1. CO-INFECTION
VIRALE
P Mathurin
Hôpital Claude Huriez
CHRU Lille

2. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Cotransfection
Control
Plasmid core VHC
AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Shih CM et al, J Virology 1993

3. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Control
Plasmid core
VHC
HBV Enhancer 1
HBV Enhancer 2
Shütler CG et al, J Hepatol 2002

4. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
Ag HBS
Ac HCV
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
+
-
+
-
-
+
ADN VHB
HCV RNA
J5
J30
J45
J180
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

5. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
8
7
6
Monoinfection
VHB
Co-infection B-CD
5
4
3
p < 0,02
2
1
0
ADN J5
ADN
J30
ADN
J45
ADN
J180
Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

6. co-infection VHB-VHC
• interactions difficiles à analyser en raison
du manque de systèmes de culture
• études basées sur expression des protéines
virales → résultats contradictoires: effet
inhibiteur ou «enhancer» des protéines de
core VHC et NS5a sur la réplication VHB
• immunité innée ou acquise (cytokines, IFN,
facteurs de restriction …)
Schuttler et al J Hepatol 2002; Chen et al J Biol Chem 2003;
Pasquinelli et al Hepatology 1997; Pan et al Biochem Biophys Res
Commun 2007;Brass et al J Hepatol 2009

7. Co-infection VHB-VHC

8. méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection production VHC / IF + PCR
-virus recombinant Ad-VHB (vs AdGFP)
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHB sur réplication
VHC (voire légère ↗ production
VHC)
(b: ARN-VHC/surnageant c:
infectivité (FFU))

9. méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection ADN-VHB intracellulaire
et secrété/PCR
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHC sur réplication VHB
(voire légère ↗ production VHB)
(b: ADN HB intracellulaire c: ADN HB
secrété)

10. • discussion
– ni HBV ni HCV n’entravent directement le cycle
réplicatif de l’autre virus dans les hépatocytes coinfectés
– système permettant l’étude des potentielles
interactions virales de façon « isolée » du système
immunitaire et des cytokines produites par les
hépatocytes infectés
⇒ les «facteurs de l’hôte» sont très probablement
les déterminants majeurs de suppression et/ou
dominance d’un virus sur l’autre.

11. • même modèle in vitro: ¢ Huh-7, produisant VHC de façon constitutive
et VHB de façon inductible (contrôle / tétracycline)
• test de ≠ inhibiteurs VHB ou VHC
• aucune interférence VHB-VHC
• pas d’interférence VHB sur l’effet antiviral anti-VHC de l’IFNα
• pas de conséquences sur la réplication de l’autre virus quand un des 2
est spécifiquement inhibé (Telaprevir, Lamivudine, Adefovir)
⇒ interférence in vivo liée aux facteurs de l’hôte, immunitaires et
cellulaires (réponse innée et adaptive)

12. immunité / facteurs de l’hôte
HCV
– apoptose médiée par Fas.
Hahn; Virology 2000
– interaction IFN signaling
/STAT1 SH2. Lin; Virology
2006
– NF-κB activation. Mann;
Virus Res 2006
– maturation ¢ et induction
RIMH. Sarobe; J Virol 2003
– ↗CMH class I et ↘cytotoxité
¢ NK. Herzer, J Virol 2003
HBV
– ↘ activité cytolytique ¢ NK.
Dunn; J Exp Med 2007
– ↗expression molécules coinhibitrices PD-1 et CTLA-4.
Schurich; Hepatology 2011
– interaction HBX avec facteurs
de transcription et gène p53.
Kremsdorf; Oncogene 2006
– activation des promoteurs
cellulaires (NF-κB et AP1) par
les protéines d’enveloppe HBs
large et middle. Hildt; Virology
1996

13. - interactions virus-virus et virus
- majoration réponse immune
- voie commune nécro-inflammatoire
⇒ hépatocarcinogénèse
SV: virus surinfectant PV: virus

14. La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à
la chronicité HCV
Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de
l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006
- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02
- HBV OR= 5;
95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008
Piasecki R et al, Hepatology 2004

15. La Co-infection virale C ⇑ de clairance
spontanée de l’Ag HBs
2%
2%
HBV+
HCV+HBV+
0,6%
0,4%
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
Incidence annuelle
élimination Ag Hbs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

16. Influence de la co-infection sur la réponse
immunitaire
Chez les co-infectés B+C+
- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B
- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la coinfection
Tsai SL et al, Hepatology 1995

17. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
60%
54,0%
50%
40%
p < 0,0001
35,7%
HBV+
30%
20%
HBV+HCV +
12%
10%
HBV+HCV+H
DV +
0%
ADN décelable
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

18. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
90,7%
65,2%
p < 0,0001
HCV+
HBV+HCV +
30%
HBV+HCV+H
DV +
ARN VHC décelable
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

19. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Données chez les patients caucasiens
7,0
HBV+
4,9
4,4
5
HBV+HCV +
HBV+HDV +
HBV+HCV+HDV +
ADN virus B en Log
Jardi R et al, Hepatology 2001

20. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
18
17
16
14
HCV
12
10
8
7
HBV+HCV +
6
4
2
0
1,9
Virémie C (10 6)
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001

21. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
HCV+
p < 0,0001
68%
40% 38%
22%
26%
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
% Fibrose sévère
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

22. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
60%
50%
40%
34%
%
décompensation
% décès
30%
20%
10%
10%
0%
% décompensation
% décès
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

23. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Distribution of genotypes
60%
51%
50%
43%
1a
1b
2a
3a
Others
40%
29%
30%
20%
10%
18%
14%
14%
7%
7%
9%
8%
0%
Multiple infected group
Matched HCV group
Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

24. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
No of patients
Patients with triple infection
Patients with dual infection
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score mean± SD (range)
median (95% CI)
No of Cirrhosis
Positive PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
Patients with multiple
infection
50
16
34
42/8
43 (95% CI: 39-46)
1.32± 0.88 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
2.5± 1.32 (0-4)
2 (95% CI : 2-3)b
14/40c
23/48d
34.6± 76.6 (0-301)
0 (95% CI :0-6)e
Patients with HCV infection
alone
50
0
0
42/8
40 (95% CI:37-46)
1.4± 0.7 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
1.88± 0.98 (0-4)
2 (95% CI : 2-2)
4/50
45/46
85.29± 108 (0-410)
29 (95% CI : 15-78)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

25. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with dual infection
No of patients
Fibrosis mean± SD (range)
score median (95% CI)
No of Cirrhosis
ALT (upper the limit) mean± SD
HBV DNA mean± SD (range)
median (95% CI)
Patients with HBe Ag or detectable
DNA*
HCV RNA detected by amplicor
PCR**
HCV viremia Median (95% CI)
34
2.18± 1.31 (0-4)
2 (95% CI : 1-3)
7/28a
3.6± 5.2
125.7± 407.9 (0-2000)
0 (0-8)
14/33
Patients with HCV infection
alone
34
1.79± 1.07 (0-4)
2 (95% CI : 1-2)
3/34
3± 1.7
19/32 b
33/34
51.5± 90.6 (0-301)
7.5 (95% CI :0-30) c
92.7± 120. (0-410)
26.1 (95% CI : 9.3-111)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

26. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with triple infection
No of patients
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score median (95% CI)
No of Cirrhosis
PCR HDV
HCV RNA detected by amplicor PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)
16
14/2
40.5 (28-46)
1.8± 0.79 (1-3)
2 (95% CI 1-3)b
3.3± 1.05 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c
7/12d
11/11
2/16 e
3± 10.6 (0-42)
0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)
Patients with HCV infection
alone
16
14/2
39 (30-44)
1.13± 0.62 (0-2)
1 (95% CI 1-1)
2.13± 0.8 (1-4)
2 (95% CI : 2-2)
1/16
13/13
66.4± 66.3 (2-214)
54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

27. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

28. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

29. Influence délétère de la co-infection sur évolution
porteurs chroniques après élimination Ag HBs
30%
25%
20%
15%
HBV+
Coinfectés
12%
10%
4%
5%
0%
0%
% ALAT élevé
0%
% cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002

30. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Amin J et al, Lancet 2006

31. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

32. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

33. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

34. Co-infection VHC-VHB (1)
VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie
PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle monoinfecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j
(48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j
(24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
en intention de traiter
100
Patients (%)
•
80
88
85
86
73
94
88
88
77
Fin de traitement
RVS
60
40
20
0
1
Non-1
Génotype
Co-infection VHC-VHB
1
Non-1
Mono-infection VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

35. Co-infection VHC-VHB (2)
Impact du traitement sur la réplication VHB
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT
ADN VHB fin de TTT
ADN VHB fin de suivi
Détectable
n = 68 (46,9 %)
Indétectable
n = 47 (69,1 %)
Indétectable
n = 38 (55,9 %)
Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT
ADN VHB fin de TTT
ADN VHB fin de suivi
Indétectable
n = 77 (54,1 %)
Détectable
n = 16 (20,8 %)
Détectable
n = 17 (22 %)
La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a
jamais été associée à un rebond cytolytique important
Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

36. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)
• Étude de cohorte prospective milanaise
•
268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),
13 % perdus de vue
•
IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence
•
76 % d’hommes, âge moyen 48 ans
•
Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4
%
•
AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %
•
Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;
cirrhose 25 %
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

37. 53
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)
Malades sans décompensation
(%)
(%)
90 % à 20 ans
1
85 % à 20 ans
1
Malades sans CHC
0,9
0,85
0,5
0,5
0
107
201
240
329
120
215
240
•
Facteurs prédictifs de CHC
– cirrhose (RR : 3,3)
– réplication VHB (RR : 3,1)
•
(%)
Facteurs prédictifs de décès
– cirrhose (RR : 3,2)
– infection VIH (RR : 21)
85 % à 20 ans
1
0,85
0,5
0
121
221
240
Mois
341 377
354
Mois
Mois
Survie
0
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

38. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)
•
Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques
•
39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés
•
Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
LAM 100 mg/j
n = 17
IFNα-2a 9 MU x 3/sem.
LAM + IFN
LAM seul
n=8
2 mois
•
n= 14
12 mois
14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine
ou LAM + IFN
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

39. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)
Fin de traitement (1 an)
Six mois post-traitement
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
Amélioration
histologique
Aggravation
histologique
ARN-VHD
négatif
ALAT
normales
I LAM (n = 17)
2/17
(12 %)
3/17
(18 %)
3/17
(18 %)
7/17
(41 %)
2/17
(24 %)
4/17
(24 %)
II LAM + IFN
(n = 14)
7/14
(50 %)
9/14
(64 %)
7/14
(50 %)
0/14
(0 %)
5/14
(36 %)
3/14
(21 %)
III IFN (n = 8)
*4/8
(50 %)
5/8
(63 %)
4/8
(50 %)
0/8
(0 %)
4/8
(50 %)
4/8
(50 %)
* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)
•
Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR :
18)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

40. Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
Étude randomisée, contrôlée, ouverte
91 patients hépatite B + delta
48 semaines


24 semaines suivi
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j
R
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j
Biopsie
Biopsie
PEG-IFNα-2a + ADV
PEG-IFNα-2a + placebo
6
ADV
4
2
0
AgHBs
S48
Début
PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72
PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008
PEG versus ADV ; p = 0,005
S24
S48
Titre median AgHBs
(log10) IU/ml
ARN-VHD (log10) copies/ml
ARN delta
4
3
S48
2
Début
PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03
PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001
PEG versus ADV ; p = 0,05
Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
S24
S48
S72
* p < 0,001 versus à l’inclusion
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;
H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

41. CONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents
virus chez les patients co-infectés
Les données récentes remettent cause le concept d’interaction
directe entre les virus B et virus C remettant en cause les 1ères
données publiées in vitro
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non
observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)

42. CONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des
2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des
virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients
ayant éliminé spontanément le virus B

43. CONCLUSIONS
Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:
D>C>B
Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques
Mécanimes?
- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à
contamination
- la chronologie de contamination

44. CONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus
rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse
virologique afin d’identifier le virus dominant