Comprendre les grandes étapes du développement du médicament.

Comprendre les grandes étapes du
développement d’un médicament
octobre 19
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr

octobre 19
Les étapes clefs
Recherche et
développement
Études
précliniques
Études
cliniques
Autorisation de
mise sur le
marché
Commercialisation
Pharmacovigilance
Arrêt de
commercialisation
Product life-Cycle Processes

La recherche fondamentale
La recherche appliquée et translationnelle
François Parant
octobre 19
La recherche
Recherche
Essais
précliniques
Essais
cliniques
Mise sur le
marché

octobre 19
La recherche FONDAMENTALE
Elle consiste en la recherche de la compréhension du fonctionnement
normal mais aussi pathologique des organismes.
 Elle permet donc de déterminer les objectifs à atteindre pour améliorer
l'état pathologique.
Ces recherches sont effectuées généralement dans des laboratoires
universitaires publics.
Inserm* : L'Inserm est le seul organisme public de recherche
français entièrement dédié à la santé humaine.
Dédié à la recherche biologique, médicale et à la santé humaine, il se positionne sur l’ensemble du
parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient.
* Institut national de la santé et de la recherche médicale

octobre 19
La recherche APPLIQUÉE
Elle consiste en la recherche et l'obtention de molécules actives
… qui pourraient avoir une utilité contre une maladie spécifique.
Ces recherches peuvent être effectuées par des laboratoires publics, mais
aussi par des laboratoires pharmaceutiques.
Ces molécules peuvent être obtenues par deux moyens différents :
par isolement d'une molécule naturelle issue de végétaux, d'animaux, de
minéraux, qui peut avoir un effet bénéfique sur l'Homme (par exemple :
antibiotique, insuline) ;
par synthèse chimique de molécules dérivées de substances que l'on
connaît et dont on suppose les propriétés thérapeutiques (par exemple :
molécule qui mime un neurotransmetteur), ou de substances inconnues
mais qui possèdent une structure potentiellement intéressante (par
exemple : un anesthésiant qui bloque un neurotransmetteur).
Ces recherches permettent d'identifier des centaines, voire des milliers
de molécules, dont l'utilité pourrait être intéressante. Elles devront
ensuite être testées une à une. Structure of Abl kinase domain bound to imatinib

Concept qui traduit les efforts à produire des applications concrètes à partir
de connaissances fondamentales
octobre 19
La recherche TRANSLATIONNELLE

octobre 19
Le développement de
l’IMATINIB
Exemple

octobre 19
Exemple : développement de l’imatinib (GLIVEC)
1/ La maladie
Leucémie myéloïde chronique (LMC)
• Prolifération maligne et systématisée de la lignée granulocytaire sans blocage de maturation
Hyperleucocytose franche.
N° leucocytes : > 100 G/L dans 50% des cas, pouvant atteindre 500 G/L (médiane au diagnostic = 105 G/L)
Polynucléose neutrophile avec myélémie importante.
Polynucléaires neutrophiles : 40 -60 %
Myélémie : 30 - 60 % ; essentiellement des métamyélocytes et myélocytes, et quelques promyélocytes ( < 5 %).
Blastes non différenciés et myéloblastes : < 3 % (si Nb élevé : envisager une phase accélérée).
Leucémie : division incontrôlée des globules blancs

octobre 19
Progression de la maladie
Typiquement, une LMC connaît une histoire naturelle triphasique, avec une phase stable, très fortement
hypercellulaire sans traitement et pouvant durer plusieurs années, suivie d'une phase instable dite
d'accélération, aboutissant à terme à une leucémie aiguë de phénotype variable. L'évolution vers une
hémopathie aiguë est la cause de mort la plus fréquente des patients atteints de LMC.
Au début des années 80, la LMC était encore incurable en dehors d’une
transplantation médullaire
1/ La maladie

octobre 19
2/ La recherche fondamentale
En 1960, deux chercheurs américains de l’université de Philadelphie, Peter Nowell et David
Hungerford découvrent sur le caryotype de patients atteints de LMC la présence d’un petit
chromosome anormal qu’ils vont nommer « chromosome de Philadelphie » du nom de la
ville où la découverte s'est faite.
Chromosome de
Philadelphie (Ph)
Portraits de David Hungerford et
Peter Nowell

octobre 19
Au début des années 1970, à Chicago, le Docteur Janet D. Rowley réussit à
montrer que cette anomalie résulte d’une « translocation », c’est-à-dire
d’un échange de fragments génétiques entre un chromosome 9 et un
chromosome 22, lors de la division cellulaire.
le chromosome Philadelphie (t9;22)
Portrait de J. Rowley.

octobre 19
Au début des années 1980, les gènes impliqués dans cette translocation sont identifiés.
Sur le chromosome 9, le gène s’appelle Abelson, noté « abl 1 » ; sur le chromosome 22, il
s’appelle « bcr »
Dans la LMC, la translocation entre ces
deux chromosomes conduit au
rapprochement et à la fusion des
gènes abl et bcr qui, à l’état normal,
sont séparés.
Cette translocation anormale donne
naissance à un gène de fusion nommé
« bcr-abl » qui produit une protéïne
ayant une activité « tyrosine kinase »
durable
La cible

octobre 19
3/ La recherche translationnelle
Un design de petites molécules qui pourraient se lier et bloquer l'activité TK de
cette enzyme sont testés par le laboratoire suisse Ciba-Geigy (aujourd’hui Novartis)
Il a fallu attendre 1995 pour trouver la bonne molécule active,
en l'occurrence le mésylate d'imatinib
Elisabeth Buchdunger,
à l’origine de la découverte
de l’imatinib
Ribbon representation of ABL1
kinase in complex with tyrosine
kinase inhibitors
Cette molécule va révolutionner le traitement des LMC !

octobre 19
4/ Prérequis pour la poursuite du
développement
Des caractéristiques clefs du « candidat médicament » restent cependant à
déterminer avant d’entamer des études précliniques
Aspect chimique
Pureté ?
Stabilité ?
…
Production
Possibilité technique de production
à grande échelle ?
Aspect galénique
Forme injectable ?
Comprimés ?
…

octobre 19
Essais préclinique : effet remarquable – peu de toxicité
1960 : découverte du chromosome philadelphie
1973 : translocation entre le chromosome 9 et un chromosome 22
1984 : gène de fusion BCR-ABL1
1995 : découverte de l’imatinib
Essais cliniques phases I et II : 1998 et 1999
Essais cliniques phases III : 2000
L’étude IRIS (International
Randomized Study of Interferon
and STI 571*)
*STI 571 = nom « de développement » de l’imatinib
Ces succès cliniques ont conduit à un processus
d’approbation accéléré par la Food and Drug
Administration (FDA) et par l’European Medicines Agency
(EMA)
AMM en France : novembre 2001

octobre 19
Le traitement miracle contre les LMC
TIME
Drugs That Fight Cancer | May 28, 2001

octobre 19
Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)
ASMR I
ASMR II

octobre 19
Le PRIX
1 boite de 30 cp à 400 mg : 939,70 euros
1 cp par jour
Traitement à vie

octobre 19
Les limites de l’imatinib (GLIVEC)
Résistance primaire : s’exprime d’emblée, c'est-à-dire que
le patient ne tire à aucun moment bénéfice de la thérapie.
Les patients présentant une résistance primaire sont dits
« réfractaires ».
Résistances secondaires : La résistance secondaire, aussi appelée
résistance acquise, se manifeste au cours du traitement
20 à 30% des patients sont susceptibles de développer une résistance
secondaire à l’Imatinib

octobre 19
Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de 2ème et 3ème génération
Nilotinib et Dasatinib :
ITK plus puissants que l’imatinib

octobre 19
Ponatinib
(ICLUSIG)
2012
2006 - 2007 Dasatinib
(SPRYCEL)
2001
Nilotinib
(TASIGNA)
Imatinib
(GLIVEC)

octobre 19

octobre 19
Les GÉNÉRIQUES de l’imatinib
« Le brevet de la molécule est tombé dans le domaine public en France le
21 décembre 2016, pour son indication dans la leucémie myéloïde chronique
(LMC) »

Évaluer une molécule chez l’animal
François Parant
octobre 19
Essais précliniques

octobre 19
Acquérir les prérequis pharmacologiques et toxicologiques
… AVANT UNE PREMIÈRE ADMINISTRATION CHEZ L'HOMME
• Études Pharmacologiques : activité du produit ; valider le mécanisme
d‘action
• Études Pharmacocinétiques : devenir et interactions du médicament dans
l’organisme
• Études Toxicologiques : effets adverses d’un produit
• Toxicité aigüe
• Toxicologie chronique
• Toxicologie de la fonction de reproduction
• Etudes de mutagénèse
• Etudes de cancérogénèse

octobre 19

octobre 19
Éviter des tragédies !
Le cas du THALIDOMIDE
Le thalidomide est un médicament utilisé durant
les années 1950 et 1960 comme sédatif et anti-
nauséeux, notamment chez les femmes enceintes
 Graves malformations congénitales
Le nombre total de victimes de ses effets
tératogènes s'échelonne entre 10 000 et 20 000.
Le thalidomide furent testés uniquement sur
des rates gravides. Or les rongeurs ne sont
pas sensibles à ce médicament.
 Nécessité de tester les effets sur plusieurs
espèces animales différentes

octobre 19
Exigences réglementaires
• International Conference of Harmonization (ICH)
• Bonnes pratiques de laboratoire
• Utilisation des animaux
Décrets 87-848 du 19/10/1987 et ses arrêtés du 19/4/1988
- Production, Fourniture, Hébergement des animaux de
laboratoire
- Autorisation de la pratique de l’expérimentation animale

octobre 19
Éthique et bien-être animal - LA RÈGLE DES 3 R
https://www.inserm.fr/professionnels-recherche/recherche-pre-clinique/experimentation-
animale/regle-3-r-reduire-raffiner-remplacer

Tester le médicament sur l’Homme
François Parant
Biologiste Médical
octobre 19
Essais cliniques
Les essais cliniques sont une étape obligatoire dans le
développement d’un nouveau médicament

octobre 19
Qu’est ce qu’un essai clinique ?
Un essai clinique est une recherche pratiquée sur l’Homme
…. pour évaluer l’efficacité et la tolérance
• d’une méthode diagnostique,
• d’un traitement,
• d’un dispositif médical.
L’essai clinique peut se faire chez
• une personne malade
• ou une personne non malade (volontaire sain).

octobre 19
Essais cliniques
Les essais cliniques impliquent plusieurs partenaires :
 Les investigateurs (les médecins qui
proposent les essais aux patients ; désigné
par le promoteur)
 les volontaires sains
 ou volontaires malades =
patients (critères d’inclusion et
d’exclusion prédéfinis)
 Le promoteur (Il peut s’agir d’un
laboratoire pharmaceutique, d’un
hôpital, d’un établissement public
de recherche…)
 L’attaché de Recherche Clinique (ARC)
(qui est en charge de la mise en œuvre, du
contrôle et du suivi du déroulement de la
recherche.)

octobre 19
Risques et avantages pour le participant
L’essai clinique peut se faire chez
• une personne malade
• ou une personne non malade (volontaire sain).
Risques potentiels Potentiels avantages
Avoir accès à des thérapies expérimentales avant
leur possible approbation
Risque d’effet indésirable
potentiellement grave

octobre 19
Quelles sont les différentes phases ?
Pour un médicament, l’évaluation de son efficacité et de sa sécurité s’effectue
en général en 4 phases
Avant commercialisation : essais cliniques de phase I à III
Après commercialisation : phase IV
leurs résultats conditionnent la mise sur le marché du nouveau médicament

octobre 19
Étude de PHASE I (= essai de phase précoce)
Objectifs : permet d’évaluer les grandes lignes du PROFIL DE TOLÉRANCE du produit
NB : parfois précédée d’un essai de phase « 0 » (avec très peu de participants)
Focus sur la toxicité
Ces essais ont lieu dans des centres spécialisés qui ont reçu un
agrément de la part des autorités de santé.
Participants : volontaires sains
… ou parfois des patients (ex : anticancéreux)
sous surveillance étroite
Lien_Essais Phase I Gustave Roussy
Effectif : restreint

octobre 19
Étude de PHASE II
L'étude de phase II consiste à déterminer la dose optimale, c’est-à-dire celle
pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur avec le moins d’effets
secondaires.
Focus sur l’efficacité

octobre 19
Étude de PHASE III
L'étude de phase III compare le traitement soit à un placebo, soit à un
traitement de référence. Il vise à confirmer la supériorité de la nouvelle
molécule sur le traitement de référence.
Compare l’efficacité d’un traitement innovateur
au traitement standard actuel
 études dites « pivots »

octobre 19
Étude de PHASE III
Différentes méthodologies
Compare l’efficacité d’un traitement innovateur
au traitement standard actuel

octobre 19
Étude de PHASE IV
L'étude de phase IV vise à confirmer le bénéfice du nouveau médicament
dans la population générale
+ Effets secondaires à long terme
+ Population particulière
Suivi du médicament dans la vraie vie !
Étude souvent de type observationnelle

Environnement réglementaire
François Parant
octobre 19
Essais cliniques
http://www.oncopaca.org/fr/page/essais-cliniques-en-
cancerologie
Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD)

octobre 19
Types de recherches en santé

octobre 19
Cherche des résultats justes et précis
Un protocole strict est alors mis en place
• selon les bonnes pratiques cliniques (BPC),
• et son suivi est contrôlé par des organismes officiels pour assurer la
protection des personnes volontaires aux essais cliniques
https://www.futura-sciences.com/sante/dossiers/medecine-cycle-medicament-1125/page/4/

octobre 19
Le Comité de
Protection des
Personnes
(CPP)
L'Agence
Nationale de
Sécurité du
Médicament et
des produits de
santé (ANSM)
La Commission
Nationale de
l'Informatique
et des Libertés
(CNIL)
Le Comité
Consultatif sur le
Traitement de
l'Information en
matière de
Recherche dans le
domaine de la
Santé (CCTIRS)
Assurer un cadre rigoureux/sécuritaire et éthique

L'Agence
Nationale de
Sécurité du
Médicament et
des produits de
santé (ANSM)
octobre 19
L’agence évalue la sécurité et la qualité des
produits utilisés dans les recherches
biomédicales,
Le rôle de l’ANSM
… avec l’objectif de vérifier que la sécurité des
participants est garantie.
> En savoir plus sur le rôle de l'ANSM

Le Comité de
Protection
des
Personnes
(CPP)
octobre 19
Le comité donne un avis sur le côté éthique de
la recherche
Le rôle du CPP
S'assure de la protection des participants à la
recherche biomédicale :
• information préalable,
• recueil du consentement,
• délai de réflexion,
• ...

La Commission
Nationale de
l'Informatique
et des Libertés
(CNIL)
octobre 19
La Commission a pour rôle de protéger les
personnes contre les risques liés à la conservation
et à l'utilisation des fichiers informatiques
Le rôle de la CNIL
loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés
https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000886460
Le traitement automatisé de données nominatives ayant pour fin la
recherche dans le domaine de la santé doit faire l'objet d'une demande
d'autorisation auprès de la CNIL.
> En savoir plus que les missions de la CNIL

Le Comité Consultatif
sur le Traitement de
l'Information en
matière de
Recherche dans le
domaine de la Santé
(CCTIRS)
octobre 19
Le Comité a pour mission d’éclairer la CNIL sur la
justification du traitement de données à caractère
personnel dans un but de recherche, et pour cela,
d’émettre un avis sur la méthodologie de la
recherche.
Le rôle du CCTIRS
> En savoir plus que le rôle du CCTIRS

… et son application en pratique
François Parant
Biologiste Médical
octobre 19
La loi Jardé

octobre 19
Rapide historique
Déclaration d’Helsinki : La notion de protection des personnes a été pour la première
fois évoquée en 1975 dans la déclaration d’Helsinki
Loi Huriet de 1988 :
… mais c’est la loi du 20 décembre 1988 dite loi « Huriet-Sérusclat » qui en a posé les
grand principe en France. La recherche était alors considérée comme faisant partie du
soin, mais cette conception ne couvrait pas les essais de développement de phase I,
ce qui conduisait fréquemment les médecins devant les tribunaux pour coup et
blessure, voire pour empoisonnement
Loi Jardé : entré en application le 18 novembre 2016

octobre 19
La loi Jardé :
une nouvelle donne pour la recherche clinique en France

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