Le document présente les résultats de l'étude sur la résistance aux dérivés d'artémisinine au Cambodge occidental et en Thaïlande du nord-ouest, analysant la clarté parasitaire et les réponses cliniques des patients. Il souligne une diminution de la sensibilité à l'artémisinine et l'absence de marqueur moléculaire spécifique pour cette résistance, qui confronte la recherche à de nouveaux défis. Les conclusions mettent en évidence la nécessité de tests approfondis pour comprendre la résistance et améliorer les traitements contre le paludisme.

1. 8ème édition du cours international
sur le paludisme
À l’institut Pasteur de Madagascar
Édition 2011
Comment mettre en évidence la résistance
aux dérivés d’artémisinine
SYLLA Malick Minkael MD
WANECAM-EDCTP-GUINEE
CNSR-Maferinyah
Vendredi le, 08 Avril 2011

2. PLAN
1- Définition de la résistance des antipaludiques
2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinine
• Etude Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest
Méthode et résultats
• Etude Cambodge occidental: Méthode et résultats
• Etude de Thai-Myanmar: Méthode et résultats
3- Discussions
Conclusion

3. 1- Définition de la résistance
C’est la capacité du parasite à survivre et/ou à se multiplier en
dépit de l’administration et de l’absorption d’un médicament
donné à doses égales ou supérieures à celles habituellement
recommandées mais dans les limites de la tolérance du
malade.
Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe
Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI
2010 - N°422

4. 2- Etats des lieux sur la résistance
aux dérivés d’artémisinine
les études de preuve de résistance
aux dérivés d’artémisinine

5. Etude de Harald Noedl et al
au Cambodge occidental
Méthodologie
Taille d’échantillon: 94 patients adultes dont
60 patients pour l’As à la dose de 4mg/kgp/jour
34 patients pour la quinine + tetracycicline
Criteres d’Inclusion: patient atteint de paludisme à Pf non
compliqué avec une densité parasitaire de 100 à 100.000
parasites par microlitre
Temps de suivi: 28 jours
-Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine;
december 11, 2008

6. Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental
résultats
Paramètres Artésunate
Récurence de la 4 patients sur 60 entre J21 et J28
parasitémie
Résistance 2 cas
temps de clairence de la 133h
parasitémie prolongé
concentration plasmatique Adequate après la 1ere dose
Persistance de la parasitémie 47,9% présentaient une persistance de la
parasitémie 48 heures après le debut du traitement
et 21,9% 72 heures après le debut du traitement
P=0,03
CI50 pour l’artemisinine 4 fois plus elevée que la moyenne géometrique
(In vitro) patients guéris (93,6%)
10 fois pour celle de la clone de reference W2
-Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine;
december 11, 2008

7. Etude de Arjen M. Dondorp, M.D et Al:
Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest
Méthodologie:
• site d’étude: Cambodge occidental (Pailin) et Thaïlande du
Nord-Ouest (Wang Pha)
• C E; 80 patients dont 40 par site et 20 par bras
• Médicaments : AS orale donnée à la dose de 2mg/kgp/j
pendant 7js; AS orale donnée à la dose de 4mg/kgp/j
pendant 3js + Méfloquine à la dose de 15 mg/kgp J3 et 10mgp
J4
• Tests éffectués: in vivo et in vitro, réponse clinique et
parasitologique, la pharmacocinétique et les marqueurs
moléculaires de résistance
Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria;
Th e new england journal o f medicine, n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009

8. Resultats
Réponses cliniques et parasitologiques
Variables Wang Pha, Thailand Pailin, Cambodia P Value for
Wang Pha
As As + Mq As As + Mq vs. Pailin
Artesunate Artesunate– Artesunate Artesunate–
(N = 20) Mefloquine (N = 20) Mefloquine
(N = 20) (N = 20)
Parasite 54 48 84 72 <0.001
clearance
time — hr
Time to 50% 4 3 11 9 <0.001
clearance of
parasite
density — hr
Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum
Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july
30, 2009

9. Resultats
Reponses cliniques et parasitologiques suite
Variables Wang Pha, Pailin, Cambodia P Value for
Thailand Wang Pha
AS AS+MQ AS AS+MQ vs. Pailin
Time to 90% clearance of 12 11 23 21 <0.001
parasite density — hr
Recrudescence — no. (%) 2(10) 1(5) 6(30) 1(5) 0.09
Fever clearance— days 1 1 1 1 0.72
ETP 0 3 patients/40 (80%) P=0,20
EPT 2/20 1/20 6/20 (30%) 1/20 0
(10%) (50%) J28 (50%) J49
J34
Marqueurs moleculaires: Pfmdr1; Pfcrt; Pfserca
Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new
england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009

10. Resultats
Sensibilité In Vitro
Paillin: 18 patients/40 contre
Wang pha: As=32patients/40 et 30 patients/40 pour As+Mq
2,3
1,5
3,2 1,9
Souche de reference 3D7= 2,3 Souche de reference 3D7= 2,7
Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium
falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009

11. Etude de Kesara à Thai-Myanmar
• Methodologie : 150 patients birmans (85 mâles et 65
femmes) âgé entre 16 et 50 ans, présence de paludisme non
complique à Pf, le bras de traitement était As=4mg/kgp et
Mq=15 mg/kgp pour J0 ;
• J2 : As=4mg/kgp et Mq=10mg/kgp ;
• J3 : As=4mg/kgp et Mq=0,6mg/kgp.
• La concentration plasmatique en médicament était
déterminée par la chromatographie liquide à haute
performance (HPLC) et la spectrométrie massive de
chromatographie liquide (LCMS), respectivement
Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273

12. Etude de Kesara Thai-Myanmar
resultats
Parametres Valeurs
Recrudescence 34 cas entre J7 et J42
Taux d’éfficacité à J28 était respectivement pour les 2 sites 72.58 % et
83.06 % avec 95 % IC
clairance parasitaire et de la prolongée respectivement 32h et de 48h avec IC=95% ;
fièvre P<0.005
concentration plasmatique était basse après 1h de traitement 456 (215-875)
avec IC =95%
Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273

13. Discussion
• Etude de Harald Noedl et al montré un temps de clairance
prolongé pour les 2 cas de résistance à l’artemisinine. cette
résistance n’apparait pas comme un phénomène
épidémiologique répandu
-Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of
Medicine; december 11, 2008
• On note dans l’étude Arjen M. Dondorp et al, une réduction
de la susceptibilité à l’AS in vivo au Cambodge occidental par
rapport à la Thailande du nord-est. cette résistance est
caractérisée par une baisse de la clairance parasitaire in vivo
sans réduction conventionnelle de la susceptibilité in vitro
Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum
Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009

14. Discussion
• La sensibilité de 530 isolats de Pf de 3 pays ont été
investiguées avec les dérivés de l’artemisinine sur microtest
isotopique
• La CI50 de l’ Artemether élevée jusqu’à 117 et 45 nmol/L en
Guyane et au Sénégal
• Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en
Guyane p<0.0001
.Par contre ce gène n’a pas été associé à la résistance in vivo à
l’artésunate à la frontière entre le Cambodge et la Thaïlande
Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum The Lancet;3
December 2005

15. Conclusion
- Absence de marqueur moléculaire spécifique pour
l’artémisinine
- Nouveau défi à la recherche
- Mise en evidence de la resistance de l’artémisinine: test in
vivo et in vitro avec mesure réponse clinique et
parasitologique, pharmacocinétique et marqueurs
moléculaires spécifique
W. MBACHAM, N. NJIKAM: Med Trop 2007 ; 67 : 183-187

16. Réferences
1- Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new
england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
2- Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera:
résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 -
N°422
3- Harald Noedl, M.D., Ph.D. Medical University of Vienna; A-1090 Vienna, Austria
harald.noedl@meduniwien.ac.at: The New England Journal of Medicine; n engl j med 359;24
www.nejm.org december 11, 2008
4- Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro
artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6
The Lancet, Volume 366, Issue 9501, Pages 1960 - 1963, 3 December 2005
5- W. MBACHAM, N. NJIKAM: marqueurs moleculaires de résistance aux antipaludiques
Med Trop 2007 ; 67 : 183-187
6- Kesara Na-Bangchang1*, Ronnatrai Ruengweerayut2, Poonuch Mahamad1, Kulaya
Ruengweerayut2,Wanna Chaijaroenkul1 : Declining in efficacy of a three-day combination
regimen of mefloquine-artesunate in a multi-drug resistance area along the Thai-Myanmar
border Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273

17. REMERCIEMENT:
Réseau International des Instituts Pasteur
Institut Pasteur de Madagascar
Partners du Cours International sur le Paludisme
Equipe d’Organisation du cours
Facilitateurs
Participants
Personnels de soutien