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CO-INFECTION
VIRALE
P Mathurin
Hôpital Claude Huriez
CHRU Lille
Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Cotransfection
Control
Plasmid core VHC

AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Shih CM et al, J Virology 1993
Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0

Control
Plasmid core
VHC

HBV Enhancer 1

HBV Enhancer 2
Shütler CG et al, J Hepatol 2002
Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
Ag HBS
Ac HCV

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

+
-

+
-

-

+

ADN VHB
HCV RNA

J5

J30

J45

J180
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003
Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées

8
7
6

Monoinfection
VHB
Co-infection B-CD

5
4
3

p < 0,02

2
1
0
ADN J5

ADN
J30

ADN
J45

ADN
J180

Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003
co-infection VHB-VHC
• interactions difficiles à analyser en raison
du manque de systèmes de culture
• études basées sur expression des protéines
virales → résultats contradictoires: effet
inhibiteur ou «enhancer» des protéines de
core VHC et NS5a sur la réplication VHB
• immunité innée ou acquise (cytokines, IFN,
facteurs de restriction …)
Schuttler et al J Hepatol 2002; Chen et al J Biol Chem 2003;
Pasquinelli et al Hepatology 1997; Pan et al Biochem Biophys Res
Commun 2007;Brass et al J Hepatol 2009
Co-infection VHB-VHC
méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection production VHC / IF + PCR
-virus recombinant Ad-VHB (vs AdGFP)
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHB sur réplication
VHC (voire légère ↗ production
VHC)
(b: ARN-VHC/surnageant c:
infectivité (FFU))
méthodes:
-¢ Huh-7 permettant co-réplication
VHB et VHC
- détection ADN-VHB intracellulaire
et secrété/PCR
-≠ scenarios testés (A B C)
résultat:
pas d’effet de VHC sur réplication VHB
(voire légère ↗ production VHB)
(b: ADN HB intracellulaire c: ADN HB
secrété)
• discussion
– ni HBV ni HCV n’entravent directement le cycle
réplicatif de l’autre virus dans les hépatocytes coinfectés
– système permettant l’étude des potentielles
interactions virales de façon « isolée » du système
immunitaire et des cytokines produites par les
hépatocytes infectés
⇒ les «facteurs de l’hôte» sont très probablement
les déterminants majeurs de suppression et/ou
dominance d’un virus sur l’autre.
• même modèle in vitro: ¢ Huh-7, produisant VHC de façon constitutive
et VHB de façon inductible (contrôle / tétracycline)
• test de ≠ inhibiteurs VHB ou VHC
• aucune interférence VHB-VHC
• pas d’interférence VHB sur l’effet antiviral anti-VHC de l’IFNα
• pas de conséquences sur la réplication de l’autre virus quand un des 2
est spécifiquement inhibé (Telaprevir, Lamivudine, Adefovir)
⇒ interférence in vivo liée aux facteurs de l’hôte, immunitaires et
cellulaires (réponse innée et adaptive)
immunité / facteurs de l’hôte
HCV
– apoptose médiée par Fas.
Hahn; Virology 2000
– interaction IFN signaling
/STAT1 SH2. Lin; Virology
2006
– NF-κB activation. Mann;
Virus Res 2006
– maturation ¢ et induction
RIMH. Sarobe; J Virol 2003
– ↗CMH class I et ↘cytotoxité
¢ NK. Herzer, J Virol 2003

HBV
– ↘ activité cytolytique ¢ NK.
Dunn; J Exp Med 2007
– ↗expression molécules coinhibitrices PD-1 et CTLA-4.
Schurich; Hepatology 2011
– interaction HBX avec facteurs
de transcription et gène p53.
Kremsdorf; Oncogene 2006
– activation des promoteurs
cellulaires (NF-κB et AP1) par
les protéines d’enveloppe HBs
large et middle. Hildt; Virology
1996
- interactions virus-virus et virus
- majoration réponse immune
- voie commune nécro-inflammatoire
⇒ hépatocarcinogénèse

SV: virus surinfectant PV: virus
La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à
la chronicité HCV

Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de
l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006
- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02
- HBV OR= 5;
95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008

Piasecki R et al, Hepatology 2004
La Co-infection virale C ⇑ de clairance
spontanée de l’Ag HBs
2%

2%

HBV+
HCV+HBV+
0,6%
0,4%

HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+

Incidence annuelle
élimination Ag Hbs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994
Influence de la co-infection sur la réponse
immunitaire
Chez les co-infectés B+C+
- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B
- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la coinfection

Tsai SL et al, Hepatology 1995
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
60%

54,0%

50%
40%

p < 0,0001
35,7%

HBV+

30%
20%

HBV+HCV +
12%

10%

HBV+HCV+H
DV +

0%

ADN décelable

Sagnelli E et al, Hepatology 2000
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

90,7%
65,2%

p < 0,0001
HCV+
HBV+HCV +

30%

HBV+HCV+H
DV +

ARN VHC décelable

Sagnelli E et al, Hepatology 2000
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

Données chez les patients caucasiens
7,0

HBV+
4,9

4,4

5

HBV+HCV +
HBV+HDV +
HBV+HCV+HDV +

ADN virus B en Log

Jardi R et al, Hepatology 2001
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
18

17

16
14

HCV

12
10
8

7

HBV+HCV +

6
4
2
0

1,9
Virémie C (10 6)

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001
Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

HCV+

p < 0,0001

68%

40% 38%
22%

26%

HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+

% Fibrose sévère
Sagnelli E et al, Hepatology 2000
Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
60%
50%
40%

34%

%
décompensation
% décès

30%
20%
10%

10%
0%

% décompensation

% décès

Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Distribution of genotypes
60%
51%
50%
43%
1a
1b
2a
3a
Others

40%
29%

30%
20%
10%

18%
14%

14%
7%

7%

9%

8%

0%
Multiple infected group

Matched HCV group

Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
No of patients
Patients with triple infection
Patients with dual infection
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score mean± SD (range)
median (95% CI)
No of Cirrhosis
Positive PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)

Patients with multiple
infection
50
16
34
42/8
43 (95% CI: 39-46)
1.32± 0.88 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
2.5± 1.32 (0-4)
2 (95% CI : 2-3)b
14/40c
23/48d
34.6± 76.6 (0-301)
0 (95% CI :0-6)e

Patients with HCV infection
alone
50
0
0
42/8
40 (95% CI:37-46)
1.4± 0.7 (0-3)
1 (95% CI 1-2)
1.88± 0.98 (0-4)
2 (95% CI : 2-2)
4/50
45/46
85.29± 108 (0-410)
29 (95% CI : 15-78)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with dual infection
No of patients
Fibrosis mean± SD (range)
score median (95% CI)
No of Cirrhosis
ALT (upper the limit) mean± SD
HBV DNA mean± SD (range)
median (95% CI)
Patients with HBe Ag or detectable
DNA*
HCV RNA detected by amplicor
PCR**
HCV viremia Median (95% CI)

34
2.18± 1.31 (0-4)
2 (95% CI : 1-3)
7/28a
3.6± 5.2
125.7± 407.9 (0-2000)
0 (0-8)
14/33

Patients with HCV infection
alone
34
1.79± 1.07 (0-4)
2 (95% CI : 1-2)
3/34
3± 1.7

19/32 b

33/34

51.5± 90.6 (0-301)
7.5 (95% CI :0-30) c

92.7± 120. (0-410)
26.1 (95% CI : 9.3-111)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with triple infection
No of patients
No of males/females
Age Median (95 % CI)
Activity score mean± SD (range)
median (95% CI)
Fibrosis score median (95% CI)
No of Cirrhosis
PCR HDV
HCV RNA detected by amplicor PCR
HCV viremia mean± SD (range)
Median (95% CI)

16
14/2
40.5 (28-46)
1.8± 0.79 (1-3)
2 (95% CI 1-3)b
3.3± 1.05 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c
7/12d
11/11
2/16 e
3± 10.6 (0-42)
0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

Patients with HCV infection
alone
16
14/2
39 (30-44)
1.13± 0.62 (0-2)
1 (95% CI 1-1)
2.13± 0.8 (1-4)
2 (95% CI : 2-2)
1/16
13/13
66.4± 66.3 (2-214)
54.7 (95% CI : 2.5-87.3)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C

Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C

Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
Influence délétère de la co-infection sur évolution
porteurs chroniques après élimination Ag HBs
30%
25%
20%
15%

HBV+
Coinfectés

12%

10%

4%

5%
0%

0%
% ALAT élevé

0%
% cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002
La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique

Amin J et al, Lancet 2006
La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique

Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005
Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral

E Villa, Am J Gastroenterol 2001
Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral

E Villa, Am J Gastroenterol 2001
Co-infection VHC-VHB (1)

VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie
PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle monoinfecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j
(48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j
(24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
en intention de traiter
100
Patients (%)

•

80

88

85

86

73

94

88

88

77

Fin de traitement
RVS

60
40
20
0
1
Non-1
Génotype
Co-infection VHC-VHB

1
Non-1
Mono-infection VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
Co-infection VHC-VHB (2)
Impact du traitement sur la réplication VHB
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT

ADN VHB fin de TTT

ADN VHB fin de suivi

Détectable
n = 68 (46,9 %)

Indétectable
n = 47 (69,1 %)

Indétectable
n = 38 (55,9 %)

Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT

ADN VHB fin de TTT

ADN VHB fin de suivi

Indétectable
n = 77 (54,1 %)

Détectable
n = 16 (20,8 %)

Détectable
n = 17 (22 %)

La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a
jamais été associée à un rebond cytolytique important

Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)
• Étude de cohorte prospective milanaise
•

268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),
13 % perdus de vue

•

IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence

•

76 % d’hommes, âge moyen 48 ans

•

Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4
%

•

AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %

•

Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;
cirrhose 25 %

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
53

Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)

Malades sans décompensation

(%)

(%)

90 % à 20 ans

1

85 % à 20 ans

1

Malades sans CHC

0,9

0,85

0,5

0,5
0

107

201

240

329

120

215

240

•

Facteurs prédictifs de CHC
– cirrhose (RR : 3,3)
– réplication VHB (RR : 3,1)

•

(%)

Facteurs prédictifs de décès
– cirrhose (RR : 3,2)
– infection VIH (RR : 21)

85 % à 20 ans

1
0,85

0,5

0

121

221

240

Mois

341 377

354

Mois

Mois

Survie

0

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)
•

Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques

•

39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés

•

Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
LAM 100 mg/j

n = 17

IFNα-2a 9 MU x 3/sem.
LAM + IFN
LAM seul

n=8

2 mois

•

n= 14
12 mois

14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine
ou LAM + IFN
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)

Fin de traitement (1 an)

Six mois post-traitement

ARN-VHD
négatif

ALAT
normales

Amélioration
histologique

Aggravation
histologique

ARN-VHD
négatif

ALAT
normales

I LAM (n = 17)

2/17
(12 %)

3/17
(18 %)

3/17
(18 %)

7/17
(41 %)

2/17
(24 %)

4/17
(24 %)

II LAM + IFN
(n = 14)

7/14
(50 %)

9/14
(64 %)

7/14
(50 %)

0/14
(0 %)

5/14
(36 %)

3/14
(21 %)

III IFN (n = 8)

*4/8
(50 %)

5/8
(63 %)

4/8
(50 %)

0/8
(0 %)

4/8
(50 %)

4/8
(50 %)

* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)

•

Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR :
18)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
Étude randomisée, contrôlée, ouverte
91 patients hépatite B + delta
48 semaines




24 semaines suivi

PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j

R

PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j
Biopsie

Biopsie

PEG-IFNα-2a + ADV
PEG-IFNα-2a + placebo

6

ADV

4
2

0

AgHBs

S48
Début

PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72
PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008
PEG versus ADV ; p = 0,005
S24

S48

Titre median AgHBs
(log10) IU/ml

ARN-VHD (log10) copies/ml

ARN delta
4

3
S48
2

Début

PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03
PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001
PEG versus ADV ; p = 0,05
Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
S24

S48

S72

* p < 0,001 versus à l’inclusion
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;
H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé
CONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents
virus chez les patients co-infectés
Les données récentes remettent cause le concept d’interaction
directe entre les virus B et virus C remettant en cause les 1ères
données publiées in vitro
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non
observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)
CONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des
2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des
virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients
ayant éliminé spontanément le virus B
CONCLUSIONS
Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:
D>C>B

Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques
Mécanimes?
- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à
contamination
- la chronologie de contamination
CONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus
rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse
virologique afin d’identifier le virus dominant

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  • 2. Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Cotransfection Control Plasmid core VHC AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H Shih CM et al, J Virology 1993
  • 3. Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Control Plasmid core VHC HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2 Shütler CG et al, J Hepatol 2002
  • 4. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Ag HBS Ac HCV 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 + - + - - + ADN VHB HCV RNA J5 J30 J45 J180 Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003
  • 5. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées 8 7 6 Monoinfection VHB Co-infection B-CD 5 4 3 p < 0,02 2 1 0 ADN J5 ADN J30 ADN J45 ADN J180 Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+ Chulanov VP et al, J Med Viol 2003
  • 6. co-infection VHB-VHC • interactions difficiles à analyser en raison du manque de systèmes de culture • études basées sur expression des protéines virales → résultats contradictoires: effet inhibiteur ou «enhancer» des protéines de core VHC et NS5a sur la réplication VHB • immunité innée ou acquise (cytokines, IFN, facteurs de restriction …) Schuttler et al J Hepatol 2002; Chen et al J Biol Chem 2003; Pasquinelli et al Hepatology 1997; Pan et al Biochem Biophys Res Commun 2007;Brass et al J Hepatol 2009
  • 8. méthodes: -¢ Huh-7 permettant co-réplication VHB et VHC - détection production VHC / IF + PCR -virus recombinant Ad-VHB (vs AdGFP) -≠ scenarios testés (A B C) résultat: pas d’effet de VHB sur réplication VHC (voire légère ↗ production VHC) (b: ARN-VHC/surnageant c: infectivité (FFU))
  • 9. méthodes: -¢ Huh-7 permettant co-réplication VHB et VHC - détection ADN-VHB intracellulaire et secrété/PCR -≠ scenarios testés (A B C) résultat: pas d’effet de VHC sur réplication VHB (voire légère ↗ production VHB) (b: ADN HB intracellulaire c: ADN HB secrété)
  • 10. • discussion – ni HBV ni HCV n’entravent directement le cycle réplicatif de l’autre virus dans les hépatocytes coinfectés – système permettant l’étude des potentielles interactions virales de façon « isolée » du système immunitaire et des cytokines produites par les hépatocytes infectés ⇒ les «facteurs de l’hôte» sont très probablement les déterminants majeurs de suppression et/ou dominance d’un virus sur l’autre.
  • 11. • même modèle in vitro: ¢ Huh-7, produisant VHC de façon constitutive et VHB de façon inductible (contrôle / tétracycline) • test de ≠ inhibiteurs VHB ou VHC • aucune interférence VHB-VHC • pas d’interférence VHB sur l’effet antiviral anti-VHC de l’IFNα • pas de conséquences sur la réplication de l’autre virus quand un des 2 est spécifiquement inhibé (Telaprevir, Lamivudine, Adefovir) ⇒ interférence in vivo liée aux facteurs de l’hôte, immunitaires et cellulaires (réponse innée et adaptive)
  • 12. immunité / facteurs de l’hôte HCV – apoptose médiée par Fas. Hahn; Virology 2000 – interaction IFN signaling /STAT1 SH2. Lin; Virology 2006 – NF-κB activation. Mann; Virus Res 2006 – maturation ¢ et induction RIMH. Sarobe; J Virol 2003 – ↗CMH class I et ↘cytotoxité ¢ NK. Herzer, J Virol 2003 HBV – ↘ activité cytolytique ¢ NK. Dunn; J Exp Med 2007 – ↗expression molécules coinhibitrices PD-1 et CTLA-4. Schurich; Hepatology 2011 – interaction HBX avec facteurs de transcription et gène p53. Kremsdorf; Oncogene 2006 – activation des promoteurs cellulaires (NF-κB et AP1) par les protéines d’enveloppe HBs large et middle. Hildt; Virology 1996
  • 13. - interactions virus-virus et virus - majoration réponse immune - voie commune nécro-inflammatoire ⇒ hépatocarcinogénèse SV: virus surinfectant PV: virus
  • 14. La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C: - alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006 - HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02 - HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008 Piasecki R et al, Hepatology 2004
  • 15. La Co-infection virale C ⇑ de clairance spontanée de l’Ag HBs 2% 2% HBV+ HCV+HBV+ 0,6% 0,4% HBV+HDV+ HBV+HCV+HDV+ Incidence annuelle élimination Ag Hbs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994
  • 16. Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes virus B - prolifération PMC en présence d’antigènes virus C Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la coinfection Tsai SL et al, Hepatology 1995
  • 17. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 60% 54,0% 50% 40% p < 0,0001 35,7% HBV+ 30% 20% HBV+HCV + 12% 10% HBV+HCV+H DV + 0% ADN décelable Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 18. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90,7% 65,2% p < 0,0001 HCV+ HBV+HCV + 30% HBV+HCV+H DV + ARN VHC décelable Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 19. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Données chez les patients caucasiens 7,0 HBV+ 4,9 4,4 5 HBV+HCV + HBV+HDV + HBV+HCV+HDV + ADN virus B en Log Jardi R et al, Hepatology 2001
  • 20. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens 18 17 16 14 HCV 12 10 8 7 HBV+HCV + 6 4 2 0 1,9 Virémie C (10 6) HBV+HCV+HDV + Jardi R et al, Hepatology 2001
  • 21. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HCV+ p < 0,0001 68% 40% 38% 22% 26% HBV+ HCV+HBV+ HBV+HDV+ HBV+HCV+HDV+ % Fibrose sévère Sagnelli E et al, Hepatology 2000
  • 22. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C 60% 50% 40% 34% % décompensation % décès 30% 20% 10% 10% 0% % décompensation % décès Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  • 23. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Distribution of genotypes 60% 51% 50% 43% 1a 1b 2a 3a Others 40% 29% 30% 20% 10% 18% 14% 14% 7% 7% 9% 8% 0% Multiple infected group Matched HCV group Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
  • 24. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens No of patients Patients with triple infection Patients with dual infection No of males/females Age Median (95 % CI) Activity score mean± SD (range) median (95% CI) Fibrosis score mean± SD (range) median (95% CI) No of Cirrhosis Positive PCR HCV viremia mean± SD (range) Median (95% CI) Patients with multiple infection 50 16 34 42/8 43 (95% CI: 39-46) 1.32± 0.88 (0-3) 1 (95% CI 1-2) 2.5± 1.32 (0-4) 2 (95% CI : 2-3)b 14/40c 23/48d 34.6± 76.6 (0-301) 0 (95% CI :0-6)e Patients with HCV infection alone 50 0 0 42/8 40 (95% CI:37-46) 1.4± 0.7 (0-3) 1 (95% CI 1-2) 1.88± 0.98 (0-4) 2 (95% CI : 2-2) 4/50 45/46 85.29± 108 (0-410) 29 (95% CI : 15-78) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  • 25. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Patients with dual infection No of patients Fibrosis mean± SD (range) score median (95% CI) No of Cirrhosis ALT (upper the limit) mean± SD HBV DNA mean± SD (range) median (95% CI) Patients with HBe Ag or detectable DNA* HCV RNA detected by amplicor PCR** HCV viremia Median (95% CI) 34 2.18± 1.31 (0-4) 2 (95% CI : 1-3) 7/28a 3.6± 5.2 125.7± 407.9 (0-2000) 0 (0-8) 14/33 Patients with HCV infection alone 34 1.79± 1.07 (0-4) 2 (95% CI : 1-2) 3/34 3± 1.7 19/32 b 33/34 51.5± 90.6 (0-301) 7.5 (95% CI :0-30) c 92.7± 120. (0-410) 26.1 (95% CI : 9.3-111) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  • 26. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Patients with triple infection No of patients No of males/females Age Median (95 % CI) Activity score mean± SD (range) median (95% CI) Fibrosis score median (95% CI) No of Cirrhosis PCR HDV HCV RNA detected by amplicor PCR HCV viremia mean± SD (range) Median (95% CI) 16 14/2 40.5 (28-46) 1.8± 0.79 (1-3) 2 (95% CI 1-3)b 3.3± 1.05 (1-4) 4 (95% CI : 2-4)c 7/12d 11/11 2/16 e 3± 10.6 (0-42) 0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001) Patients with HCV infection alone 16 14/2 39 (30-44) 1.13± 0.62 (0-2) 1 (95% CI 1-1) 2.13± 0.8 (1-4) 2 (95% CI : 2-2) 1/16 13/13 66.4± 66.3 (2-214) 54.7 (95% CI : 2.5-87.3) Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
  • 27. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
  • 28. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
  • 29. Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs 30% 25% 20% 15% HBV+ Coinfectés 12% 10% 4% 5% 0% 0% % ALAT élevé 0% % cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002
  • 30. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
  • 31. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005
  • 32. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
  • 33. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
  • 34. Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle monoinfecté VHC – 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.) – 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.) Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) en intention de traiter 100 Patients (%) • 80 88 85 86 73 94 88 88 77 Fin de traitement RVS 60 40 20 0 1 Non-1 Génotype Co-infection VHC-VHB 1 Non-1 Mono-infection VHC AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
  • 35. Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Détectable n = 68 (46,9 %) Indétectable n = 47 (69,1 %) Indétectable n = 38 (55,9 %) Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Indétectable n = 77 (54,1 %) Détectable n = 16 (20,8 %) Détectable n = 17 (22 %) La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
  • 36. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1) • Étude de cohorte prospective milanaise • 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue • IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence • 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans • Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 % • AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 % • Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 % AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
  • 37. 53 Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2) Malades sans décompensation (%) (%) 90 % à 20 ans 1 85 % à 20 ans 1 Malades sans CHC 0,9 0,85 0,5 0,5 0 107 201 240 329 120 215 240 • Facteurs prédictifs de CHC – cirrhose (RR : 3,3) – réplication VHB (RR : 3,1) • (%) Facteurs prédictifs de décès – cirrhose (RR : 3,2) – infection VIH (RR : 21) 85 % à 20 ans 1 0,85 0,5 0 121 221 240 Mois 341 377 354 Mois Mois Survie 0 AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
  • 38. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1) • Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiques • 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés • Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml LAM 100 mg/j n = 17 IFNα-2a 9 MU x 3/sem. LAM + IFN LAM seul n=8 2 mois • n= 14 12 mois 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
  • 39. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2) Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement ARN-VHD négatif ALAT normales Amélioration histologique Aggravation histologique ARN-VHD négatif ALAT normales I LAM (n = 17) 2/17 (12 %) 3/17 (18 %) 3/17 (18 %) 7/17 (41 %) 2/17 (24 %) 4/17 (24 %) II LAM + IFN (n = 14) 7/14 (50 %) 9/14 (64 %) 7/14 (50 %) 0/14 (0 %) 5/14 (36 %) 3/14 (21 %) III IFN (n = 8) *4/8 (50 %) 5/8 (63 %) 4/8 (50 %) 0/8 (0 %) 4/8 (50 %) 4/8 (50 %) * différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT) • Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
  • 40. Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta 48 semaines   24 semaines suivi PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j R PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo ADV 10 mg/j Biopsie Biopsie PEG-IFNα-2a + ADV PEG-IFNα-2a + placebo 6 ADV 4 2 0 AgHBs S48 Début PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,005 S24 S48 Titre median AgHBs (log10) IU/ml ARN-VHD (log10) copies/ml ARN delta 4 3 S48 2 Début PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001 PEG versus ADV ; p = 0,05 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006 S24 S48 S72 * p < 0,001 versus à l’inclusion La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ; H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé
  • 41. CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés Les données récentes remettent cause le concept d’interaction directe entre les virus B et virus C remettant en cause les 1ères données publiées in vitro La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)
  • 42. CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients ayant éliminé spontanément le virus B
  • 43. CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques Mécanimes? - la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination - la chronologie de contamination
  • 44. CONCLUSIONS A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant

Notes de l'éditeur

  1. Les résultats finaux de cette large étude multicentrique ouverte confirment l’absence d’impact négatif de l’infection virale B sur la réponse au traitement anti-VHC. On est surpris par les très bons résultats virologiques obtenus chez les malades infectés par un génotype 1 dans les groupes mono ou co-infectés (77 et 73 % de RVP). Près de 50 % des malades co-infectés ont une réplication virale B qui est cependant &lt; 105 c/ml dans la majorité des cas. La négativation de l’ARN VHC peut s’associer à un rebond de l’ADN du VHB lorsqu’il était indétectable avant le traitement. Dans cette étude, aucun rebond cytolytique important n’a été associé à ce rebond virologique. Enfin, le traitement de l’hépatite C a permis d’obtenir une négativation de l’ADN du VHB lorsqu’il était détectable dans 56 % des cas qui s’est associée à une disparition de l’AgHBs dans 10 % des cas. Un suivi à long terme de ces malades répondeurs serait particulièrement intéressant afin de juger de la durabilité de la réponse obtenue.
  2. Voir commentaires diapositive suivante
  3. Environ 40 % des malades ont reçu de l’interféron, 35 % des corticoïdes, 20 % aucun traitement. Le message de relative bénignité à 20 ans d’évolution doit être tempéré par le décrochage de la courbe actuarielle, au moins pour le CHC, entre 20 et 30 ans d’évolution.
  4. Commentaires voir diapositive suivante
  5. Lecture difficile de cette étude. L’efficacité de l&apos;IFN (Farci P, 2004) est confirmée sur cette série turque. La lamivudine n&apos;ajoute rien. Sur les figures, il y a manifestement une population (minoritaire à transaminases franchement élevées) qui ne répond à aucun traitement. L&apos;interféron reste le seul traitement efficace, mais ne permet que peu de réponses durables. Les malades doivent être patients ! L&apos;intérêt du suivi des ALT dans la surveillance de l&apos;efficacité du traitement, puis pour les décisions de retraitement, est confirmé dans la discussion. Le dosage de l&apos;ARN du VHD est inscrit à la nomenclature (laboratoire de référence : virologie, Pr Paul Deny, hôpital Avicenne, Bobigny).
  6. Cette étude prospective, randomisée et contrôlée a porté sur 91 patients atteints d’hépatite chronique compensée B et delta qui ont été traités par PEG-IFNα-2a + adéfovir (ADV), ou PEG-IFNα-2a + placebo ou ADV seul à la dose de 10 mg/j pendant 48 semaines puis24 semaines de suivi. Quatre-vingt-onze patients ont été randomisés, 90 patients ont commencé le traitement, 10 patients l’ont arrêté soit en raison d’une progression de la maladie (chez 6 patients dont un décès lié à un carcinome hépatocellulaire et une transplantation hépatique), soit pour des effets indésirables liés à l’interféron. Quatre-vingts patients ont été traités. Le PEG-IFN-2a + ADV ont été bien tolérés. Comme prévu, il y avait plus d’effets indésirables avec PEG-IFN. Le PEG-IFNα-2a montre une efficacité antivirale supérieure en termes de diminution de l’ARN-VHD à celle d’ADV (diminution de l’ARN-VHD chez 40 % des patients et négativation de l’ARN-VHD chez 25 % des patients à S48). L’ADV ne montre aucun effet sur la réplication virale delta mais réduit la réplication virale B. L’association PEG-IFNα-2a + ADV n’entraîne aucun bénéfice par rapport à PEG-IFN seul en termes de réponse biochimique, histologique ou virologique pour le virus delta. La combinaison PEG-IFNα-2a + ADV est supérieure sur la monothérapie par PEG-IFN sur la réduction du titre d’AgHBs chez ces patients à S48. Le traitement par PEG-IFNα-2a devrait être considéré comme le traitement de choix dans l’hépatite B + delta. Il faut évaluer l’intérêt d’un traitement plus prolongé dans cette population.