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Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Le document traite des avancées dans le traitement du paludisme, en se concentrant sur de nouvelles stratégies de bithérapie pour contrer la résistance aux médicaments antipaludiques. Il présente des statistiques mondiales alarmantes sur l'incidence du paludisme et les résultats d'études cliniques sur différents traitements. Des combinaisons de médicaments, telles que l'artéméther-luméfantrine et la dihydroartémisinine-pipéraquine, sont mises en avant pour leur efficacité contre les souches résistantes.

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ATELIER PALUDISME 2006 INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR Médicaments antipaludiques :Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies,nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitementstratégies de changement de traitement Martin DANIS Parasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511 Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales CHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6
SITUATION DU PALUDISME DANS LE MONDE (OMS 1997-2004) • Population vivant en zone d ’endémie: 2,3 milliards de personnes (41% de la population du monde) • Cas de paludisme maladie/an: 300- 500millions (90% en Afrique tropicale) • Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions • Evaluations controversée...
Snow RW et al, Bull. OMS 1999, Résultats: évaluation 1995 en Afrique • ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum dont ≈770 000 enfants de moins de 5 ans • 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13 millions pendant les épidémies) • 3000 cas de séquelles cérébrales irréversibles d ’accès pernicieux • 19 000 nouvelles infections à VIH par transfusion chez des enfants Snow RW et al. Nature 2005; 434: 214-17. Répartition mondiale des accès palustres à P. falciparum en 2002 • 515 millions d’épisodes cliniques de paludisme (de 300 à 660 cas) • 50% de plus qu’estimés par l’OMS, surtout ailleurs qu’en Afrique (modélisation versus notifications nationales...)
HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336. Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum
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Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)
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Chemoresistance to antimalarial drugs : global distribution (CDC data) 5 6 7%8 5 6 75 © CNREPIA - 2004
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bithérapies antipaludiques: pourquoi ? • Médicaments à mode d’action différent : • Fréquence des mutants résistants au médicament A dans la population de parasites circulants = 5% → 0,05 • Fréquence des mutants résistants au médicament B dans la population de parasites circulants = 1% → 0,01 • Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en utilisant une bithérapie: 0,05 x 0,01 = 0,0005 → 5 pour 10.000 !
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Pharmacocinétiques : coordonnées ou complémentaires ?
Nouveaux antipaludiques associNouveaux antipaludiques associééss (successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®®®®) • Associations fixes (composants dans un seul comprimé) : - atovaquone-proguanil (Malarone®) - artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®) - chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours) - dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™) • Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) : - artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®) - artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulation en 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI) - artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar ) - artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne) - artésunate + atovaquone-proguanil « ACT = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre »
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ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA. Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU) • 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850 enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480 sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14). • Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5) • Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6) • Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone • Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?
Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®) (cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j. • Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R), bien toléré • Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS, méthémoglobine, hémolyse. • Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et t1/2 courte, • même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamine et risque de sélection de la mutation I164M, • tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapport d’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/ 2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages). • Combinaison fixe, peu onéreuse • A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?
Artésunate-Méfloquine (Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….) • Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance à la méfloquine, même à 25mg/kg… • Pas d’autre molécule active disponible sauf artémisinines • Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine 25 mg/kg le 2ème j • 2005: efficacité persistante de la bithérapie: ≥≥≥≥95% de guérison à J56, diminution du nombre de cas de paludisme à P. falciparum, récupération d’une sensibilité des souches à la méfloquine, mais tolérance moyenne…
Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquine chez 941 enfants en Afrique Adjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72** * 10 mg/kg/J x 3 jours; 4 mg/kg/J x 3 jours ** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80. <0,000128,8 %41 %70 %Kenya J28 <0,000117,1 %74 %91 %Kenya J14 0,04311,4 %77 %89 %Gabon J28 0,152,3 %98 %100 %Gabon J14 0,701,8 %81 %82 %Sénégal J28 0,91-0,3 %95 %94 %Sénégal J14 p∆Amodiaquine* Amodiaquine*- Artésunate Taux de guérison à…
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Artéméther-Luméfantrine (A-L) Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97 Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12 Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.; H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7 52%100%3248*52H 16,7%82 %♦2432*51A-L Augmenta- tion de QTc >30ms Taux de guérison à J28 TDF (h) TDP (h) Nb de patients Médica- ments * p<0,001 ; p=0,83 ♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine + artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients) (Hutagalung R et al. Malaria J 2005) ♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.
Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine, amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatient treatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised effectiveness trial Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80 • 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours à la maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519 • Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.) • Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1% • Résultats à J28 (ajusté par génotypage): -AQ: 48,4 % -AQ+SP: 34,5 % -AQ+AS: 11,2 % -CoArt: 2,8 % • Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP... Un produit efficace, mais problème de prix !
Supervised versus unsupervised intake of six-dose artemether- lumefantrine for treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Mbarara, Uganda: a randomised trial. Piola P et al. Lancet 2005; 365: 1467-73 • Artéméther-luméfantrine 6 prises en 3 jours: 2 prises par jour et problèmes d’absorption (luméfantrine) en prise à jeun, améliorée par un repas riche en graisse. • Etude sur le terrain, en consultation externe, d’efficacité, tolérance et pharmacocinétique: -313 sujets 6 prises supervisées + repas gras, 303 à J28 -644 sujets 6 prises, la 1ère supervisée + explications, les autres à la maison, 615 à J28 • Résultats: supervisé: 97,7% guérison à J28, non supervisé: 98% guérison à J28 bonne tolérance: 15 effets indésirables modérés pourtant taux sanguins de luméfantrine plus faibles à J3 et J7 dans le groupe non supervisé. • Conclusion: combinaison utilisable sur le terrain sans supervision....
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HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU) • Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine, efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse • Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et de l’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chine depuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes; plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées à partir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P 320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine 16%76 (98,7%)77Artés.- Méflo. 3%164 (98,7%)166DHA – P 2%153 (97,4%)157DHA – PT Effets indésirables Taux de guérison à J56 EffectifsTraitement
HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU) • Pas de différence significative d’efficacité entre les 3 traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la tolérance DHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg à J0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante. • Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam: – Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $ – Artésunate + méfloquine ≈ 6 $ (?) – Artéméther + luméfantrine (visa OMS) ≥ 2,40 $ – DHA + P (Holleykin Pharmaceutical) ≈≈≈≈ 1 $ (?) Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al. CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3 prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur à méfloquine-artésunate.
Lancet 2005; 366: 1960–63 (3 dec) Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6 *Ronan Jambou, *Eric Legrand, Makhtar Niang, Nimol Khim, Pharath Lim, Béatrice Volney, Marie Thérèse Ekala, Christiane Bouchier, Philippe Esterre, Thierry Fandeur, Odile Mercereau-Puijalon Artemisinin derivatives are an essential component of treatment against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. We aimed to investigate in- vitro resistance to artemisinin derivatives in field isolates. In-vitro susceptibility of 530 P falciparum isolates from three countries (Cambodia, French Guiana, and Senegal) with different artemisinin use was assessed with an isotopic microtest. Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in French Guiana and Senegal, respectively. DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lends support to SERCA-PfATPase6 as the target for artemisinins. The S769N PfATPase6 mutation, noted exclusively in French Guiana, was associated with raised (>30 nmol/L) artemether IC50s (p<0·0001, Mann-Whitney). All resistant isolates came from areas with uncontrolled use of artemisinin derivatives. This rise in resistance indicates the need for increased vigilance and a coordinated and rapid deployment of drug combinations.
Distribution des IC50 de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001
Distribution des IC50 de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03
Distribution des IC50 de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001
Interprétation ? Problèmes de méthode ? • In vitro uniquement • Dépistage phénotypique par culture d’isolats • Avec l’artésunate au Cambodge, l’artéméther au Sénégal et en Guyane • Clones ou isolats utilisés comme contrôle de qualité interne différents selon les pays • Temps de conservation des plaques de cultures avant usage ? • Mais corrélation avec une mutation sur PfATPase6 en Guyane ?
Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique ou 1-2) Dynamisme récent de la recherche Mobilisation des chercheurs universitaires Partenariat public- privé
VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al. Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate. Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse) • Août 2004: découverte majeure dit la grande presse ! • Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane • Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parenté de mode d’action sur le parasite • Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité per os intéressante et demi-vie plus longue que celle des artémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables • Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à celle des artémisinines • Bon exemple de partenariat public-privé avec MMV o o o R
Antipaludiques actifs sur la synthèse protéique, sur l’apicoplaste • Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certaines actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N. Mahmoudi,2003) • Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé du métabolisme du parasite: mais 5 J de traitement. Nécessité d’identifier une association synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002 et 2004) • Macrolides: azithromycine sur P. vivax ? (MW Dunne, N Singh 2005)
Apport de la modélisation mathématique dans la recherche de nouveaux antipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511) • équations établissant une relation structure-activité sur des indices topologiques • Criblage de base de données →identification de molécules prédites comme actives • Vérification par des tests in vitro et in vivo de la réalité de l’activité sur des formes sanguines et hépatiques de Plasmodium • Ionophores (nigericine, monensine), antiprotéases,...particulièrement intéressants J Antimicrob Chemother. 2006 jan
Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique ou 1-2) • Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique + sanguine • Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille • Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry) • Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier, Toulouse • G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine) H. Vial, Montpellier • Fosmidomycine ( ≠≠≠≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002 • Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003 • Nouvelles diamidines orales (DB289, apparentées à la pentamidine) antipaludiques et trypanocide ? P. Yeramian, SR Meshnick, 2005
ACCES PALUSTRES GRAVESACCES PALUSTRES GRAVES OU COMPLIQUESOU COMPLIQUES (ou accès pernicieux, ou neuropaludisme pro parte) Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum Absence de prémunition Prédispositions génétiques: * du parasite * de l’homme
Traitement d’un paludisme grave :Traitement d’un paludisme grave : Modalités d’administration de la quinineModalités d’administration de la quinine • 3 perfusions par jour d’une durée de 4 h, à 8 h d’intervalle, dans du sérum glucosé à 5% • Dose de charge à la 1ère perfusion: 16 mg/kg • Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu’à ce que la voie orale soit possible. G5 16mg/kg 1ère perfusion 4 h 8mg/kg G52ème perfusion 8h 4h 8mg/kg G53ème perfusion 4h 8h
Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White) Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août) • Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie (Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003- 05) • Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus) à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible: 2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730 • Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en 4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per os dès que possible, durée 7 J. n =731 • Critère principal de jugement : létalité, analysée en intention de traiter
Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White) Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août) • Résultats: -artésunate: létalité 15% (107 sur 730) -quinine: létalité 22% (164 sur 731) réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002 • Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie (RR=3,2 p=0,009) • Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives: pharmacocinétique de l’artéméther. Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ? • Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !
Paramètres à prendre en compte pour adapter la prise en charge thérapeutique • 1- Niveau de capacité médicale du lieu de soins • 2- Niveau de gravité de l’accès palustre • 3- Niveau de chimiorésistance des souches de Plasmodium dans la région
Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso, déc 2004déc 2004 Indications du passage aux combinaisonsIndications du passage aux combinaisons thérapeutiques et Evaluation des risquesthérapeutiques et Evaluation des risques • Seuil pour le changement de politique de traitement lors de l’utilisation du protocole standard de l’OMS dans les zones de forte transmission du paludisme = Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate (RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échec thérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) et Réponse Clinique Adéquate inférieure à 85 % (Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).
La prise en charge thérapeutique: Poste de santé: • Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACT avec amodiaquine ou SP ?) -zone 2 ou 3: ACT... apprendre aux mères à traiter correctement à la maison • Accès « non oral »: évacué sur le dispensaire ou traitement intrarectal (IR): quinine ou artésunate IR ? • Accès grave: évacué d’urgence sur l’hôpital, avec si possible 1ère administration IR
Formation des mFormation des mèères pour donnerres pour donner àà la maison un traitementla maison un traitement du paludisme audu paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une, Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e. G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5. 120 autopsies verbales 68 (57%) paludismes certains ou possibles 366 enfants meurent 50,2 p 1000 (jan-déc 97) 12 cantons contrôles avec 7294 enfants traitement au dispensaire ou par l'agent de santé 70 autopsies verbales 13 (19%) paludismes certains ou possibles 190 enfants meurent 29,8 p 1000 (jan-déc 97) 12 cantons d'interventions avec 6383 enfants 2 mois de formation des mères par une mère "élue" 24 cantons avec 14000 enfants de moins de 5 ans appariés, recensés Paludisme à P. falciparum transmission stable sensible à la chloroquine 38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)
Stratégie thérapeutique en zone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicale Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :Actuellement en Afrique et dans l’océan indien : –– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?) –– 2ème intention:2ème intention: sulfa.sulfa.--pyrimpyrim.. Si les «Si les « échecs thérapeutiqueséchecs thérapeutiques » précoces ou» précoces ou tardifs (test standardisé de ltardifs (test standardisé de l ’OMS)’OMS) ≥≥≥≥≥≥≥≥ 25%25% –– changer le Tt de 1ère intentionchanger le Tt de 1ère intention –– préférer une associationpréférer une association –– beaucoup choisissent SP…déjàbeaucoup choisissent SP…déjà QQ efficace, ouefficace, ou SP+amodiaquine (peu onSP+amodiaquine (peu onééreux...)reux...) –– incitation à préférer artésunate+amodiaquineincitation à préférer artésunate+amodiaquine ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,... –– mais $ !mais $ !
Stratégies de traitement-contrôle ou traitement préventif ? • Traitements curatifs des cas: -Traitements présomptifs des fièvres (pas de test biologique, enfants 0-5ans) -ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitements précoces des vrais accès palustres • Traitements intermittents systématiques: -des enfants,à l’occasion des séances de vaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ? -des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites de surveillance de la grossesse ++ →Prévention de la morbidité-mortalité (accès graves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2 ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)
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Evolution du Nombre de cas de paludisme d'importation notifiés et estimés 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 0 500 000 1 000 000 1 500 000 2 000 000 2 500 000 3 000 000 3 500 000 4 000 000 Nb Total de cas Nb Cas notifiés Nb de voyageurs (Zones endémiques) CNREPIA 2005
© CNREPIA- 2004 Imported Malaria in France 2001-2003: Allegation of correct Chemoprophylaxis (Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)
Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. 0 25 50 75 100 Mali (zone 2) Sénégal- Gambie C. d'Ivoire Bénin-Togo (zone 3) Cameroun (zone 3) Congo-RDC (zone 3) Comores (zone 3) Total Afrique %bi-résistance 1996-02 2003-04 *cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher- Snedecor) ; seuls les isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de consultation des patients des 2 périodes considérées. Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)
Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludisme à Plasmodium falciparum (2005) Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal, Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire. (BEH France du 5 avril 2005; N°14: 56)
Recommandations de chimioprophylaxie pour les voyageurs et personnes déplacées • Pays du groupe 1 et 2 (pas de chloroquinorésistance ou quelques chloroquinorésistances isolées) : • Chloroquine ? ou mieux: • Chloroquine + proguanil • Pays du groupe 3 (chloroquinorésistances fréquentes et multirésistances): • Méfloquine ? • Atovaquone- proguanil • Doxycycline • A l’étude: tafénoquine ?
: E • C ï # é + !$ % 5 4 é -L6A, !"& # ? .2,-LLA!2..1, 5 - !B / • é C ï + ! %77 3% -L66!-LL7, ! %/B % %3; -LL1!2..0, 5 2 • ( é 5 + 333 !% 20 "3$ 2..- ; 0 + ; -. + ' -, %B 3B 5 2..1K/71,-1--!2. 2,; % 3%B= 5 2..0,2, /11
Paris, métro, Avril 2004
Longue vie aux « Ateliers paludisme » de l’Institut Pasteur de Madagascar !! Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en charge du paludisme : Dominique Mazier, Marc Thellier, Alexandra Faussart, Liliane Cicéron, Nassira Mahmoudi, Frédérick Gay, Eric Caumes, François Bricaire, Fabrice Legros, et aux collaborateurs extérieurs : Francis Derouin, Olivier Bouchaud, Jacques Le Bras, Rémy Durand, Didier Ménard, Jorge Galvez et Ramon Garcia-Domenech,...

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Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

  • 1.
    ATELIER PALUDISME 2006 INSTITUTPASTEUR DE MADAGASCAR Médicaments antipaludiques :Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies,nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitementstratégies de changement de traitement Martin DANIS Parasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511 Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales CHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6
  • 3.
    SITUATION DU PALUDISME DANSLE MONDE (OMS 1997-2004) • Population vivant en zone d ’endémie: 2,3 milliards de personnes (41% de la population du monde) • Cas de paludisme maladie/an: 300- 500millions (90% en Afrique tropicale) • Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions • Evaluations controversée...
  • 4.
    Snow RW etal, Bull. OMS 1999, Résultats: évaluation 1995 en Afrique • ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum dont ≈770 000 enfants de moins de 5 ans • 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13 millions pendant les épidémies) • 3000 cas de séquelles cérébrales irréversibles d ’accès pernicieux • 19 000 nouvelles infections à VIH par transfusion chez des enfants Snow RW et al. Nature 2005; 434: 214-17. Répartition mondiale des accès palustres à P. falciparum en 2002 • 515 millions d’épisodes cliniques de paludisme (de 300 à 660 cas) • 50% de plus qu’estimés par l’OMS, surtout ailleurs qu’en Afrique (modélisation versus notifications nationales...)
  • 5.
    HAY SI, GUERRACA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336. Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum
  • 6.
    ! " ! #! ! $ % # & ' " ( ! ) ! !! * ++, - ++./ 0 ++.1-2. 3- ! 44
  • 8.
    ! " #$ # % &' % (% $ ( & ) * +
  • 9.
    ! "! " #" $%& !' ( )*)+ , -../0%-1 -%-2344 # # , -./!-.0 !1! # , -.2!-.1 # # 3!% 3, -.!-./ 4 5 5 , 0!-.
  • 10.
    ! " . -.-. -.2 -.1 -.6 -.7 -.-2 1. -/2 5 5 ( 5) , *+ ) 6 !6 -...04. 21 27/3-8 104 103 102 10
  • 11.
    Phases auxquelles 3antipaludiques sont actifs en fonction du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)
  • 12.
    6 9 '9 8 4 ( * ( 4 5 , -! 5 # # 2! # # # 9 4 * ( 4 # 5 5 4 , ! : 5( 4 5 5 5 , -! 5 5 45→ &% , 2! 4 ; % , # /! 4 ; ", #5 5 ( ≈
  • 13.
    : : !' " ! ! ! ! $! " " < *= > =? & ?": ?2../30. $ ; % 5 " (@ 55 7A ( #2..1
  • 14.
    Chemoresistance to antimalarialdrugs : global distribution (CDC data) 5 6 7%8 5 6 75 © CNREPIA - 2004
  • 16.
    ( * 5 5, ; 5 $ + B 5 , C D E F5 ) 5 D 5 5 5 ( 4! 4 5
  • 17.
    : ! ;" ! =:GE$&8, 2 5 ) *5 ( + " 55 ; ! * ( 5 5 : 4 5 4H - ) / I $ J
  • 18.
    bithérapies antipaludiques: pourquoi? • Médicaments à mode d’action différent : • Fréquence des mutants résistants au médicament A dans la population de parasites circulants = 5% → 0,05 • Fréquence des mutants résistants au médicament B dans la population de parasites circulants = 1% → 0,01 • Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en utilisant une bithérapie: 0,05 x 0,01 = 0,0005 → 5 pour 10.000 !
  • 19.
    5 ( 5 5K @ 5 5 5 ( 5 ( 5 3 % $ - -.-- - -.-2 - -.-L N. WHITE 26 jan 2006
  • 20.
  • 21.
    Nouveaux antipaludiques associNouveauxantipaludiques associééss (successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®®®®) • Associations fixes (composants dans un seul comprimé) : - atovaquone-proguanil (Malarone®) - artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®) - chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours) - dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™) • Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) : - artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®) - artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulation en 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI) - artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar ) - artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne) - artésunate + atovaquone-proguanil « ACT = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre »
  • 22.
    !% ( !% ,53 M20. ( %M-.. (#5 3 < , , 4 H * &% 5 5 4 : 4 5 2.! 2/N #O M0.!A. 5 5 C 5 ,&;%M7.!A. % ( , 4 ; "#5 5 ( 4 5 #O M-L # 5 5 C 5 3 5 ( * ( 5 5 , ( ! F *5 * 3% $ 45 5 5 % ( ,1 5 ?I - P / I Q 5 J 333 R
  • 23.
    ALLOUECHE A, BAILEYW, BARTON S,…WINSTANLEY PA. Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU) • 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850 enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480 sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14). • Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5) • Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6) • Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone • Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?
  • 24.
    Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®) (cpg= 2mg/kg+ dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j. • Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R), bien toléré • Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS, méthémoglobine, hémolyse. • Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et t1/2 courte, • même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamine et risque de sélection de la mutation I164M, • tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapport d’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/ 2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages). • Combinaison fixe, peu onéreuse • A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?
  • 25.
    Artésunate-Méfloquine (Thaïlande 1994, N.White,F. Nosten,….) • Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance à la méfloquine, même à 25mg/kg… • Pas d’autre molécule active disponible sauf artémisinines • Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine 25 mg/kg le 2ème j • 2005: efficacité persistante de la bithérapie: ≥≥≥≥95% de guérison à J56, diminution du nombre de cas de paludisme à P. falciparum, récupération d’une sensibilité des souches à la méfloquine, mais tolérance moyenne…
  • 26.
    Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquine chez941 enfants en Afrique Adjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72** * 10 mg/kg/J x 3 jours; 4 mg/kg/J x 3 jours ** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80. <0,000128,8 %41 %70 %Kenya J28 <0,000117,1 %74 %91 %Kenya J14 0,04311,4 %77 %89 %Gabon J28 0,152,3 %98 %100 %Gabon J14 0,701,8 %81 %82 %Sénégal J28 0,91-0,3 %95 %94 %Sénégal J14 p∆Amodiaquine* Amodiaquine*- Artésunate Taux de guérison à…
  • 28.
    !B !B " $,5 ) M2. ( BM-2. ( " " 1 4 * # 4 4 4 #O M2 & 5 ( 5 C * 8 # K 5 5 C * 3 5 H C S ,&;%≈/. # 4 ( 5 3 " 1 5 ) * K 4 4 4 #O MA2!-2. 3 & 5 5 +T 3 5 5 C 5 #&;%≈ 01 % ( ,1 5 P 2?I P / I 7 / I # 1 2 I
  • 29.
    Artéméther-Luméfantrine (A-L) Etude européenne,versus Halofantrine (H) 1996-97 Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12 Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.; H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7 52%100%3248*52H 16,7%82 %♦2432*51A-L Augmenta- tion de QTc >30ms Taux de guérison à J28 TDF (h) TDP (h) Nb de patients Médica- ments * p<0,001 ; p=0,83 ♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine + artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients) (Hutagalung R et al. Malaria J 2005) ♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.
  • 30.
    Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine, amodiaquine+artesunate,and artemether-lumefantrine for outpatient treatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised effectiveness trial Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80 • 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours à la maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519 • Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.) • Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1% • Résultats à J28 (ajusté par génotypage): -AQ: 48,4 % -AQ+SP: 34,5 % -AQ+AS: 11,2 % -CoArt: 2,8 % • Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP... Un produit efficace, mais problème de prix !
  • 31.
    Supervised versus unsupervisedintake of six-dose artemether- lumefantrine for treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Mbarara, Uganda: a randomised trial. Piola P et al. Lancet 2005; 365: 1467-73 • Artéméther-luméfantrine 6 prises en 3 jours: 2 prises par jour et problèmes d’absorption (luméfantrine) en prise à jeun, améliorée par un repas riche en graisse. • Etude sur le terrain, en consultation externe, d’efficacité, tolérance et pharmacocinétique: -313 sujets 6 prises supervisées + repas gras, 303 à J28 -644 sujets 6 prises, la 1ère supervisée + explications, les autres à la maison, 615 à J28 • Résultats: supervisé: 97,7% guérison à J28, non supervisé: 98% guérison à J28 bonne tolérance: 15 effets indésirables modérés pourtant taux sanguins de luméfantrine plus faibles à J3 et J7 dans le groupe non supervisé. • Conclusion: combinaison utilisable sur le terrain sans supervision....
  • 32.
    %9:0; / <' %';=></ / < ' ,3? , ? ,3? +, ? +,+? 3+,+? >'</ @ %'/A/'/B<;>0%';;BCA '%9:0; / < ' /D%/ </ %';/ E>BC/ :F ++.
  • 33.
    HIEN TT, DOLECEKC, …WHITE NJ, FARRAR J. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU) • Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine, efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse • Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et de l’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chine depuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes; plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées à partir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P 320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine 16%76 (98,7%)77Artés.- Méflo. 3%164 (98,7%)166DHA – P 2%153 (97,4%)157DHA – PT Effets indésirables Taux de guérison à J56 EffectifsTraitement
  • 34.
    HIEN TT, DOLECEKC, …WHITE NJ, FARRAR J. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU) • Pas de différence significative d’efficacité entre les 3 traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la tolérance DHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg à J0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante. • Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam: – Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $ – Artésunate + méfloquine ≈ 6 $ (?) – Artéméther + luméfantrine (visa OMS) ≥ 2,40 $ – DHA + P (Holleykin Pharmaceutical) ≈≈≈≈ 1 $ (?) Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al. CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3 prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur à méfloquine-artésunate.
  • 35.
    Lancet 2005; 366:1960–63 (3 dec) Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6 *Ronan Jambou, *Eric Legrand, Makhtar Niang, Nimol Khim, Pharath Lim, Béatrice Volney, Marie Thérèse Ekala, Christiane Bouchier, Philippe Esterre, Thierry Fandeur, Odile Mercereau-Puijalon Artemisinin derivatives are an essential component of treatment against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. We aimed to investigate in- vitro resistance to artemisinin derivatives in field isolates. In-vitro susceptibility of 530 P falciparum isolates from three countries (Cambodia, French Guiana, and Senegal) with different artemisinin use was assessed with an isotopic microtest. Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in French Guiana and Senegal, respectively. DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lends support to SERCA-PfATPase6 as the target for artemisinins. The S769N PfATPase6 mutation, noted exclusively in French Guiana, was associated with raised (>30 nmol/L) artemether IC50s (p<0·0001, Mann-Whitney). All resistant isolates came from areas with uncontrolled use of artemisinin derivatives. This rise in resistance indicates the need for increased vigilance and a coordinated and rapid deployment of drug combinations.
  • 36.
    Distribution des IC50de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001
  • 37.
    Distribution des IC50de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03
  • 38.
    Distribution des IC50de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001
  • 39.
    Interprétation ? Problèmesde méthode ? • In vitro uniquement • Dépistage phénotypique par culture d’isolats • Avec l’artésunate au Cambodge, l’artéméther au Sénégal et en Guyane • Clones ou isolats utilisés comme contrôle de qualité interne différents selon les pays • Temps de conservation des plaques de cultures avant usage ? • Mais corrélation avec une mutation sur PfATPase6 en Guyane ?
  • 40.
    Nouvelles thérapeutiques antipaludiques :perspectives (en phase préclinique ou 1-2) Dynamisme récent de la recherche Mobilisation des chercheurs universitaires Partenariat public- privé
  • 41.
    VENNERSTROM JL, ARBE-BARNESS, BRUN R, et al. Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate. Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse) • Août 2004: découverte majeure dit la grande presse ! • Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane • Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parenté de mode d’action sur le parasite • Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité per os intéressante et demi-vie plus longue que celle des artémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables • Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à celle des artémisinines • Bon exemple de partenariat public-privé avec MMV o o o R
  • 42.
    Antipaludiques actifs surla synthèse protéique, sur l’apicoplaste • Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certaines actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N. Mahmoudi,2003) • Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé du métabolisme du parasite: mais 5 J de traitement. Nécessité d’identifier une association synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002 et 2004) • Macrolides: azithromycine sur P. vivax ? (MW Dunne, N Singh 2005)
  • 43.
    Apport de lamodélisation mathématique dans la recherche de nouveaux antipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511) • équations établissant une relation structure-activité sur des indices topologiques • Criblage de base de données →identification de molécules prédites comme actives • Vérification par des tests in vitro et in vivo de la réalité de l’activité sur des formes sanguines et hépatiques de Plasmodium • Ionophores (nigericine, monensine), antiprotéases,...particulièrement intéressants J Antimicrob Chemother. 2006 jan
  • 44.
    Nouvelles thérapeutiques antipaludiques: perspectives (en phase préclinique ou 1-2) • Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique + sanguine • Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille • Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry) • Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier, Toulouse • G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine) H. Vial, Montpellier • Fosmidomycine ( ≠≠≠≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002 • Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003 • Nouvelles diamidines orales (DB289, apparentées à la pentamidine) antipaludiques et trypanocide ? P. Yeramian, SR Meshnick, 2005
  • 45.
    ACCES PALUSTRES GRAVESACCESPALUSTRES GRAVES OU COMPLIQUESOU COMPLIQUES (ou accès pernicieux, ou neuropaludisme pro parte) Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum Absence de prémunition Prédispositions génétiques: * du parasite * de l’homme
  • 46.
    Traitement d’un paludismegrave :Traitement d’un paludisme grave : Modalités d’administration de la quinineModalités d’administration de la quinine • 3 perfusions par jour d’une durée de 4 h, à 8 h d’intervalle, dans du sérum glucosé à 5% • Dose de charge à la 1ère perfusion: 16 mg/kg • Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu’à ce que la voie orale soit possible. G5 16mg/kg 1ère perfusion 4 h 8mg/kg G52ème perfusion 8h 4h 8mg/kg G53ème perfusion 4h 8h
  • 47.
    Artesunate versus quininefor treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White) Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août) • Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie (Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003- 05) • Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus) à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible: 2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730 • Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en 4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per os dès que possible, durée 7 J. n =731 • Critère principal de jugement : létalité, analysée en intention de traiter
  • 48.
    Artesunate versus quininefor treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White) Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août) • Résultats: -artésunate: létalité 15% (107 sur 730) -quinine: létalité 22% (164 sur 731) réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002 • Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie (RR=3,2 p=0,009) • Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives: pharmacocinétique de l’artéméther. Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ? • Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !
  • 49.
    Paramètres à prendreen compte pour adapter la prise en charge thérapeutique • 1- Niveau de capacité médicale du lieu de soins • 2- Niveau de gravité de l’accès palustre • 3- Niveau de chimiorésistance des souches de Plasmodium dans la région
  • 50.
    Dr A. TOE,RBM, OMS Burkina Faso,Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso, déc 2004déc 2004 Indications du passage aux combinaisonsIndications du passage aux combinaisons thérapeutiques et Evaluation des risquesthérapeutiques et Evaluation des risques • Seuil pour le changement de politique de traitement lors de l’utilisation du protocole standard de l’OMS dans les zones de forte transmission du paludisme = Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate (RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échec thérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) et Réponse Clinique Adéquate inférieure à 85 % (Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).
  • 51.
    La prise encharge thérapeutique: Poste de santé: • Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACT avec amodiaquine ou SP ?) -zone 2 ou 3: ACT... apprendre aux mères à traiter correctement à la maison • Accès « non oral »: évacué sur le dispensaire ou traitement intrarectal (IR): quinine ou artésunate IR ? • Accès grave: évacué d’urgence sur l’hôpital, avec si possible 1ère administration IR
  • 52.
    Formation des mFormationdes mèères pour donnerres pour donner àà la maison un traitementla maison un traitement du paludisme audu paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une, Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e. G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5. 120 autopsies verbales 68 (57%) paludismes certains ou possibles 366 enfants meurent 50,2 p 1000 (jan-déc 97) 12 cantons contrôles avec 7294 enfants traitement au dispensaire ou par l'agent de santé 70 autopsies verbales 13 (19%) paludismes certains ou possibles 190 enfants meurent 29,8 p 1000 (jan-déc 97) 12 cantons d'interventions avec 6383 enfants 2 mois de formation des mères par une mère "élue" 24 cantons avec 14000 enfants de moins de 5 ans appariés, recensés Paludisme à P. falciparum transmission stable sensible à la chloroquine 38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)
  • 53.
    Stratégie thérapeutique enzone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicale Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :Actuellement en Afrique et dans l’océan indien : –– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?) –– 2ème intention:2ème intention: sulfa.sulfa.--pyrimpyrim.. Si les «Si les « échecs thérapeutiqueséchecs thérapeutiques » précoces ou» précoces ou tardifs (test standardisé de ltardifs (test standardisé de l ’OMS)’OMS) ≥≥≥≥≥≥≥≥ 25%25% –– changer le Tt de 1ère intentionchanger le Tt de 1ère intention –– préférer une associationpréférer une association –– beaucoup choisissent SP…déjàbeaucoup choisissent SP…déjà QQ efficace, ouefficace, ou SP+amodiaquine (peu onSP+amodiaquine (peu onééreux...)reux...) –– incitation à préférer artésunate+amodiaquineincitation à préférer artésunate+amodiaquine ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,... –– mais $ !mais $ !
  • 55.
    Stratégies de traitement-contrôleou traitement préventif ? • Traitements curatifs des cas: -Traitements présomptifs des fièvres (pas de test biologique, enfants 0-5ans) -ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitements précoces des vrais accès palustres • Traitements intermittents systématiques: -des enfants,à l’occasion des séances de vaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ? -des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites de surveillance de la grossesse ++ →Prévention de la morbidité-mortalité (accès graves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2 ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)
  • 56.
    6 9 =9 > ?6 9 = 9 > ? =9@ A > ? 9 > 9=9@ A > ? 9 > 9 • 1! B: C é ! ! C à D !’ !é 1 • û ! • B ! é
  • 57.
    Evolution du Nombrede cas de paludisme d'importation notifiés et estimés 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 0 500 000 1 000 000 1 500 000 2 000 000 2 500 000 3 000 000 3 500 000 4 000 000 Nb Total de cas Nb Cas notifiés Nb de voyageurs (Zones endémiques) CNREPIA 2005
  • 58.
    © CNREPIA- 2004 ImportedMalaria in France 2001-2003: Allegation of correct Chemoprophylaxis (Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)
  • 59.
    Fig. 3. Fréquencede la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. 0 25 50 75 100 Mali (zone 2) Sénégal- Gambie C. d'Ivoire Bénin-Togo (zone 3) Cameroun (zone 3) Congo-RDC (zone 3) Comores (zone 3) Total Afrique %bi-résistance 1996-02 2003-04 *cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher- Snedecor) ; seuls les isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de consultation des patients des 2 périodes considérées. Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)
  • 60.
    Répartition des groupesde chimiosensibilité du paludisme à Plasmodium falciparum (2005) Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal, Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire. (BEH France du 5 avril 2005; N°14: 56)
  • 61.
    Recommandations de chimioprophylaxie pourles voyageurs et personnes déplacées • Pays du groupe 1 et 2 (pas de chloroquinorésistance ou quelques chloroquinorésistances isolées) : • Chloroquine ? ou mieux: • Chloroquine + proguanil • Pays du groupe 3 (chloroquinorésistances fréquentes et multirésistances): • Méfloquine ? • Atovaquone- proguanil • Doxycycline • A l’étude: tafénoquine ?
  • 62.
    : E • Cï # é + !$ % 5 4 é -L6A, !"& # ? .2,-LLA!2..1, 5 - !B / • é C ï + ! %77 3% -L66!-LL7, ! %/B % %3; -LL1!2..0, 5 2 • ( é 5 + 333 !% 20 "3$ 2..- ; 0 + ; -. + ' -, %B 3B 5 2..1K/71,-1--!2. 2,; % 3%B= 5 2..0,2, /11
  • 63.
  • 64.
    Longue vie aux« Ateliers paludisme » de l’Institut Pasteur de Madagascar !! Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en charge du paludisme : Dominique Mazier, Marc Thellier, Alexandra Faussart, Liliane Cicéron, Nassira Mahmoudi, Frédérick Gay, Eric Caumes, François Bricaire, Fabrice Legros, et aux collaborateurs extérieurs : Francis Derouin, Olivier Bouchaud, Jacques Le Bras, Rémy Durand, Didier Ménard, Jorge Galvez et Ramon Garcia-Domenech,...