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8ème édition du cours international
                                             sur le paludisme
                                  À l’institut Pasteur de Madagascar
                                               Édition 2011




Comment mettre en évidence la résistance
     aux dérivés d’artémisinine


             SYLLA Malick Minkael MD
             WANECAM-EDCTP-GUINEE
                 CNSR-Maferinyah

                Vendredi le, 08 Avril 2011
PLAN
1- Définition de la résistance des antipaludiques

2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinine
• Etude Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest
    Méthode et résultats
• Etude Cambodge occidental: Méthode et résultats
• Etude de Thai-Myanmar: Méthode et résultats

3- Discussions
Conclusion
1- Définition de la résistance



C’est la capacité du parasite à survivre et/ou à se multiplier en
dépit de l’administration et de l’absorption d’un médicament
donné à doses égales ou supérieures à celles habituellement
recommandées mais dans les limites de la tolérance du
malade.


             Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe
            Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI
                                                 2010 - N°422
2- Etats des lieux sur la résistance
     aux dérivés d’artémisinine
les études de preuve de résistance
     aux dérivés d’artémisinine
Etude de Harald Noedl et al
                 au Cambodge occidental
                            Méthodologie
Taille d’échantillon: 94 patients adultes dont
    60 patients pour l’As à la dose de 4mg/kgp/jour
    34 patients pour la quinine + tetracycicline

Criteres d’Inclusion: patient atteint de paludisme à Pf non
   compliqué avec une densité parasitaire de 100 à 100.000
   parasites par microlitre

Temps de suivi: 28 jours
       -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine;
       december 11, 2008
Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental
                     résultats
Paramètres                         Artésunate
Récurence de la                    4 patients sur 60 entre J21 et J28
parasitémie
Résistance                         2 cas
temps de clairence de la           133h
parasitémie prolongé
concentration plasmatique          Adequate après la 1ere dose
Persistance de la parasitémie      47,9% présentaient une persistance de la
                                   parasitémie 48 heures après le debut du traitement
                                   et 21,9% 72 heures après le debut du traitement
                                   P=0,03
CI50 pour l’artemisinine           4 fois plus elevée que la moyenne géometrique
(In vitro)                         patients guéris (93,6%)
                                   10 fois pour celle de la clone de reference W2

                -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine;
                december 11, 2008
Etude de Arjen M. Dondorp, M.D et Al:
  Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest
Méthodologie:
• site d’étude: Cambodge occidental (Pailin) et Thaïlande du
  Nord-Ouest (Wang Pha)
• C E; 80 patients dont 40 par site et 20 par bras
• Médicaments : AS orale donnée à la dose de 2mg/kgp/j
  pendant 7js; AS orale donnée à la dose de 4mg/kgp/j
  pendant 3js + Méfloquine à la dose de 15 mg/kgp J3 et 10mgp
  J4
• Tests éffectués: in vivo et in vitro, réponse clinique et
  parasitologique, la pharmacocinétique et les marqueurs
  moléculaires de résistance
       Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria;
         Th e new england journal o f medicine, n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
Resultats
            Réponses cliniques et parasitologiques
Variables        Wang Pha, Thailand                 Pailin, Cambodia            P Value for
                                                                                Wang Pha
                As                  As + Mq    As                As + Mq        vs. Pailin
              Artesunate       Artesunate– Artesunate           Artesunate–
              (N = 20)         Mefloquine (N = 20)              Mefloquine
                               (N = 20)                         (N = 20)
Parasite      54               48              84               72              <0.001
clearance
time — hr
Time to 50% 4                  3               11               9               <0.001
clearance of
parasite
density — hr


         Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum
        Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july
                                           30, 2009
Resultats
       Reponses cliniques et parasitologiques suite
Variables                             Wang Pha,                         Pailin, Cambodia                P Value for
                                    Thailand                                                            Wang Pha
                                     AS      AS+MQ                    AS               AS+MQ            vs. Pailin
Time to 90% clearance of            12            11              23                  21                <0.001
parasite density — hr
Recrudescence — no. (%)             2(10)         1(5)            6(30)               1(5)              0.09
Fever clearance— days               1             1               1                   1                 0.72

ETP                                              0                    3 patients/40 (80%)               P=0,20

EPT                                 2/20              1/20        6/20 (30%)          1/20              0
                                    (10%)             (50%)       J28                 (50%) J49
                                                      J34


            Marqueurs moleculaires: Pfmdr1; Pfcrt; Pfserca

               Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new
                         england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
Resultats
                Sensibilité In Vitro
  Paillin: 18 patients/40 contre
  Wang pha: As=32patients/40 et 30 patients/40 pour As+Mq



                                2,3
          1,5
                                                                 3,2      1,9




Souche de reference 3D7= 2,3                       Souche de reference 3D7= 2,7



   Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium
 falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
Etude de Kesara à Thai-Myanmar
• Methodologie : 150 patients birmans (85 mâles et 65
  femmes) âgé entre 16 et 50 ans, présence de paludisme non
  complique à Pf, le bras de traitement était As=4mg/kgp et
  Mq=15 mg/kgp pour J0 ;
• J2 : As=4mg/kgp et Mq=10mg/kgp ;
• J3 : As=4mg/kgp et Mq=0,6mg/kgp.
• La concentration plasmatique en médicament était
  déterminée par la chromatographie liquide à haute
  performance (HPLC) et la spectrométrie massive de
  chromatographie liquide (LCMS), respectivement


       Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
Etude de Kesara Thai-Myanmar
                          resultats
Parametres                   Valeurs
Recrudescence                34 cas entre J7 et J42
Taux d’éfficacité            à J28 était respectivement pour les 2 sites 72.58 % et
                             83.06 % avec 95 % IC


clairance parasitaire et de la prolongée respectivement 32h et de 48h avec IC=95% ;
fièvre                         P<0.005



concentration plasmatique    était basse après 1h de traitement 456 (215-875)
                                avec IC =95%




           Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
Discussion
• Etude de Harald Noedl et al montré un temps de clairance
  prolongé pour les 2 cas de résistance à l’artemisinine. cette
  résistance n’apparait pas comme un phénomène
  épidémiologique répandu
          -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of
          Medicine; december 11, 2008

• On note dans l’étude Arjen M. Dondorp et al, une réduction
  de la susceptibilité à l’AS in vivo au Cambodge occidental par
  rapport à la Thailande du nord-est. cette résistance est
  caractérisée par une baisse de la clairance parasitaire in vivo
  sans réduction conventionnelle de la susceptibilité in vitro
      Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum
               Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
Discussion
• La sensibilité de 530 isolats de Pf de 3 pays ont été
   investiguées avec les dérivés de l’artemisinine sur microtest
   isotopique
• La CI50 de l’ Artemether élevée jusqu’à 117 et 45 nmol/L en
   Guyane et au Sénégal
• Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en
   Guyane p<0.0001
.Par contre ce gène n’a pas été associé à la résistance in vivo à
   l’artésunate à la frontière entre le Cambodge et la Thaïlande


          Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum The Lancet;3
          December 2005
Conclusion

- Absence de marqueur moléculaire spécifique pour
  l’artémisinine

- Nouveau défi à la recherche

- Mise en evidence de la resistance de l’artémisinine: test in
  vivo et in vitro avec mesure réponse clinique et
  parasitologique, pharmacocinétique et marqueurs
  moléculaires spécifique


  W. MBACHAM, N. NJIKAM: Med Trop 2007 ; 67 : 183-187
Réferences
1- Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new
    england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
2- Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera:
        résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 -
                                                N°422

3- Harald Noedl, M.D., Ph.D. Medical University of Vienna; A-1090 Vienna, Austria
    harald.noedl@meduniwien.ac.at: The New England Journal of Medicine; n engl j med 359;24
    www.nejm.org december 11, 2008
4- Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro
    artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6
The Lancet, Volume 366, Issue 9501, Pages 1960 - 1963, 3 December 2005

5- W. MBACHAM, N. NJIKAM: marqueurs moleculaires de résistance aux antipaludiques
                                Med Trop 2007 ; 67 : 183-187
6- Kesara Na-Bangchang1*, Ronnatrai Ruengweerayut2, Poonuch Mahamad1, Kulaya
    Ruengweerayut2,Wanna Chaijaroenkul1 : Declining in efficacy of a three-day combination
    regimen of mefloquine-artesunate in a multi-drug resistance area along the Thai-Myanmar
    border Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
REMERCIEMENT:

   Réseau International des Instituts Pasteur
       Institut Pasteur de Madagascar




Partners du Cours International sur le Paludisme
        Equipe d’Organisation du cours




                Facilitateurs
                 Participants
            Personnels de soutien

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Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine

  • 1. 8ème édition du cours international sur le paludisme À l’institut Pasteur de Madagascar Édition 2011 Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine SYLLA Malick Minkael MD WANECAM-EDCTP-GUINEE CNSR-Maferinyah Vendredi le, 08 Avril 2011
  • 2. PLAN 1- Définition de la résistance des antipaludiques 2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinine • Etude Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest Méthode et résultats • Etude Cambodge occidental: Méthode et résultats • Etude de Thai-Myanmar: Méthode et résultats 3- Discussions Conclusion
  • 3. 1- Définition de la résistance C’est la capacité du parasite à survivre et/ou à se multiplier en dépit de l’administration et de l’absorption d’un médicament donné à doses égales ou supérieures à celles habituellement recommandées mais dans les limites de la tolérance du malade. Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 - N°422
  • 4. 2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinine les études de preuve de résistance aux dérivés d’artémisinine
  • 5. Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental Méthodologie Taille d’échantillon: 94 patients adultes dont 60 patients pour l’As à la dose de 4mg/kgp/jour 34 patients pour la quinine + tetracycicline Criteres d’Inclusion: patient atteint de paludisme à Pf non compliqué avec une densité parasitaire de 100 à 100.000 parasites par microlitre Temps de suivi: 28 jours -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008
  • 6. Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental résultats Paramètres Artésunate Récurence de la 4 patients sur 60 entre J21 et J28 parasitémie Résistance 2 cas temps de clairence de la 133h parasitémie prolongé concentration plasmatique Adequate après la 1ere dose Persistance de la parasitémie 47,9% présentaient une persistance de la parasitémie 48 heures après le debut du traitement et 21,9% 72 heures après le debut du traitement P=0,03 CI50 pour l’artemisinine 4 fois plus elevée que la moyenne géometrique (In vitro) patients guéris (93,6%) 10 fois pour celle de la clone de reference W2 -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008
  • 7. Etude de Arjen M. Dondorp, M.D et Al: Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest Méthodologie: • site d’étude: Cambodge occidental (Pailin) et Thaïlande du Nord-Ouest (Wang Pha) • C E; 80 patients dont 40 par site et 20 par bras • Médicaments : AS orale donnée à la dose de 2mg/kgp/j pendant 7js; AS orale donnée à la dose de 4mg/kgp/j pendant 3js + Méfloquine à la dose de 15 mg/kgp J3 et 10mgp J4 • Tests éffectués: in vivo et in vitro, réponse clinique et parasitologique, la pharmacocinétique et les marqueurs moléculaires de résistance Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine, n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  • 8. Resultats Réponses cliniques et parasitologiques Variables Wang Pha, Thailand Pailin, Cambodia P Value for Wang Pha As As + Mq As As + Mq vs. Pailin Artesunate Artesunate– Artesunate Artesunate– (N = 20) Mefloquine (N = 20) Mefloquine (N = 20) (N = 20) Parasite 54 48 84 72 <0.001 clearance time — hr Time to 50% 4 3 11 9 <0.001 clearance of parasite density — hr Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  • 9. Resultats Reponses cliniques et parasitologiques suite Variables Wang Pha, Pailin, Cambodia P Value for Thailand Wang Pha AS AS+MQ AS AS+MQ vs. Pailin Time to 90% clearance of 12 11 23 21 <0.001 parasite density — hr Recrudescence — no. (%) 2(10) 1(5) 6(30) 1(5) 0.09 Fever clearance— days 1 1 1 1 0.72 ETP 0 3 patients/40 (80%) P=0,20 EPT 2/20 1/20 6/20 (30%) 1/20 0 (10%) (50%) J28 (50%) J49 J34 Marqueurs moleculaires: Pfmdr1; Pfcrt; Pfserca Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  • 10. Resultats Sensibilité In Vitro Paillin: 18 patients/40 contre Wang pha: As=32patients/40 et 30 patients/40 pour As+Mq 2,3 1,5 3,2 1,9 Souche de reference 3D7= 2,3 Souche de reference 3D7= 2,7 Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
  • 11. Etude de Kesara à Thai-Myanmar • Methodologie : 150 patients birmans (85 mâles et 65 femmes) âgé entre 16 et 50 ans, présence de paludisme non complique à Pf, le bras de traitement était As=4mg/kgp et Mq=15 mg/kgp pour J0 ; • J2 : As=4mg/kgp et Mq=10mg/kgp ; • J3 : As=4mg/kgp et Mq=0,6mg/kgp. • La concentration plasmatique en médicament était déterminée par la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et la spectrométrie massive de chromatographie liquide (LCMS), respectivement Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  • 12. Etude de Kesara Thai-Myanmar resultats Parametres Valeurs Recrudescence 34 cas entre J7 et J42 Taux d’éfficacité à J28 était respectivement pour les 2 sites 72.58 % et 83.06 % avec 95 % IC clairance parasitaire et de la prolongée respectivement 32h et de 48h avec IC=95% ; fièvre P<0.005 concentration plasmatique était basse après 1h de traitement 456 (215-875) avec IC =95% Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  • 13. Discussion • Etude de Harald Noedl et al montré un temps de clairance prolongé pour les 2 cas de résistance à l’artemisinine. cette résistance n’apparait pas comme un phénomène épidémiologique répandu -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008 • On note dans l’étude Arjen M. Dondorp et al, une réduction de la susceptibilité à l’AS in vivo au Cambodge occidental par rapport à la Thailande du nord-est. cette résistance est caractérisée par une baisse de la clairance parasitaire in vivo sans réduction conventionnelle de la susceptibilité in vitro Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
  • 14. Discussion • La sensibilité de 530 isolats de Pf de 3 pays ont été investiguées avec les dérivés de l’artemisinine sur microtest isotopique • La CI50 de l’ Artemether élevée jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal • Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane p<0.0001 .Par contre ce gène n’a pas été associé à la résistance in vivo à l’artésunate à la frontière entre le Cambodge et la Thaïlande Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum The Lancet;3 December 2005
  • 15. Conclusion - Absence de marqueur moléculaire spécifique pour l’artémisinine - Nouveau défi à la recherche - Mise en evidence de la resistance de l’artémisinine: test in vivo et in vitro avec mesure réponse clinique et parasitologique, pharmacocinétique et marqueurs moléculaires spécifique W. MBACHAM, N. NJIKAM: Med Trop 2007 ; 67 : 183-187
  • 16. Réferences 1- Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009 2- Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 - N°422 3- Harald Noedl, M.D., Ph.D. Medical University of Vienna; A-1090 Vienna, Austria harald.noedl@meduniwien.ac.at: The New England Journal of Medicine; n engl j med 359;24 www.nejm.org december 11, 2008 4- Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6 The Lancet, Volume 366, Issue 9501, Pages 1960 - 1963, 3 December 2005 5- W. MBACHAM, N. NJIKAM: marqueurs moleculaires de résistance aux antipaludiques Med Trop 2007 ; 67 : 183-187 6- Kesara Na-Bangchang1*, Ronnatrai Ruengweerayut2, Poonuch Mahamad1, Kulaya Ruengweerayut2,Wanna Chaijaroenkul1 : Declining in efficacy of a three-day combination regimen of mefloquine-artesunate in a multi-drug resistance area along the Thai-Myanmar border Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  • 17. REMERCIEMENT: Réseau International des Instituts Pasteur Institut Pasteur de Madagascar Partners du Cours International sur le Paludisme Equipe d’Organisation du cours Facilitateurs Participants Personnels de soutien