Le document traite de la co-infection par le VHB et le VHC, soulignant les interactions complexes entre ces virus et leurs effets sur la réplication virale en culture. Il révèle que ni le VHB ni le VHC n'inhibent directement la réplication de l'autre dans des hépatocytes co-infectés et que des facteurs liés à l'hôte jouent un rôle majeur dans la dynamique de la co-infection. Enfin, il discute des conséquences cliniques de la co-infection, y compris l'impact sur la réponse au traitement antiviral et le risque d'évolution vers la chronicité et la mortalité hépatique.

1. CO-INFECTION
VIRALE
P Mathurin
Hôpital Claude Huriez
CHRU Lille

2. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Cotransfection
Control
Plasmid core VHC
AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Shih CM et al, J Virology 1993

3. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Control
Plasmid core
VHC
HBV Enhancer 1
HBV Enhancer 2
Shütler CG et al, J Hepatol 2002

4. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
Ag HBS
Ac HCV
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
+
-
+
-
-
+
ADN VHB
HCV RNA
J5
J30
J45
J180
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

5. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
8
7
6
Monoinfection
VHB
Co-infection B-CD
5
4
3
p < 0,02
2
1
0
ADN J5
ADN
J30
ADN
J45
ADN
J180
Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

6. co-infection VHB-VHC
• interactions difficiles à analyser en raison
du manque de systèmes de culture
• études basées sur expression des protéines
virales → résultats contradictoires: effet
inhibiteur ou «enhancer» des protéines de
core VHC et NS5a sur la réplication VHB
• immunité innée ou acquise (cytokines, IFN,
facteurs de restriction …)
Schuttler et al J Hepatol 2002; Chen et al J Biol Chem 2003;
Pasquinelli et al Hepatology 1997; Pan et al Biochem Biophys Res
Commun 2007;Brass et al J Hepatol 2009

7. Co-infection VHB-VHC

8. méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection production VHC / IF + PCR
-virus recombinant Ad-VHB (vs AdGFP)
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHB sur réplication
VHC (voire légère ↗ production
VHC)
(b: ARN-VHC/surnageant c:
infectivité (FFU))

9. méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection ADN-VHB intracellulaire
et secrété/PCR
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHC sur réplication VHB
(voire légère ↗ production VHB)
(b: ADN HB intracellulaire c: ADN HB
secrété)

10. • discussion
– ni HBV ni HCV n’entravent directement le cycle
réplicatif de l’autre virus dans les hépatocytes coinfectés
– système permettant l’étude des potentielles
interactions virales de façon « isolée » du système
immunitaire et des cytokines produites par les
hépatocytes infectés
⇒ les «facteurs de l’hôte» sont très probablement
les déterminants majeurs de suppression et/ou
dominance d’un virus sur l’autre.

11. • même modèle in vitro: ¢ Huh-7, produisant VHC de façon constitutive
et VHB de façon inductible (contrôle / tétracycline)
• test de ≠ inhibiteurs VHB ou VHC
• aucune interférence VHB-VHC
• pas d’interférence VHB sur l’effet antiviral anti-VHC de l’IFNα
• pas de conséquences sur la réplication de l’autre virus quand un des 2
est spécifiquement inhibé (Telaprevir, Lamivudine, Adefovir)
⇒ interférence in vivo liée aux facteurs de l’hôte, immunitaires et
cellulaires (réponse innée et adaptive)

12. immunité / facteurs de l’hôte
HCV
– apoptose médiée par Fas.
Hahn; Virology 2000
– interaction IFN signaling
/STAT1 SH2. Lin; Virology
2006
– NF-κB activation. Mann;
Virus Res 2006
– maturation ¢ et induction
RIMH. Sarobe; J Virol 2003
– ↗CMH class I et ↘cytotoxité
¢ NK. Herzer, J Virol 2003
HBV
– ↘ activité cytolytique ¢ NK.
Dunn; J Exp Med 2007
– ↗expression molécules coinhibitrices PD-1 et CTLA-4.
Schurich; Hepatology 2011
– interaction HBX avec facteurs
de transcription et gène p53.
Kremsdorf; Oncogene 2006
– activation des promoteurs
cellulaires (NF-κB et AP1) par
les protéines d’enveloppe HBs
large et middle. Hildt; Virology
1996

13. - interactions virus-virus et virus
- majoration réponse immune
- voie commune nécro-inflammatoire
⇒ hépatocarcinogénèse
SV: virus surinfectant PV: virus

14. La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à
la chronicité HCV
Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de
l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006
- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02
- HBV OR= 5;
95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008
Piasecki R et al, Hepatology 2004

15. La Co-infection virale C ⇑ de clairance
spontanée de l’Ag HBs
2%
2%
HBV+
HCV+HBV+
0,6%
0,4%
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
Incidence annuelle
élimination Ag Hbs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

16. Influence de la co-infection sur la réponse
immunitaire
Chez les co-infectés B+C+
- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B
- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la coinfection
Tsai SL et al, Hepatology 1995

17. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
60%
54,0%
50%
40%
p < 0,0001
35,7%
HBV+
30%
20%
HBV+HCV +
12%
10%
HBV+HCV+H
DV +
0%
ADN décelable
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

18. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
90,7%
65,2%
p < 0,0001
HCV+
HBV+HCV +
30%
HBV+HCV+H
DV +
ARN VHC décelable
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

19. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Données chez les patients caucasiens
7,0
HBV+
4,9
4,4
5
HBV+HCV +
HBV+HDV +
HBV+HCV+HDV +
ADN virus B en Log
Jardi R et al, Hepatology 2001

20. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
18
17
16
14
HCV
12
10
8
7
HBV+HCV +
6
4
2
0
1,9
Virémie C (10 6)
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001

21. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
HCV+
p < 0,0001
68%
40% 38%
22%
26%
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
% Fibrose sévère
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

22. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
60%
50%
40%
34%
%
décompensation
% décès
30%
20%
10%
10%
0%
% décompensation
% décès
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

23. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Distribution of genotypes
60%
51%
50%
43%
1a
1b
2a
3a
Others
40%
29%
30%
20%
10%
18%
14%
14%
7%
7%
9%
8%
0%
Multiple infected group
Matched HCV group
Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

24. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
No of patients
Patients with triple infection
Patients with dual infection
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score mean± SD (range)
median (95% CI)
No of Cirrhosis
Positive PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
Patients with multiple
infection
50
16
34
42/8
43 (95% CI: 39-46)
1.32± 0.88 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
2.5± 1.32 (0-4)
2 (95% CI : 2-3)b
14/40c
23/48d
34.6± 76.6 (0-301)
0 (95% CI :0-6)e
Patients with HCV infection
alone
50
0
0
42/8
40 (95% CI:37-46)
1.4± 0.7 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
1.88± 0.98 (0-4)
2 (95% CI : 2-2)
4/50
45/46
85.29± 108 (0-410)
29 (95% CI : 15-78)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

25. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with dual infection
No of patients
Fibrosis mean± SD (range)
score median (95% CI)
No of Cirrhosis
ALT (upper the limit) mean± SD
HBV DNA mean± SD (range)
median (95% CI)
Patients with HBe Ag or detectable
DNA*
HCV RNA detected by amplicor
PCR**
HCV viremia Median (95% CI)
34
2.18± 1.31 (0-4)
2 (95% CI : 1-3)
7/28a
3.6± 5.2
125.7± 407.9 (0-2000)
0 (0-8)
14/33
Patients with HCV infection
alone
34
1.79± 1.07 (0-4)
2 (95% CI : 1-2)
3/34
3± 1.7
19/32 b
33/34
51.5± 90.6 (0-301)
7.5 (95% CI :0-30) c
92.7± 120. (0-410)
26.1 (95% CI : 9.3-111)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

26. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with triple infection
No of patients
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score median (95% CI)
No of Cirrhosis
PCR HDV
HCV RNA detected by amplicor PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
16
14/2
40.5 (28-46)
1.8± 0.79 (1-3)
2 (95% CI 1-3)b
3.3± 1.05 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c
7/12d
11/11
2/16 e
3± 10.6 (0-42)
0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)
Patients with HCV infection
alone
16
14/2
39 (30-44)
1.13± 0.62 (0-2)
1 (95% CI 1-1)
2.13± 0.8 (1-4)
2 (95% CI : 2-2)
1/16
13/13
66.4± 66.3 (2-214)
54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

27. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

28. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

29. Influence délétère de la co-infection sur évolution
porteurs chroniques après élimination Ag HBs
30%
25%
20%
15%
HBV+
Coinfectés
12%
10%
4%
5%
0%
0%
% ALAT élevé
0%
% cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002

30. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Amin J et al, Lancet 2006

31. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

32. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

33. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

34. Co-infection VHC-VHB (1)
VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie
PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle monoinfecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j
(48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j
(24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
en intention de traiter
100
Patients (%)
•
80
88
85
86
73
94
88
88
77
Fin de traitement
RVS
60
40
20
0
1
Non-1
Génotype
Co-infection VHC-VHB
1
Non-1
Mono-infection VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

35. Co-infection VHC-VHB (2)
Impact du traitement sur la réplication VHB
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT
ADN VHB fin de TTT
ADN VHB fin de suivi
Détectable
n = 68 (46,9 %)
Indétectable
n = 47 (69,1 %)
Indétectable
n = 38 (55,9 %)
Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT
ADN VHB fin de TTT
ADN VHB fin de suivi
Indétectable
n = 77 (54,1 %)
Détectable
n = 16 (20,8 %)
Détectable
n = 17 (22 %)
La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a
jamais été associée à un rebond cytolytique important
Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

36. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)
• Étude de cohorte prospective milanaise
•
268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),
13 % perdus de vue
•
IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence
•
76 % d’hommes, âge moyen 48 ans
•
Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4
%
•
AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %
•
Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;
cirrhose 25 %
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

37. 53
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)
Malades sans décompensation
(%)
(%)
90 % à 20 ans
1
85 % à 20 ans
1
Malades sans CHC
0,9
0,85
0,5
0,5
0
107
201
240
329
120
215
240
•
Facteurs prédictifs de CHC
– cirrhose (RR : 3,3)
– réplication VHB (RR : 3,1)
•
(%)
Facteurs prédictifs de décès
– cirrhose (RR : 3,2)
– infection VIH (RR : 21)
85 % à 20 ans
1
0,85
0,5
0
121
221
240
Mois
341 377
354
Mois
Mois
Survie
0
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

38. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)
•
Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques
•
39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés
•
Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
LAM 100 mg/j
n = 17
IFNα-2a 9 MU x 3/sem.
LAM + IFN
LAM seul
n=8
2 mois
•
n= 14
12 mois
14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine
ou LAM + IFN
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

39. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)
Fin de traitement (1 an)
Six mois post-traitement
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
Amélioration
histologique
Aggravation
histologique
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
I LAM (n = 17)
2/17
(12 %)
3/17
(18 %)
3/17
(18 %)
7/17
(41 %)
2/17
(24 %)
4/17
(24 %)
II LAM + IFN
(n = 14)
7/14
(50 %)
9/14
(64 %)
7/14
(50 %)
0/14
(0 %)
5/14
(36 %)
3/14
(21 %)
III IFN (n = 8)
*4/8
(50 %)
5/8
(63 %)
4/8
(50 %)
0/8
(0 %)
4/8
(50 %)
4/8
(50 %)
* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)
•
Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR :
18)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

40. Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
Étude randomisée, contrôlée, ouverte
91 patients hépatite B + delta
48 semaines


24 semaines suivi
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j
R
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j
Biopsie
Biopsie
PEG-IFNα-2a + ADV
PEG-IFNα-2a + placebo
6
ADV
4
2
0
AgHBs
S48
Début
PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72
PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008
PEG versus ADV ; p = 0,005
S24
S48
Titre median AgHBs
(log10) IU/ml
ARN-VHD (log10) copies/ml
ARN delta
4
3
S48
2
Début
PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03
PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001
PEG versus ADV ; p = 0,05
Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
S24
S48
S72
* p < 0,001 versus à l’inclusion
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;
H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

41. CONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents
virus chez les patients co-infectés
Les données récentes remettent cause le concept d’interaction
directe entre les virus B et virus C remettant en cause les 1ères
données publiées in vitro
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non
observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)

42. CONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des
2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des
virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients
ayant éliminé spontanément le virus B

43. CONCLUSIONS
Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:
D>C>B
Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques
Mécanimes?
- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à
contamination
- la chronologie de contamination

44. CONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus
rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse
virologique afin d’identifier le virus dominant