1. Modélisation chez l’adulte
de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine
à partir de données de suivi thérapeutique
SCAF 08 octobre 2015
Officience
Olivier Mangin
EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatrique
Service de pharmacologie de l’hôpital Cochin
2. Ciprofloxacine
Anti-infectieux
Large spectre & faible barrière génétique
Patients graves, fragiles, polymédiqués
Grande variabilité PK1:
pour une dose de 1 mg/kg
AUC0-24h = 3.45 (0.89–16.11) mg/L.h
Cible PD connue : AUC0-24h/CMI >1252
1. Pea et al 2006
2. Forrest et al AAC 1993
3. Aux posologies actuelles, atteint-on des
expositions suffisantes chez les patients adultes?
Qu’en est-il des insuffisants rénaux?
Un modèle PK était nécessaire chez l’adulte
Problématiques et objectifs
4. Méthodologie
1. Dosage de la cipro par HPLC-UV/Fluo
2. Modélisation par PK pop
– 77 patients non dialysés provenant de 3 CHU
– 173 dosages
3. Identification des s/s groupes sur/sous dosés
4. Simulation
– Posologies recommandées
– Nouvelles posologies
5. Courbe
moyenne Ѳ
Erreur résiduelle ε, σ²
0 2 4 6 8 10 12
0.00.51.01.52.02.53.0
Sujet i
Paramètres individuels
Ka i , CL i Vd i
Pour le patient i au temps j : ε ij = Cobs ij - Cpred ij
Proportionnel : ε ij → N (0,σ²x C(θi, tj))
Paramètres d’un sujet
« moyen »
Ka , Cl , Vd
Temps après administration (h)
Concentrationsdumédicament,(mg/L)
La pharmacocinétique de
population
Variabilité inter-
individuelle
η ,ω²
Pour le patient i : θi = μ x e ηi
ηi → N (0,ω²)
6. Médiane Range
Age 57 18-96
Poids 63,7 38-111
Dose/Kg/j 23,3 4,88-51,14
n %
Sexe
Hommes 50 64
Femmes 27 36
Fonction
rénale
>60mL/min 50 65
30-60mL/min 19 25
<30mL/min 8 10
Voie
IV 14 19
PO 63 81
Réanimation 8 10
Caractéristiques de la population
8. Résultats
Concentrations standardisées observées et prédites
en fonction de la voie d'administration
0 5 10 15 20
0.20.51.02.05.010.020.0
Temps (h)
Concentration(mg/L)
IV 400 mg x2/j
PO 750 mg x2/j
Tmax =1 (0,8-1,3)
T1/2β = 4,84 (2,22-12,71)
10. Graphique diagnostique & PC-VPC
0 2 4 6 8 10
05101520
PRED
DV
Intpt -0.239, Slope 1.21, r 0.774
10
Intpt -0.239, Slope 0.212, r 0.209
0 2 4 6 8 10
-20246
PRED
WRES
Intpt 0.365, Slope -0.0989, r -0.108
6
Intpt -0.14, Slope 0.0592, r 0.245
.
0.5 15.0
07
Hour
CPmg/L
11. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies recommandées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
12. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies recommandées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
13. • Exposition insuffisante en IV comme en PO
• Exposition la plus importante pour une administration IV
• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux
recommandations 400 mg x 3 en IV
• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations IV
AUC[0-24h](mg.h/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150
propositions IV
AUC[0-24h](mg.h/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
50100150
propositions PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations IV
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
50100150
propositions IV
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
50100150
propositions PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
14. >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations IV
AUC[0-24h](mg.h/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150
propositions IV
AUC[0-24h](mg.h/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
50100150
propositions PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations IV
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050100150
recommandations PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
50100150
propositions IV
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
50100150
propositions PO
AUC[0-24h](mg.h/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
• Exposition insuffisante en IV comme en PO
• Exposition la plus importante pour une administration IV
• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux
recommandations 400 mg x 3 en IV
• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV
17. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
18. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
19. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
20. 020406080100
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
21. Conclusions PK
• Biodisponibilité plus faible qu’attendue
• Covariables sur la clairance
– Fonction rénale
– Hospitalisation en réanimation
– Sexe
• Forte variabilité interindividuelle
• Possibilité de modéliser sur les données de TDM
22. Conclusions PD
1. Faire des dosages + CMI
2. Risque d’échec clinique avec des germes S
3. Modifier les posologies recommandées ?
Jusqu’où peut on augmenter les doses ?
Notes de l'éditeur
PAVM, BMR, Muco, neutropéniques, PNA femme jeune
Modèle de variabilité inter individuel proportionnelle sans covariance
Modèle d’erreur proportionnel
Absorption ordre 1
Elimination ordre 1
L’axe des abscisse représente le temps et les ordonnées la concentration
On voit ici les prédictions (lignes) et les observations (ronds) pour la voie IV (rouge) et la voie orale (bleue)
Standardisées pour une dose quotidienne médiane de 800mg IV et 1500mgPO
Ces droites passent bien au milieu des points
Effets fixes
Effets aléatoires
Le graphique diagnostique de gauche montre les concentrations observées en fonction des concentrations prédites par le modèle de population. Ils sont majoritairement répartis le long de la droite d’identité. Certains points sont aberrants qui prédominent dans les valeurs observées hautes et peuvent correspondre à un défaut du modèle/à des imprécisions dans le processus de recueil des données (erreur résiduelle) ou à une variabilité inter individuelle (disparaissent sur graph DV/IPRED)
Graph PC-VPC : Le modèle reproduit correctement la tendance principale et la variabilité observée des données en fonction du temps.
