Point sur les différentes modifications du fractionnement en radiothérapie des VADS. Protocoles IMRT-SIB (RCMI avec boost intégré).

1. Modification du
Fractionnement
Cancers des VADS
Dr Alexandre COUTTE
Radiothérapie – CHU Sud Amiens
COLib – 15-17/09/2017

2. Head & Neck Radiotherapy
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy
Immunotherapy
SBRT

3. Head & Neck Radiotherapy
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy
Immunotherapy
SBRT

4. Drug combination
Fractionation
High tumor/nodal dose
Locoregional control
Chemotherapy as induction
Immunotherapy
Fractionation
New radiation technology as IMRT
Low prophylactic dose
Reduced dose to GTV as HPV+

5. INTRODUCTION (1)
DOSE CARCINOME EPIDERMOIDE
50 Gy 90 % Microfoyers
50 % ADP 2-3 cm
60 Gy 80-90 % T1 Pharynx + Larynx
70 Gy 90 % ADP 1-3 cm
70 % ADP 3-5 cm
80 % T3-T4 Amygdale
Fletcher IJROBP 1983

6. INTRODUCTION (2)
 Sur quels paramètres jouer ?
 dose totale, dose par fraction, temps total de traitement, intervalle entre 2 fractions
 Apports de la radiobiologie et équivalents de doses
 Transposition à la recherche / pratique clinique :

7. INTRODUCTION (3)
Hyperfractionnement :
 Limiter les toxicités tardives
 Contrôle local identique ou légèrement amélioré

8. INTRODUCTION (4)
Accélération :
 Lutter contre la repopulation tumorale
 Améliorer le contrôle locorégional
 Au prix d’une augmentation des toxicités aigues
Fowler BJR 2010

9. METANALYSE 2017
 1980-2010  33 études (15 en 2006)  n = 11423 (6515 en 2006)
 Comparaisons :
 1 : fractionnement standard vs modifié
 2 : fractionnement standard + CT vs modifié
 Objectif principal = survie globale
Lacas Lancet Oncol 2017

10. POPULATION DES ESSAIS
 Age médian = 59
 Oropharynx = 41% > Larynx = 33% (4 essais exclusifs)
 T4 = 25%, N3 = 7%
 Stades : I-II = 25%, III = 26%, IV bas = 19%, IV haut = 30%
 Post-op : 6 essais & 988 patients
 Chimio : 9 essais (1 induction)
 Statut HPV connu dans 17% des cas
Lacas Lancet Oncol 2017

11. DOSE TOTALE / ETALEMENT
0
1
2
3
4
5
6
7
50 Gy 60 Gy 70 Gy 80 Gy
DAHANCA 9
RTOG 9512
EORTC 22962
RTOG 9003
PMH
RIO
EORTC 22791
CAIR
OSAKA
ORO 9301
INRC 9DAHANCA 6&7
CRT 90-002 BCCA 9113
EORTC 22851
EORTC 22843
CONDOR
POPART
KROG 0201
RTOG 0129
pCAIR
TMH 1114
GORTEC 9902
IAEA ACC
ARTSCAN
KBN
INRC 10
CHARTWEL
GORTEC 9402
TROG 9101
VIENNA
VERY ACC
CHART
RTOG 7913
MODERATELY ACC
HYPERFACTIONNATED
Weeks
Dose
Lacas Lancet Oncol 2017

12. CRITERE PRINCIPAL
 p = 0.0033
 Différence de 3.1% à 5 ans à la faveur du
fractionnement modifié
 Données robustes & concordantes avec la
métanalyse de 2006 (Bourhis Lancet
Oncol 2006)
Lacas Lancet Oncol 2017

13. SURVIE GLOBALE
HYPERFRACTIONNEMENT
HR (95% CI) 0·83 (0·74–0·92)
MODEREMENT ACCELERE
HR (95% CI) 0·96 (0·91–1·01)
Lacas Lancet Oncol 2017

14. CONTRÔLE LOCOREGIONAL
Lacas Lancet Oncol 2017
Contrôle local Contrôle régional

15. SOUS GROUPES ET CRITERES 2ndr
 Pas de bénéfice pour les patients âgés
 Modifications du fractionnement = toxicités aigues
Lacas Lancet Oncol 2017

16. RTOG 9003
 Période = 1991-1997
 n = 1113
 Obj 1er = 2y LRC
 Résultat = HF+
 Survie =
 Toxicités =
control HF AFX-C
2y LRC 45,7 53,3 53,8
5y OS 30 39 34
Beitler IJROBP 2014

17. RTOG 0129
 Période = 2002-2005
 n = 738
 Obj 1er = 2y OS
 Résultat = neg
 Survie =
 Toxicités =
Nguyen JCO 2014
control AFX-C
2y LRC 78 76
5y OS 58 60

18. DAHANCA 6&7
 Période = 1991-1999
 n = 1485
 Obj 1er = 5y LRC
 Résultat = +
 Survie =
 Toxicités =
control acc
2y LRC 63 71
5y OS 50 52
Overgaard Lancet 2003

19. IAEA ACC
 Période = 1999-2004
 n = 906
 Obj 1er = 5y LRC
 Résultat = +
 Survie =
 Toxicités =
control acc
2y LRC 40 48
5y OS 28 35
Overgaard Lancet Oncol 2010

20. GORTEC 9902
 Période = 2000-2007
 n = 840
 Obj 1er = 3y PFS
 Résultat = neg
 Survie =
 Toxicités =
Bourhis Lancet Oncol 2012
control acc very acc
2y LRC 60 58 53
5y OS 35 31 32

21. CHART
 Période = 1990-1995
 n = 918
 Obj 1er = combiné
 Résultat = neg
 Survie =
 Toxicités =
Saunders IJROBP 2010
control very acc
2y LRC 51 49
5y OS 42 43
LRC DFS
DSS OS
- - - RT
CHART

22. RT-CT vs MODIF FRACT
0
1
2
3
4
5
6
7
50 Gy 60 Gy 70 Gy 80 Gy
EORTC 22962
ORO 9301
INRC 9
TMH 1114
GORTEC 9902
MODERATELY ACC
HYPERFACTIONNATED
SemainesdeTraitement
Dose Totale
Lacas Lancet Oncol 2017

23. APPORT DE LA CHIMIOTHERAPIE
Lacas Lancet Oncol 2017
Pignon Radioth Oncol 2009
MARCH 2017 MACH-NC 2009

24. APPORT DE LA CHIMIOTHERAPIE
Lacas Lancet Oncol 2017
Pignon Radioth Oncol 2009
MARCH 2017 MACH-NC 2009

25. APPORT DE LA CHIMIOTHERAPIE
 5 essais – 986 patients – stades III-IV
 Suivi médian = 5,4 ans
 RT-CT > RT fractionnement modifié
 RT-CT vs Hyperfractionnement ???
Lacas Lancet Oncol 2017
Gupta Clin Oncol 2016

26. SIB
“Conclusions: IMRT dose distributions are most
conformal when designed to be delivered as SIB”
Mohan IJROBP 2000

27. SIB
n
Frac
Sem HR (d) IR (d) LR (d) NTD2Gy BED late patients III-IV
%
Chimio
%
divers
CONVENTIONNEL 35 7 70 (2) - 50 70 116,9 - - - -
MICHIGAN 35 7 70 (2) 63 (1,8) 59 (1,7) 70 116,9 36 100 100
BIRMINGHAM 35 7 70 (2) - 56 (1,6) 70 116,9 8 100 -
St-LOUIS 35 7 70 (2) - 56 (1,6) 70 116,9 31 92 67
GROENINGEN 35 7 70 (2) - 54,25 (1,55) 70 116,9 80 - 35
MSKCC 33 6,5 69,96 (2,12) 59,4 (1,8) 54,12 (1,64) 71,4 120,4 340 95 95
ZURICH 33 6,5 69,63 (2,11) 59,4 (1,8) 54,12 (1,64) 71 119,6 44 100 78
BIRMINGHAM 33 6,5 69,3 (2,1) 59,4 (1,8) 54,12 (1,64) 70,6 119,2 7 100 -
AARHUS 33 5,5 66 (2) 60 (1,8) 50 (1,5) - - 294 61 63**
GHENT 32 6,5 69,12 (2,16) - 56 (1,75) 72 125 129 - 40 + escalade
MDA 30 6 70,8 (2,36) 60 (2) 54 (1,8) 75,7 127,5 20 90 0
UTAH 30 6 67,5 (2,25) 60 (2) 54 (1,8) 71,5 119,1 43 100 100
RTOG 0022 30 6 66 (2,2) 60 (2) 54 (1,8) 69,6 115,4 67 50 0
ZURICH 30 6 66 (2,2) 60 (2) 54 (1,8) 69,6 115,4 33 100 78
RMH conv 30 6 65 (2,17) - 54 (1,8) 68,2 112 30 93 100
RMH level 1 28 5,5 63 (2,25) - 51,8 (1,85) 67,3 110,6 26 92 100
RMH level 2 28 5,5 67,2 (2,4) - 56 (2) 72,7 121,3 29 100 97
MONTREAL 25 5 60 (2,4) - 50 (2) 66,8 108 49 88 60
35
33
30

28.  n = 57
 T2N0, T2N1, T3N0
 Pas de CT
 Escalade de dose
 3 niveaux :
– PTV1 : 30*1.85  55.5 Gy
– PTV2 : 30*2.3  69 Gy
30*2.4  72 Gy
30*2.5  75 Gy
 Efficacité et toxicité idem
2018 : série amiénoise avec CT…
Leclerc Radioth Oncol 2013
SIB
Group Target volume Physical dose OTT
(Days)
Equivalent dose
Tumor OAR
Dose level 1 PTV1
PTV2
55.5 30 x 1.85
69 30 x 2.3
40 49.9 53.8
75.6 74.1
Dose level 2 PTV1
PTV2
55.5 30 x 1.85
72 30 x 2.4
40 49.9 53.8
79. 3 77.1
Dose level 3 PTV1
PTV2
55.5 30 x 1.85
75 30 x 2.5
40 49 .9 53.8
83 82.5

29. DOSE CERVICALE PROPHYLACTIQUE
Rosenthal JCO 2006

30. DOSE CERVICALE PROPHYLACTIQUE
Rétrospectivement, comparaison de 2 modalités de
boost intégré
 30 fractions : 66 (2.2) / 54 (1.8)
 35 fractions : 70 (2) / 50 (1.43)
 Pas de récidive régionale…
Bedi IJROBP 2012

31. DOSE CERVICALE PROPHYLACTIQUE
 Etude randomisée comparant dose standard « 50Gy » vs faible
dose « 40Gy » cervicale prophylactique
 Objectif : réduire les EI tout en préservant le contrôle locoR
 n = 193
 Résultats :
 Contrôle locoR identique mais 13% de récidives régionales bras 40Gy
vs 5.5% bras 50Gy (NS)
 La moitié des récidives régionales se situent dans les zones « chaudes » ≈ 70Gy
 Limitation modérée des toxicités
Nuyts Radioth Oncol 2013
Nevens Radioth Oncol 2017

32. DAHANCA database
 Le grand « pouvoir » des bases de données
 > 33 000 patients
 Accompagne les changements de stratégies,
suit l’évolution épidémio, l’impact des délais…
 Explosion des tumeurs oropharyngées et du
contrôle locorégional au fil des décades
DAHANCA 5
DAHANCA 6&7
DAHANCA 18
Overgaard ECCO 2017

33. DAHANCA 18
 Phase II associant :
 RT 66-68 Gy – accélérée (6 f/s) – IMRT principalement
 CDDP hebdo 40
 Nimorazole quotidien 1200
 n = 227
 Stades III-IV, oropharynx 66% (p16+ 79%)
 Résultats :
 Contrôle locorégional à 5 ans = 80%
 Survie globale à 5 ans = 72%
 Toxicités aigues +++
 DAHANCA 19 = DAHANCA 18 +/- Zalutumumab = neg
Bentzen Acta Oncol 2015
Eriksen ESTRO 32

34. EORTC-1219-ROG-HNCG/DAHANCA-29
SIB – 35f – 70/2 HR
40 mg/m² *5 ou 100 mg/m² *2
40 mg/m² *5 ou 100 mg/m² *2
 PEP : 2y LRC
– 54,25/1,55 LR – 6/w
hypoxic cell signature

35. COMBO
 Sélection des patients !
 Structures de soins appropriées !
 « Préparation » du patient
 Attention aux toxicités !
 Aigu : 79% de mucites III-IV, 14% de grade V !
 Tardif : 21% de fibroses grade III
Kumar Radioth Oncol 2005

36. HPV
Effet de la dose intensité du CDDP associé à la radiothérapie en fonction du
statut HPV
 n = 659, PMH (584) & Istituto Nazionale dei Tumori (75)
 HPV+ = 61%, HPV- = 39%
 Dose intensité = rôle majeur chez HPV- (cf RTOG 0129 et GORTEC 9902)
 Pas d’impact pour HPV+ = déflation ?????
Spreafico ASCO 2015

37. DELINEATION
« une dromadaire, c’est un cheval dessiné
par un comité d’experts »
Jean Yann
Hong Radioth Oncol 2012

38. CONCLUSION
 MARCH : > 11 000 patients :
 Modification du fractionnement > RT standard (+3.1% à 5 ans)
 Hyperfrationnement +++ (+8.1%) mais implémentation dans nos
services ?
 RT-CT > Modification du fractionnement
 Stratégies de modification du fractionnement dépassées par :
 Avènement de la RT-CT = STANDARD
 SIB
 Littérature et protocoles abondants… Un tri difficile à faire…
 La clé vers le DAHANCA ? Rôle de HPV dans ces stratégies ?
 RT-CT vs Fractionnement modifié-CT en combinant les
nouvelles techniques de RT ???