Fluoroses médicamenteuses (voriconazole, gaz anesthésiants halogénés, ...)

1. Les fluoroses
médicamenteuses
Voriconazole, gaz anesthésiants, …
Société Francophone d’Étude et de Recherche
sur les Éléments Toxiques et Essentiels
Journées Scientifiques SFERETE – SFVB
Faculté de Pharmacie, Marseille
Mardi 5 Décembre 2023
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr

2. Du fluor aux fluoroses
Sources de surexposition au fluor
Cas clinique Fluor
Fluorose sous voriconazole Autres médicaments ?
2
Sommaire
3
1
4
2

3. Cas clinique
Voriconazole - VFEND®
(Antifongique)
1

4. 4
● Homme de 76 ans
● Atteint d’une aspergillose pulmonaire
Cas clinique
● Contexte compliqué
● Sous Voriconazole depuis le 4/10/21 (forme galénique inconnue)
● Demande de dosage fluor sérique le 14/12/21 (71 jours)
● Décédé le 24/12/21

5. 5
Dosage du fluor sérique
● 160 µg/L (valeurs de référence < 30 µg/L)
● Fluor bien au dessus de la normale ! Plus de 5x
▪ Fluorose induite par le voriconazole ?
▪ Mécanisme, fréquence et conséquences ?
▪ Quid des autres médicaments fluorés ?

6. Fluor
Du fluor aux fluoroses
2
Sources de surexposition au fluor
6

7. 7
● Fluor
Fluor
Du fluor aux fluoroses
Gaz nobles
(= gaz rares)
Métalloïdes
Fluorine
Halogènes

8. 8
● Fluor
Fluor
Du fluor aux fluoroses
● L’ion fluorure (F⁻) est la forme ionique du fluor
Fluoride
● L’ion fluorure est utile pour la prévention des caries et la solidité des os
● Absorbé à hauteur de 80 % au niveau de l’estomac. L’excédent est
excrété dans les fèces
● L’élimination du fluorure absorbé se fait à 60 % par les reins
● Un apport excessif de fluor est responsable d’une FLUOROSE
Fluorine

9. 9
● Un apport excessif de fluor est responsable d’une FLUOROSE
● Intoxication par le fluor qu’elle soit aiguë ou chronique qui
touche :
○ Les dents
○ Les os
● Diagnostic d’excès de fluorure est basé sur
○ la clinique et les symptômes
○ et la radiologie.
À la surface de l’émail apparaissent des taches blanches
irrégulières présentant l’aspect du calcaire. Les taches
peuvent devenir jaunes ou marron, donnant une apparence
bigarrée à l’émail. Les dents peuvent aussi se piquer en
plusieurs points.
Illustration de fluoroses dentaires
Forme légère Forme sévère
Illustration de fluorose osseuse
Périostites (douleurs osseuses, phosphatases
alcalines augmentées, fluor sérique augmenté)

10. Fluor
Du fluor aux fluoroses
2
Sources de surexposition au fluor
10

11. 11
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Hydrotellurique
Alimentaire
Professionnelle
Médicaments (voriconazole, …)

12. 12
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Hydrotellurique
Alimentaire
Professionnelle
Médicaments (voriconazole, …)

13. 13
Fluor
Sources de surexposition au fluor
● Eaux souterraines fortement fluorées en Inde.
○ Concentration de fluorures jusqu’à 15
mg/L contre les 1,5 mg/L
recommandée par l’OMS.
○ 17/32 états de l’Inde en zone
endémique de fluorose, soit 25 M de
personnes touchées et 66 M à risque.
○ Problématique chez l’adulte et
l’enfant : fluorose dentaire et/ou
squelettique
Depuis 1990 mise en place d’unités de
défluoration par l’UNICEF
https://croissant-rouge-europeen.org/acces-a-leau-potable-lutter-contre-la-fluorose-en-inde

14. 14
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Lien : Les concentrations en fluor des eaux minérales
≈ x10
● Eaux minérales en France

15. 15
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Cas N°2 : 1,5 litres de Vichy Saint-Yorre par jour
depuis 28 ans mais insuffisance rénale !
Cas N°1 : 5 litres de Vichy Saint-Yorre par jour
depuis 9 ans !
Fluoroses osseuses par ingestion de grandes
quantités d’eaux minérales fortement fluorées

16. 16
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Hydrotellurique
Alimentaire
Professionnelle
Médicaments (voriconazole, …)

17. 17
Fluor
Sources de surexposition au fluor
https://facscm.univ-annaba.dz/wp-content/uploads/2020/05/fluor.pdf

18. 18
Fluor
Description de 2 cas associés à une consommation +++ de thé
• Cas N°1 : The patient confirmed consumption of an estimated 10 to
16 cups of black tea daily, with an estimated fluoride intake of 13
mg/ day (typically ≤2.5 mg/day).
• Cas N°2 : She admitted to consuming excessive amounts of ice tea
(30 to 40 eight-ounce glasses of tea/day) for about 30 years
Sources de surexposition au fluor

19. 19
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Hydrotellurique
Alimentaire
Professionnelle
Médicaments (voriconazole, …)

20. 20
Fluor
Quelles matrices ?
Biométrologie

21. 21
Fluor
Biométrologie
Quelle valeur biologique d’interprétation (VBI) ?

22. 22
Fluor
L’acide fluorhydrique : le pire des acides !
● Utilisé comment agent de traitement des
surfaces (verre, céramiques…)
● Acide fluorhydrique génère une double
action :
○ corrosive via ions H+ qui vont léser la
peau et les tissus
○ toxique des ions fluorures qui vont
chélater le calcium et magnésium…
● Apparition de nécroses et perturbation de
cycles métaboliques et cardiaques.
Corrosion
et nécrose par
chélation du
calcium
intracellulaire
Danger H300, H310, H314 et H330

23. 23
Fluor
Sources de surexposition au fluor
Hydrotellurique
Alimentaire
Professionnelle
Médicaments (voriconazole, …)

24. Fluorose sous
voriconazole
3
24
Voriconazole-associated
periostitis (VAP)

25. 25
Antifongique triazolé
Fluorose sous voriconazole
… et trifluoré
Paramètres pharmacocinétiques (PK)
● Biodisponibilité orale est de 96 %
● PK non linéaire car saturation possible des voies métaboliques
● Métabolisé par CYP2C19 (sous catégorie du CYP450)
● Un métaboliseur rapide aura besoin d’une dose plus élevée de voriconazole pour arriver au même effet
thérapeutique

26. 26
Fluorose sous voriconazole
Élévation fréquente des valeurs de fluor sérique si
traitement au long cours
M.R. Barajas et al. Biol Blood Marrow Transplant 22 (2016)

27. 27
Fluorose sous voriconazole
Impact de la fonction rénale (DFG) sur les
valeurs de fluor sérique
Gerber et al. Blood, 20 september 2012 - Vol 120, Number 12

28. 28
Fluorose sous voriconazole
Atteintes osseuses – douleurs ostéoarticulaires
Bennett M J et al. JBMR Plus. 2021 Oct
6;6(2):e10557. doi: 10.1002/jbm4.10557

29. 29
Fluorose sous voriconazole
Amendement des symptômes
après arrêt ou switch vers un autre antifongique

30. 30
Fluorose sous voriconazole
Quelles hypothèses physiopathologiques ?
● Libération de fluor via le métabolisme du voriconazole
A minor human glucuronide-conjugated metabolite (5% of the dose in urine)
arose through oxidative defluorination of UK-215,364 (Fig.4, pathway F).

31. 31

32. 32
Fluorose sous voriconazole
Quelles hypothèses physiopathologiques ?
● Libération de fluor via le métabolisme du voriconazole
● Stimulation des ostéoblastes par le voriconazole ?

33. 33

34. 34
… et avec les autres antifongiques
triazolés ?
● Pas de fluorose pour les patients traités au long court par posaconazole ou
itraconazole
Posaconazole
Itraconazole
Gerber et al. Blood, 20 september 2012 - Vol 120, Number 12

35. 35
… et avec d’autres médicaments
fluorés pris au long cours ?
EXEMPLES
● Question qui peut se poser pour le Bictégravir (BIKTARVY®)
■ Traitement anti-VIH donc sur le long terme
■ Structure chimique contenant des atomes de fluor
● Pas de fluorose décrite pour les patients traités au long cours par bictégravir

36. 36
… et avec d’autres médicaments
fluorés pris au long cours ?
● … et pour le Dolutégravir (TIVICAY®) ?
■ Traitement anti-VIH donc sur le long terme
■ Structure chimique contenant des atomes de fluor

37. 37
… et avec d’autres médicaments
fluorés pris au long cours ?
● Cas d’une surexposition au dolutégravir
(0220080005)
X 8N
Fluor sérique < 13 µg/L

38. Autres
médicaments ?
4
38
Gaz anesthésiants

39. Sévoflurane
39
Gaz anesthésiants
Métoxyflurane
Goldberg et al. 1986. DOI: 10.1097/00000539-199606000-00029
Perbet et al. 2018. DOI: 10.1016/j.accpm.2018.02.001
Allison et al. 2021. DOI: 10.13075/ijomeh.1896.01704
Élévation du fluor sérique

40. • Uniquement avec le
voriconazole
• Périostites, douleurs
articulaires
• Surrisque : durée du
traitement prolongée,
baisse du DFG
Fluoroses médicamenteuses
Conclusions
Antifongiques
• Sévoflurane,
Méthoxyflurane
• Élévation fluor sérique
Gaz anesthésiques
Non
Autres médicaments
fluorés
40

41. Merci de votre
attention
41