante améliore-t-elle le pronostic? Kanemitsu et al, JCO 2021
  • 20. • Pas de lien entre la DFS et l’OS ! Sous diagnostic sur foie de chimio…, résistance clônale, plus de repeat hepatectomy bras chirurgie • Epargne de chimiothérapie…(Neurotoxicité +++ / dose maximale possible d’oxaliplatine !) • Réserver la chimiothérapie quand c’est vraiment nécessaire
  • 21. Faut-il opérer les métastases pulmonaires? • Essai randomisé (13 centres UK et 1 Serbie) • Résection vs Chimio seul méta pulmonaires de CCR • Design en non-inferiorité (Hypothèse 5% survie globale groupe contrôle à 5 ans) • Essai stoppé prématurément faute inclusion ≈40% Milosevic et al, Colorect Dis 2020
  • 22. Facteurs associés à un textbook outcome après chirurgie simultanée rectum + foie? RESULTATS • Lobectomie gauche ou hépatectomie limitée (OR : 0.41) • Comorbidités (OR: 3.07) POPULATION • 5 centres italiens • 256 patients avec resections simultanées rectum + foie (2004-2018) Textbook outcomes Russolillo et al, Colorectal Dis 2021
  • 23. Update sur la stratégie reverse? Pas de différence si métastases unique… Liver first fait mieux si maladie bilobaire… • Plus souvent si cancer du rectum • Si maladie hépatique avancée 552 Liver First …
  • 24. Plus de résultats à long terme sur la TH ? 29 patients High Tumor Load ≥ 9 lesions ≥ 55 mm Influence ++++ du côté du primitif
  • 25. Uniformité dans les stratégies chirurgicales ? • 10 cas cliniques de patients avec meta colorectales • Simple à complexe… • Sondage auprès de 43 experts (22 pays) Kappa index : 0 = aucun accord – 1 = accord parfait
  • 26. Quel est l’impact décisionnel d’un chirurgien hépatique? • 72 patients chimio palliative (cancer registry 2010-2018) • Evaluation par 2 chirurgiens hépatiques (en aveugle) sur la résécabilité. • Accord sur la résécabilité observé dans 44% des cas ! 44% des patients étaient à posteriori résécables…
  • 28. Traitement local des métastases d’adénocarcinome du pancréas 4% de mortalité post traitement Médiane de survie : 36 mois ! (87 mois après le diagnostic tum.primitive) • Retrospective multicentrique française • 52 Patients • 60% de chirurgie • Intervalle 19 mois post chirurgie primitif • 86% chimio preop. • Poumon n=14, Foie n=31, Autre n=7 Sélection ++++ 75% lésion unique ! Ca 19-9 normal avant Breton et al, Clin Research Hep Gastro 2021 Moins bon si lésion hépatique ! HR 4,04 (1,2-13,8)
  • 29. Résultats à long terme de l’essai NETTER – 177LU-Dotate plus octréotide • Essai multicentrique Phase 3 • TNE du grêle (Ki 67< 20%) avec méta hepatiques non résécables • Fixation en Octreoscan++ • Progression sous analogues 177 Lu-Dotate (analogues radiomarqués) + octréotide octréotide Strosberg et al, Lancet Oncol 2021 + 11 mois de médiane de survie Mais pas de difference stat en survie globale
  • 30. Systematic review 47 études (2000 à 2018) 2304 patients opérés pour méta. gastriques Survie • Médiane de survie : 7 à 52 mois ! • Survie à 5 ans : 0 à 41% Facteurs mauvais pronostic • N+ tumeur primitive • T4 • > 3 métastases • > 5 cm Faut-il opérer les métastases de cancer gastrique? Uggeri et al, World J Clin Oncol 2020
  • 31. Conclusion • Effet de longue durée avec des anti-PD1 chez les patients MSI + • Des résultats avec des anti HER2 et des associations anti BRAF et anti MEK • Un ALPPS peut être une option chez des malades sélectionnés dans des centres experts • Pas d’indication à une chirurgie de la tumeur primitive de principe chez les patients non résécables • Stratégie périopératoire chez les résécables d’emblée reste confuse… • Métastases pulmonaires d’origine colorectale sont associées à un bon pronostic. • La résécabilité doit être évaluée par des experts, même s’ils ne sont pas souvent d’accord entre eux ! • De plus en en plus de données en faveur de la résection des métastases hépatiques de cancer gastrique, et des résultats encourageants pour le traitement local dans le cancer du pancréas
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  • 36. Tumor growth pattern ? Impact sur les marges… C’est la tumeur biologie qui compte transition+++++