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François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Industrie pharmaceutique
POUR UNE QUALITÉ BIEN MANAGÉE
Introduction
octobre 23
Pour une qualité bien managée
La qualité n'est pas seulement une affaire d'outils, de techniques et
de normes
Diagramme d’Ishikawa (diagramme de causes/effets)
Roue de Deming (méthode PDCA)
Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets et de leur
Criticité (Analyse AMDEC)
Indicateur de performance « KPI » (Key Performance Indicator)
Knowledge Management
Etc.
C'est
• un état d'esprit,
• une démarche de changement
• et une méthode
… qui est promu par un Système de Management de
la Qualité, souvent abrégé SMQ
(en anglais : Quality Management System)
Normes :
o ISO 9000
o ISO 15189
o ISO 17025
Etc.
octobre 23
Pour une qualité bien managée
Le SMQ est un élément central de la gestion
d’une entreprise
impactant tous les niveaux (du top management au niveau
opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise
• Production
• R&D
• RH
• Administration
• Services généraux
• Relations extérieures
• etc.
... et garantissant une bonne
interaction entre ces différents
niveaux/secteurs
… avec pour objectif final la SATISFACTION du CLIENT
impactant tous les niveaux (du top management au niveau
opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise
Le
Socle
octobre 23
Pour une qualité bien managée
Le Système Qualité
Le système qualité regroupe :
• L’ORGANISATION
• Les RESSOURCES
• Les PROCECCUS
• Les PROCÉDURES
• Les ACTIONS
… mis en œuvre pour que la qualité soit atteinte
Son
Management
octobre 23
Pour une qualité bien managée
Système de Management
de la Qualité
Son management consiste :
• À son maintient et son AMÉLIORATION
• À son contrôle (AUDIT)
• À son bilan annuel (REVUE DE DIRECTION)
• Etc.
octobre 23
Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
et son management
Philippe Germanaud , Directeur Qualité Operations Industrielles, groupe Sanofi
Application à l’industrie pharmaceutique
Garantir
o l’EFFICACITÉ du
médicament
o … et la SANTÉ/SÉCURITÉ
des patients
 OBJECTIFS
octobre 23
Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) :
Application à l’industrie pharmaceutique
Et notamment, la mise en œuvre d’une stratégie qualité,
sur tout le cycle de vie du produit pharmaceutique.
* ICH Q10 : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for
Human Use - Ligne directrice : Q10
- basée sur les systèmes de management qualité ISO (séries ISO 9000)
- renforce les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF),
- et introduit certains éléments de management au delà des BPF :
 Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique
octobre 23
Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) :
Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
Application à l’industrie pharmaceutique
Product life-Cycle Processes
Voir document « zz_Etapes du Développement du Médicament »
Recherche et
développement
Études
précliniques
Études
cliniques
Autorisation de
mise sur le
marché
Commercialisation
Pharmacovigilance
Arrêt de
commercialisation
Le prescripteur
Modèles économiques
octobre 23
Application à l’industrie pharmaceutique
Pour comprendre les exigences du SQP, il est nécessaire de connaitre :
Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) :
Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
AMM : autorisation de mise sur le marché ; SMR : service médical rendu ; ASMR : amélioration du service médical rendu
Stratégies
Mondialisation
Environnement économique
Législation
Distribution
Législation Son cycle de vie
Production
Commercialisation
AMM
ASMR  Prix
ONDAM
Objectif National de Dépenses
d‘Assurance Maladie
SMR  Taux de remboursement
Génériques
Biosimilaires
Vigilances
Le patient
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
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octobre 23
Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
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octobre 23
L’industrie pharmaceutique
Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
octobre 23
Activités de l’industrie pharmaceutique
L’industrie pharmaceutique regroupe les activités :
 de recherche & développement
 de fabrication
 de commercialisation
Ces activités sont exercés par :
• les laboratoires pharmaceutiques
• et des sociétés de biotechnologie.
… de produits (médicaments) destinés à la santé humaine et animale.
 … et des activités de services liées au médicament (éducation
personnalisée, communication ciblée, outils d’observance, suivi et monitoring des
patients…)
octobre 23
L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France
Lien : leem bilan économique 2021
octobre 23
Production pharmaceutique - Au niveau européen
Lien : leem bilan économique 2021
octobre 23
L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France
Lien : leem bilan économique 2018
Sources : Les Entreprises du médicament (LEEM) (syndicat du milieu pharmaceutique) Lien : leem bilan économique 2021
octobre 23
Les différents métiers
Lien : leem bilan économique 2018
Métiers de la
Qualité
octobre 23
Lien : leem bilan économique 2021
Les différents métiers
octobre 23
Offre d’emploi
http://www.emploi.leem.org/
Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
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octobre 23
L’industrie pharmaceutique
octobre 23
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
Surnommées péjorativement
« Big pharma »
Multinationales
wiki/Liste_des_plus_grandes_entreprises_pharmaceutiques
octobre 23
Multinationales
Impact fort sur
l’organisation du SQP/SMQ
CMO (Contract Manufacturing Organization) ou façonniers = Sous-traitance pharmaceutique Sous-traitance pharmaceutique
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
Les différents sites géographiques
octobre 23
Multinationales
Le marché est mondial mais selon les régions du Monde :
Différentes
agences
d’enregistrement
FDA aux USA
EMA dans l’UE
MHLW & PMDA au Japon
TGA en Australie
ANVISA au Brésil
Etc.
Différents
systèmes de santé
Différentes
références réglementaires des
Bonnes Pratiques de Fabrication
Etc.
Impact fort sur l’organisation du SQP/SMQ
Différentes
législations sur les essais cliniques
Loi Jardé en France
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
octobre 23
Multinationales
TOP 50 des entreprises en terme
d’investissement en R&D (2021)
8ème : ROCHE
10ème : JOHNSON & JOHNSON
13ème : BRISTOL-MYERS SQUIBB
14ème : MERCK
15ème : PFIZER
18ème : NOVARTIS
24ème : SANOFI
28ème : ABBVIE
…
The 2021 EU Industrial
R&D Investment
Scoreboard
… avec un modèle classiquement
basé sur une R&D internalisée
aux laboratoires
Les grandes entreprises pharmaceutiques
investissent des sommes colossales en
R&D (≈ 20 % du CA)
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
RoW = Rest of World
octobre 23
Rapport Deloitte
R&D internalisée aux laboratoires
Ce modèle est-il en crise ?
Multinationales
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
D’après le rapport annuel de Deloitte «Measuring the return from pharmaceutical
innovation», le RETOUR SUR INVESTISSEMENT des grandes entreprises
pharmaceutiques est en décroissance rapide (1.8 % en 2019 versus 10 % en 2010)
Le retour sur investissement (Return on Investment –
RoI) est un ratio qui permet de calculer le pourcentage
de gain à attendre d’un investissement par rapport à la
mise de départ. La formule générale du retour sur
investissement est : (gains – coûts de l’investissement)/
coûts de l’investissement.
octobre 23
Rapport Deloitte
Multinationales
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
octobre 23
Les majors de l’industrie pharmaceutique
Principale raison, la recherche pharmaceutique actuelle s’adresse à des pathologies
aux physiopathologies toujours plus complexes qui nécessitent des thérapeutiques
aux mécanismes d’actions toujours plus ingénieux.
Autrement dit,
• les maladies « faciles » à guérir ont déjà leurs traitements,
• et ont laissé la place aux cancers, maladies génétiques et autres pathologies
complexes
…. dont l’étude et la recherche de traitement requièrent des connaissances très
poussées et mobilisent des ressources colossales
Pourquoi ce modèle est-il (était) en crise ?
Multinationales
Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
L’industrie pharmaceutique
* ETI : établissement de taille intermédiaire ; *** GMP : good manufacturing practice octobre 23
Les ETI* et start-up de la santé et de biotechnologie
Fers de lance de l’innovation
Recherche high tech et une ambiance "start-up"
Fabrication de médicaments de THÉRAPIES CELLULAIRES et GÉNIQUES
Un exemple
Le traitement par cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) consiste
à prélever chez les malades des cellules du système immunitaire, les
lymphocytes T, afin de les reprogrammer génétiquement pour qu'elles
reconnaissent et attaquent les tumeurs. Ainsi modifiées, ces cellules sont
cultivées puis réinjectées aux patients.
Un traitement qui pour l'instant est extrêmement cher : 350 000 euros l’injection…
En juillet 2018, Novartis a annoncé la signature d’un accord avec CellforCure
portant sur la production de thérapies cellulaires CAR-T, notamment de
KYMRIAH® (tisagenlecleucel), première thérapie cellulaire CAR-T approuvée
par la FDA (Food and Drug Administration) - Cession de CellForCure à
Novartis en avril 2019
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
• La plateforme industrielle de CellforCure située aux Ulis, près de Paris
• Entreprise pharmaceutique créée en 2013, CellforCure a obtenu en 2016 deux certificats de
Bonnes Pratiques de Fabrication (GMP**) de l’Agence nationale de sécurité du médicament
et des produits de santé (ANSM) pour la production de médicaments de thérapie innovante,
expérimentaux et commerciaux.
* ETI : établissement de taille intermédiaire octobre 23
Les sites de bioproduction en France
Lien : leem bilan économique 2021
octobre 23
Thérapie génique
PRINCPES : La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des
cellules pour soigner une maladie
Le gène est acheminé grâce à un
VECTEUR (généralement un VIRUS,
ou un liposome)
INSERM - Thérapie génique
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
octobre 23
Thérapie génique
Après de multiples désenchantements, les 1er succès !
Jesse Gelsinger, né le 18 juin 1981 et décédé le
17 septembre 1999, souffrait d’une maladie
génétique rare qui se résume à une carence en
ornithine carbamyl transférase (OCT)
1990-2010 : des échecs
À la suite de nombreuses complications
comme l’inefficacité à métaboliser l’ammoniac,
il consent à un essai clinique par thérapie
génique pour traiter sa maladie et mené par
l’université de Pennsylvanie. Cette étude lui a
été fatale, faisant de lui le premier mort des
thérapies géniques, et entraînant une
polémique dans le domaine
Les 1er succès
Quelques exemples :
ZOLGENSMA®
- Destiné aux enfants atteints d'amyotrophie
spinale liée à SMN1.
- AMM aux USA (24 mai 2019)
- Son prix : 2,125 millions de dollars
ZYNTEGLO®
- Utilisé pour traiter les bêtathalassémies sévères
- AMM dans l’UE (28 mars 2019)
- Son prix : Bluebird Bio anticipe d'appliquer un prix
de 1,575 million d'euros
Actuellement : 700 essais cliniques en cours
Probablement une quarantaine de produits
commercialisés dans les prochaines années
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
octobre 23
Thérapie génique
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
Guide de traitement par ZOLGENSMA®
octobre 23
Les ARN en thérapeutique
small interfering RNA (siRNA)
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
Lien
Les petits ARN interférents sont de petits ARN pouvant se lier
spécifiquement à une séquence d'ARN messagers et ainsi empêcher
l'expression de gènes en clivant cet ARN.
octobre 23
Les ARN en thérapeutique
small interfering RNA (siRNA)
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
octobre 23
L'intelligence artificielle (IA) : nouveau levier de
croissance pour les industries pharmaceutiques ?
Années 1990-2000 : la révolution de la CHIMIE COMBINATOIRE (synthèses
automatisées de nouveaux composés chimiques) et du CRIBLAGE À HAUT
DÉBIT (high‐throughput screening ou HTS).
Apport de l'intelligence artificielle (IA) ?
L’IA permet notamment une « Optimisation multicritères »
c’est-à-dire la recherche d’une molécule qui satisfait simultanément à tous les critères in
vitro requis pour un candidat préclinique (activité pharmacologique, sélectivité, ADME,
absence de toxicité)
Cette technologie a fait la démonstration de son efficacité au travers d’une collaboration avec un important laboratoire pharmaceutique. Ce dernier mène depuis bientôt 20 ans un
projet de recherche dans le domaine cardio-vasculaire, sans succès. Un cahier des charges de douze critères est à maximiser et trois équipes de chimistes se sont succédées pendant
10 ans de travail effectif. Environ 500 leads ont été identifiés (synthétisés et testés), mais aucun ne maximise les douze critères (condition pour lancer des essais précliniques) :
seulement 4 en maximisent 10 ou 11 tout au plus.
En quelques jours, la technologie d’IKTOS a permis de générer virtuellement 100 molécules dont les probabilités de maximiser les douze critères étaient très hautes. Pour des
contraintes de temps, 11 molécules, sélectionnées sur des critères de synthéthisabilité, ont été retenues puis testées. Résultat: sept molécules maximisent 10 critères, trois en
maximisent 11, et une en maximise 12. Il aura suffi de quelques jours à l’IA pour valoriser 20 années de recherche jusqu’alors infructueuses.
IKTOS, start-up française fondée en 2016 - Collaboration avec Servier
Un exemple
Technology: Deep Learning Generative Models
Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
François Parant
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octobre 23
L’industrie pharmaceutique
octobre 23
Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique
octobre 23
Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique
Le développement de nouveaux produits sont à la fois coûteux et risqués.
« Pourquoi ne pas laisser le risque à quelqu’un d’autre ? Si on voit que ça
marche, on achète ! »
… mais c’est une façon de sous-traiter le développement de nouveaux
produits
Les fusions-acquisitions de consolidation
• pour réduire les coûts,
• combiner des compétences
• … et réaliser des économies d’échelle
Les grandes entreprises pharmaceutiques sont cependant déjà très consolidées
octobre 23
Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique
Dans l’industrie pharmaceutique, le début des années 2010 est, de l’avis unanime des spécialistes, une période à part :
celle d’une profonde mutation du secteur
2010 : rachat de Genzyme
par Sanofi-Aventis
Fascinés par la réussite de ces petits laboratoires, les géants de la pharmacie n'hésitent plus à dépenser des milliards de dollars pour
financer leurs recherches, sans toujours connaître leurs réelles perspectives.
Exemple récent d’acquisition
(2018)
20,1 Md$
octobre 23
Centre de bioproduction de l’entreprise Genzyme
LYON – GERLAND
Lyonbiopôle
Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé
octobre 23
Lyonbiopôle
Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé
 Quartier du Biodistrict Lyon-Gerland
Lyonbiopôle regroupe 208 adhérents. On y retrouve des start-ups, des établissement de taille intermédiaire
(ETI) et de grands groupes, des établissements d’enseignement supérieur ainsi que des établissements
hospitaliers.
https://www.arthur-loyd-lyon.com/actualites/le-pole-de-competitivite-lyonbiopole
Comprend des entreprises, des établissements de formation, des
laboratoires de R&D
… sur 4 domaines d’activité principaux :
• Le développement de médicaments à usage humain
• Le développement de médicaments vétérinaires
• Le diagnostic in vitro
• Le développement de dispositifs médicaux et technologies médicales
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
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octobre 23
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
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octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
octobre 23
Définition officielle
La notion de médicament est précisément définie en France
par l'article L5111-1 du code de la santé publique. Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
ainsi que
toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant
leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou
modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique.
On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales,
Sont notamment considérés comme des médicaments les
produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou
biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces
produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des
propriétés de repas d'épreuve. Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la
prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments. Lorsque, eu égard à
l'ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition
du médicament prévue au premier alinéa et à celle d'autres catégories de produits régies par le
droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament.
Principe actif et excipient
Le médicament est composé de deux types de substances :
• De un ou plusieurs PRINCIPES ACTIFS ayant un effet pharmacologique
et un intérêt thérapeutique.
• D'EXCIPIENTS qui sont des substances inertes sur le plan
pharmacologique servant à la formulation de la forme galénique.
La galénique ou "l'art de formuler les médicaments"
Comprimés, gélules, capsules molles, suppositoires, ampoules buvables,
gouttes (orales, nasales ou oculaires = collyre), collutoires, pommades,
gels, crèmes, ovules, emplâtre ou de dispositifs transdermiques, etc.
Les principaux excipients utilisés en pharmacie sont l'eau, diverses graisses (huile
d'amande douce, beurre de cacao, acide stéarique), des alcools, des cires (blanc de
baleine, lanoline), des sucres (saccharose, lactose, glucose, amidon), des celluloses, des
protéines (caséine), divers produits de synthèse (polyvidone, polyéthylèneglycol) et
des minéraux (silice, talc, kaolin, etc.).
Le conditionnement Emballages, étiquetages, notices,
blisters, bouchon-sécurité, etc.
Élément important de la sécurisation d’utilisation
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Les noms des médicaments
La dénomination commune internationale (DCI) d'une substance active pharmacologique est un nom non
commercial (c'est-à-dire distinct de tout nom de produit commercial) défini par l'Organisation mondiale de
la santé, conçu pour être utilisable sans ambiguïté dans un grand nombre de langues. Le système des DCI
existe depuis 1953.
 7-bromo-1,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-2H-1,4-
benzodiazepin-2-one = NOM CHIMIQUE
 Bromazépam = DÉNOMINATION COMMUNE
INTERNATIONALE (DCI)
 LEXOMIL® = NOM COMMERCIAL de la spécialité PRINCEPS
 ANXYREX Gé®
 BROMAZEPAM RPG®
 BROMAZEPAM ARROW®
etc.
= NOMS COMMERCIAUX
des spécialités GÉNÉRIQUES
® pour "Registered"
Depuis le 1er janvier 2015,
les prescriptions doivent
mentionner les principes
actifs des médicaments
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Exemples des Benzodiazépines
Bromazépam (Lexomil®)
Alprazolam (Xanax®)
Clobazam (Urbanyl®)
Clonazépam (Rivotril®)
Clotiazépam (Veratran®)
Diazépam (Valium®)
Estazolam (Nuctalon®)
Flunitrazépam (Rohypnol®)
Lorazépam (Temesta®)
Lormétazépam (Noctamide®)
Midazolam (Hypnovel®)
Nitrazépam (Mogadon®)
Oxazépam (Seresta®)
Prazépam (Lysanxia®)
Témazépam (Normison®)
Tétrazépam (Myolastan®)
Triazolam (Halcion®)
Les benzodiazépines ont toutes des propriétés : anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxante et anticonvulsivantes.
Le temps de demi-vie et le positionnement marketing font qu’une spécialité est utilisée pour l’une ou l’autre de
ces propriétés
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Les segments-clé des DCI
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
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octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
Notions de :
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
DOSE
Phase
galénique
CONCENTRATION
PLASMATIQUE
CONCENTRATION
DANS L’ORGANE
CIBLE
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Phase pharmacocinétique
EFFET
Phase
pharmaco-
dynamique
octobre 23
Abréviations :
PK : pharmacocinétique
PD : pharmacodynamie
• Pharmacocinétique
 Comment le
médicament est assimilé
et transformé par
l’organisme
• Pharmacodynamie
 L’effet du médicament
sur l’organisme
octobre 23
Notions de :
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
 Absorption
 Distribution
 Métabolisme
 Élimination
Pharmacodynamie
 Action du médicament sur l’organisme
 Efficacité d’un médicament
- Intensité de l’effet
 Puissance d’un médicament
- Posologies pour obtenir l’effet
Médicaments M1
et M2 plus
efficaces que M3
Médicaments M3
plus puissant que
M1 et M2
 Courbes effets-doses (sigmoïde)
-AB : pas d’effets
-C : dose qui donne 50 % de l’effet
-DE : plateau
octobre 23
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
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octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
Le médicament :
potentiellement un poison !
Poisons / Médicaments
Tout poison est potentiellement un médicament
Tout médicament est potentiellement un poison
octobre 23
Le
médicament et
le poison
octobre 23
Sola dosis facit venenum
Paracelse (1493-1541)
C'est la dose seule qui fait le poison
Toxicité
Le
médicament et
le poison
Effet
thérapeutique
Effet
toxique
Effet
thérapeutique
Effet
toxique
 D'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la fois l'efficacité et la
toxicité
Rapport
efficacité/toxicité
favorable
Rapport
efficacité/toxicité
défavorable
 Certains effets indésirables (allergies notamment) ne sont pas reliés à la dose
octobre 23
Marge
thérapeutique
large
Marge
thérapeutique
étroite
Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Digoxine
Digitaline
Digoxine Nativelle®
 cardiotonique
Digitalis lanata
Principe actif
Digitalis
purpurea
Colchicine
Colchicum autumnale
COLCHIMAX®
 anti-goutteux (Goutte
= précipitation de cristaux
d’acide urique dans les
articulations)
Taxus baccata = if
Paclitaxel
puis par hémisynthèse
Docétaxel
Taxol®
 anticancéreux
Taxotère®
 anticancéreux
octobre 23
Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Réfludan®
Revasc®
 anticoagulants
Sangsue
Principe actif
Hirudine
Hirudine recombinantes
Lépirudine
Désirudine
Clostridium botulinum
Toxine
botulique
Botox®  La toxine botulique est
utilisée en injections locales à faible
dose pour provoquer des paralysies
musculaires ciblées (muscles du front
par exemple) afin d'atténuer
temporairement les rides (pendant 5
à 6 mois)
octobre 23
Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Principe actif
octobre 23
Teralithe® (carbonate de
lithium)
 Traitement des troubles
bipolaires (psychoses
maniacodépressives)
Lithium
Arsenic Trisenox® (trioxyde d’arsenic )
 Traitement des leucémies aiguës
promyélocytaires ne répondant plus à
l’acide tout-trans rétinoïque
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
octobre 23
L’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pour être commercialisé, un médicament doit posséder
 une autorisation de mise sur le marché (AMM)
 délivrée par une autorité compétente
Cette exigence résulte de l’article 6 de la directive 2001/83/CE instituant un
code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, tel que
transposé à l’article L.5121-8 du code de la santé publique (CSP).
Pour être commercialisé, un médicament doit posséder
 une autorisation de mise sur le marché (AMM)
 délivrée par une autorité compétente
Pour être commercialisé, un médicament doit posséder
 une autorisation de mise sur le marché (AMM)
 délivrée par une autorité compétente
octobre 23
Autorités compétentes délivrant les AMM
 Marketing Authorization (MA) – équivalent de
l’AMM aux USA
États-Unis : Food and Drug Administration (FDA)
France : L'Agence nationale de sécurité du médicament
et des produits de santé (ANSM) (anciennement l'AFSSAPS)
Union européenne : Agence Européenne du Médicament
(European Medicines Agency - EMA)
Etc.
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lien FDA - Drug Approval Process
Recherche et développement d’un nouveau médicament
Communication à la FDA
du dossier préclinique « IND application »
(Investigational New Drug)
Accord de la FDA pour les essais cliniques
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lien FDA - Drug Approval Process
Phase 1 : étude toxicité
Phase 2 : efficacité -
choix de la meilleure dose
Phase 3 : études « pivots » :
confirmation de l’apport
thérapeutique
Recherche et développement d’un nouveau médicament
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Communication à la
FDA du
DOSSIER
d’ENREGISTREMENT
The dossier for marketing
authorisation is called a
New Drug Application
(NDA) in the USA
= Marketing Authorisation
Application (MAA) in the
European Union and other
countries
(or simply called
registration dossier)
Recherche et développement d’un nouveau médicament
Lien FDA - Drug Approval Process
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
QUALITÉ
Évalué par les
experts
pharmaceutiques
SÉCURITÉ
Évalué par les
experts
pharmaco-
toxicologues
EFFICACITÉ
Évalué par les
experts cliniciens
Évaluation du rapport bénéfice risque
Plusieurs volets
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Recherche et développement d’un nouveau médicament
Lien FDA - Drug Approval Process
octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Impact +++ d’un
défaut de qualité
Sarilumab : anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6
octobre 23
COMMON TECHNICAL DOCUMENT
Le Common Technical Document (CTD) est un format de dossier servant à la soumission
des demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament
Le CTD a pour principal intérêt d'être commun à la plupart des autorités de santé dans
le monde (EMA, FDA, etc.)
The CTD Triangle
DOSSIER d’ENREGISTREMENT
octobre 23
Les procédures d’AMM dans l’UE
La procédure centralisée :
qui est OBLIGATOIRE POUR LES MÉDICAMENTS ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES, et optionnelle pour les nouvelles
substances actives, porte sur une autorisation valable d’emblée pour tous les pays membres de l'Union Européenne.
Le laboratoire dépose son dossier auprès de l'Agence Européenne du Médicaments (EMA)
La procédure de reconnaissance mutuelle :
le laboratoire dépose son dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l'un des États membres. Une fois
l'autorisation initiale accordée dans cet État membre, elle pourra être étendue aux autres États membres.
le laboratoire dépose son dossier simultanément auprès des autorités de tous les États membres. L’évaluation est
menée par un État choisi comme État membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres
États membres en même temps.
La procédure décentralisée :
Lien ANSM- Autorisation de Mise sur le Marché
Délais entre le dépôt du dossier et l’obtention
de l’AMM : plusieurs mois
octobre 23
accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin
L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative
… en attendant une AMM !
Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande
d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis
Nouveau médicament
octobre 23
L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative
… en attendant une AMM !
Procédure de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) : Article L. 5141-10 du code de la santé publique
Les autorisations temporaires d’utilisation nominatives (ATUn)
 sont délivrées par l’ANSM
 pour des personnes ne pouvant pas être incluses dans un essai clinique
 …et pour un médicament ne disposant pas encore d’une AMM
… mais dont on peut présumer qu’il
apportera un bénéfice clinique à ces
personnes
accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin
Durée
limité
Suivi
renforcé
Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande
d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis
 à la demande du médecin
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Les médicaments
à prescription médicale
OBLIGATOIRE
Les médicaments
à prescription médicale
FACULTATIVE
octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Liste I
Liste II
Les médicaments
à prescription médicale OBLIGATOIRE
A
 Ordonnance sécurisée
octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Les médicaments
à prescription médicale OBLIGATOIRE
A
STUPÉFIANTS
Appelés aussi médicaments de comptoir ou médicaments OTC
(Over The Counter, littéralement « par-dessus le comptoir »)
octobre 23
Les médicaments
à prescription médicale FACULTATIVE
Ce sont des médicaments en vente libre
… mais délivrés par un professionnel de la santé
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
B
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
octobre 23
LA CHAÎNE DU MÉDICAMENT
Monopole pharmaceutique
CHAÎNE
D’APPROVISIONNEMENT
(distribution)
DISPENSATION
octobre 23
Focus sur la chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
Covid-19
Covid-19
Covid-19
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
Mars 2020
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
Mai 2020
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
La crise sanitaire du COVID-19 a mis en lumière une SITUATION
PRÉEXISTANTE PRÉOCCUPANTE
Le 28 octobre 2018
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
• 2 septembre 2021 : L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé (ANSM) a annoncé l'entrée en vigueur de l'obligation de constituer un STOCK
DE DEUX MOIS pour les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM).
Un stock de sécurité de deux mois
• Plans de gestion des pénuries (PGP) des MITM pour améliorer la disponibilité des
médicaments en France.
Le décret de 2021 prévoit également que les laboratoires pharmaceutiques élaborent des
plans de gestion des pénuries (PGP) pour tous les MITM commercialisés en France. Ce
plan, transmis chaque année à l'ANSM, doit permettre :
• d'identifier les situations à risques de tension d’approvisionnement
• de proposer des solutions pour poursuivre le traitement dans les meilleures
conditions possibles.
octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
13 juin 2023 : Emmanuel Macron veut relocaliser en France la production
d’une cinquantaine de médicaments
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Le packaging des médicaments
Un élément essentiel d’INFORMATION
et de PROTECTION des patients
Le packaging des médicaments
octobre 23
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
En février 2018, l‘Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM)
a publié des recommandations aux industriels sur l'étiquetage et le
packaging des médicaments
Doit être clairement visible
 La DCI
 Le dosage
 La voie d’administration, la population cible (par exemple adulte ou enfant)
 Les excipients à effets connus notables
Recommandations
ANSM (lien)
Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation
Codification et traçabilité des médicaments
octobre 23
Codage Data Matrix
Date de
péremption
Numéro
de lot
Chaque présentation
d'une spécialité
pharmaceutique est
identifiée par un
code dit "code CIP "
(Code Identifiant de
Présentation)
Code CIP à
13 chiffres
(codes-barres à deux dimensions)
Codage Data Matrix
Numéro UNIQUE sur chaque
boîte de médicament
permettant de vérifier son
identité et son authenticité
Numéro
de série
Nouveau
Février 2019
SÉRIALISATION
des boites de médicament
Exigences de la Directive européenne
FMD 2011/62/EU
… mais uniquement pour les médicaments de
prescription médicale obligatoire
Une boite périmée ne
pourra pas être
dispensée au patient
Un lot faisant l’objet
d’une procédure de
retrait ne pourra pas
être dispensé au
patient
Comment ça fonctionne ?
La sérialisation
octobre 23
Février 2019 marque le lancement du dispositif de sérialisation prévu par la Directive européenne de 2011
Objectif : permettre une authentification de chaque boîte de
médicament au moment de la dispensation
1/ Lors de la dispensation (pharmacies d’officine et
pharmacies à usage intérieur des établissements de
santé) : LECTURE DU CODE « DATA MATRIX » apposé
sur la boîte par le fabricant
1
2/ CONNEXION à une base nationale qui
VÉRIFIE L’AUTHENTICITÉ de l’identifiant
unique ; celle-ci recevant également les
données de la base européenne, dans
laquelle les fabricants pharmaceutiques
enregistrent les données des spécialités
soumises à la sérialisation
2
3
3/ DÉSACTIVATION du numéro de
série après réception du flux de la
base nationale attestant de
l’authenticité de cet identifiant
unique
La sérialisation
octobre 23
À quoi ça sert ?
Prévention de l’introduction frauduleuse dans la chaîne
d’approvisionnement légale de médicaments falsifiés
(= contrefaçons – faux médicaments)
CHAÎNE
D’APPROVISIONNEMENT
(distribution)
De vrais morts pour
de faux médicaments
Les faux médicaments
octobre 23
 1 médicament sur 10 vendus dans le monde est une contrefaçon
En Afrique, engendrant 100 000 décès en
raison de la non-conformité des produits ou de
la présence de substances dangereuses
(source : OMS)
 En Europe, 30 millions de boîtes falsifiées ont été saisies ces
dernières années
 En France, chaîne du médicament globalement bien maîtrisée
En France, le circuit légal d'approvisionnement des médicaments est particulièrement sécurisé via des bonnes pratiques de
fabrication, de distribution et de dispensation des médicaments. Face à l'émergence de la contrefaçon médicamenteuse au niveau
mondial et européen, la mise en place du dispositif de sérialisation (prévu par la directive européenne 2011/62/EU) est un pas de
plus pour la sécurité des patients afin de lutter contre la falsification des médicaments et de garantir l'authenticité, la sécurité et la
qualité des médicaments sur le territoire de l'Union Européenne
Les faux médicaments sont un fléau
notamment en Afrique.
De vrais morts pour
de faux médicaments
En complément de la sérialisation
octobre 23
… le dispositif d’inviolabilité
Vérification de l’absence d’effraction
Le trafic de médicaments
octobre 23
une activité
… "extrêmement lucrative"
Un trafic de médicaments onéreux (anti-VHC, anti-cancéreux) a été démantelé la semaine
dernière. 15 personnes ont été arrêtées et 400.000 euros de médicaments ont été saisis par les
forces de l’ordre. Pour les escrocs qui exportent ensuite ces traitements vers l’étranger, ce
nouveau business est très lucratif. Et le mode opératoire est bien rodé.
Le 26 février 2021
Le mode opératoire est toujours le même. D’abord, une petite main, un collecteur recruté via le réseau social Snapchat, se
rend dans une pharmacie n’importe où en France pour récupérer une boite d’un médicament onéreux prescrit sur
ordonnance falsifiée; un médicament qui peut valoir très cher, jusqu'à 7.000 euros la boite.
Confiés ensuite à des «récupérateurs» qui eux-mêmes les amenaient aux exportateurs chargés d'acheminer en Égypte les
précieuses boîtes de médicaments. Le tout au préjudice de la Caisse primaire d'assurance maladie française.
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Le système de santé
Prix des médicaments
o Médicaments non remboursables vs remboursables
Comment est fixé le prix / le taux de
remboursement ?
o SMR  Taux de remboursement
o ASMR  Prix
Prix des médicaments
o Médicaments non remboursables vs remboursables
Comment est fixé le prix / le taux de
remboursement ?
o SMR  Taux de remboursement
o ASMR  Prix
Prix des médicaments
octobre 23
 Le prix de vente des médicaments remboursables n’est pas libre
o mais fixé par le ministère de la Santé
o sur avis
…du Comité Économique des Produits de Santé - CEPS
Remboursables
 Le prix d’un médicament non remboursable
est libre
Non
remboursables
Comment sont fixés :
• le taux de remboursement
• … et le prix d’un médicament ?
Le SMR permet de classer les médicaments en
fonction de leur utilité d'un point de vue
thérapeutique
+ Réévaluation du SMR tous les 5 ans par la HAS (CT)
SMR important
SMR modéré
SMR faible
SMR insuffisant
Service médicale rendu Taux de remboursement
Le médicament a-t-il suffisamment d’intérêt clinique pour
être pris en charge par la solidarité nationale ?
Service Médical Rendu (SMR)
Si ALD*
100 %
* Affection longue durée
Fixé à partir du SERVICE MÉDICAL RENDU
TAUX DE REMBOURSEMENT
des médicaments remboursables
Le SMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS).
… puis le taux de remboursement sera fixé par l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM) sur la base du SMR
Le médicament apporte-t-il un progrès par rapport aux
traitements disponibles ?
Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)
PRIX des médicaments remboursables
Fixé à partir de l’Amélioration du Service Médical
Rendu (ASMR)
ASMR I : majeure
ASMR II : importante
ASMR III : modérée
ASMR IV : mineure
ASMR V : inexistante
Amélioration du Service
médicale rendu
A contrario, Un nouveau
médicament efficace pour une
pathologie dans laquelle de
nombreux traitements sont
efficaces aura une ASMR V
Un nouveau médicament
efficace pour une pathologie
dans laquelle il n'existe pas de
médicament efficace aura une
ASMR I ou II.
Ne peut être inscrit au
remboursement que s’il
apporte une économie par
rapport au médicament de
référence
Le laboratoire pourra espérer
un prix élevé
L’ASMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS).
… puis le prix du médicament sera négocié avec le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) sur la base de l’ASMR
octobre 23
En résumé
SMR et ASMR
ASMR
 PRIX du médicament
SMR
 TAUX DE
REMBOURSEMENT
du médicament Prime à l’innovation
octobre 23
Pour plus de détails :
octobre 23
À partir du « Ticket VITALE »
Prix du médicament :
Information du patient
Lien-Honoraires de dispensation
Auparavant, le prix et taux de remboursement était indiqué sur une vignette
figurant au dos la boîte des médicaments (jusqu’au 30 juin 2014).
x
Désormais, prix et taux figurent au dos de l’ordonnance imprimée par le pharmacien
au moment où il scanne le code de traçabilité (= ticket VITALE)
P.U. : Prix unitaire
(Base) de remboursement
Honoraire de dispensation
Taux de remboursement
Montant AMO (Assurance Maladie Obligatoire)
Montant AMC (Assurance Maladie Complémentaire)
octobre 23
octobre 23
Tarif Forfaitaire de Responsabilité (TFR)
La base du remboursement est :
 Soit le prix de vente (prix fixé réglementairement)
 Soit le tarif forfaitaire de responsabilité (pour certains médicaments)
Lien_Ameli-TFR
LES SUBTILITÉS !
Le TFR est calculé à partir du prix du médicament générique le moins chers
Le TFR concerne aujourd’hui 2 600 médicaments sur les 14 000 médicaments remboursables.
En pratique, si un patient refuse un médicament générique et préfère un médicament de marque, il sera
remboursé uniquement sur la base du TFR.
Par exemple, un médecin prescrit un médicament de marque qui coûte 10 € et qui dispose d'un TFR égal à 8 €.
Si le patient refuse que le pharmacien lui délivre un médicament générique, il payera son médicament de marque 10 €, soit
2 € plus cher que le générique, et il ne serez remboursé que sur la base de 8 € et non de 10 €
octobre 23
Ticket modérateur, Franchise médicale et Reste à charge
EXEMPLE :
Vous avez une ordonnance prescrivant un traitement aux antibiotiques à
7,95 € la boîte.
o Sur ce montant, l'Assurance Maladie rembourse 65 %, soit 5,17 €.
o Le montant du TICKET MODÉRATEUR est de 35 %, soit 2,78 €.
Lien_Ameli-Franchise médicale
o Toutefois, vous devrez payer 0,50 € au titre de la FRANCHISE
MÉDICALE.
o Le RESTE À CHARGE total est donc de 2,78 € + 0,50 €, soit 3,28 €.
Les enfants et les jeunes de moins de 18 ans sont exonérés, il n’y aura donc
pas de franchise déduite du remboursement.
La franchise médicale est de 0,50 € par boite de médicament
LES SUBTILITÉS !
octobre 23
Synthèse
octobre 23
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
La qualité dans l’industrie pharmaceutique
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
L’industrie pharmaceutique
octobre 23
Rappel
L’ENTREPRISE
… et son ENVIRONNEMENT
octobre 23
Principes généraux de la qualité
et de son management
octobre 23
« Il n’y a qu’un patron : le client.
… Et il peut licencier tout le personnel, depuis le directeur
jusqu’à l’employé, tout simplement en allant dépenser son
argent ailleurs. »
Sam Walton (fondateur de Wal-Mart)
7. Treat the customer as the boss
Univers « Client » Univers « Entreprise »
Contraintes
• techniques,
• de coût
• de délai
octobre 23
Comment MESURER LA QUALITÉ DE SERVICE ?
La méthode Cycle de Qualité (CYQ)
Mesure de la
satisfaction
Mesure de la
conformité
7. Treat the customer as the boss
Le but final est d’avoir une amplitude
d’insatisfaction la plus faible possible
octobre 23
LES PRINCIPES DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉ
Relations mutuellement bénéfiques avec les fournisseurs
Orientation résultats
L'entreprise doit entretenir et AMÉLIORER ses capacités et PERFORMANCES globales pour satisfaire ses
clients comme les autres parties prenantes (personnel, actionnaires, fournisseurs, collectivité, etc.).
Leadership Les managers établissent les ORIENTATIONS et S'IMPLIQUENT dans la réalisation des objectifs. Ils créent ainsi
L'ENVIRONNEMENT FAVORABLE au développement et à l'amélioration
Implication du personnel
Elle permet la mise en œuvre optimale des "aptitudes" du personnel, l'établissement de la CONFIANCE et
de la RESPONSABILISATION
Approche factuelle de la prise de décision Les DÉCISIONS d'actions se font à partir de L'ANALYSE DES DONNÉES.
Responsabilité à l'égard de la collectivité
L'entreprise agit comme « ENTREPRISE- CITOYENNE" (éthique de comportement),
veille à PRÉVENIR LES NUISANCES et oriente ses activités vers la CONSERVATION ET
LA PÉRENNITÉ DES RESSOURCES.
Orientation client
L'entreprise dépend de ses clients et doit en COMPRENDRE LES BESOINS actuels…. et futurs
pour développer leur satisfaction
Comment obtenir la satisfaction du client ?
Approche processus Amélioration continue de la performance
octobre 23
Qu'est-ce qu'un processus ?
L’approche processus
Comprendre et gérer une
organisation
Un processus est un enchaînement d'activités logiques qui apportent de la
valeur ajoutée
Matières premières
Données
d’entrée
Produit fini
Données de
sortie
Ressources
Approche processus Amélioration continue de la performance
octobre 23
Cartographie des processus
La cartographie des processus est une représentation graphique des processus d’une organisation
Elle donne une VISIBILITÉ GLOBALE
SUR LE FONCTIONNEMENT d’une
organisation, d’un service, ou d’une
entreprise
Avoir une approche processus revient à
considérer l’activité de l’organisme comme un
ensemble de sous-activités corrélées entre
elles. Dans ce modèle chaque processus prend
en compte des données d’entrée et produit des
données de sortie.
L’approche processus
Approche processus
En pratique, il faut
1/ Identifier les processus
2/ Comprendre les interactions entre les
différents processus
3/ Mettre en place un pilotage des processus
Comprendre et gérer une
organisation
En pratique, il faut
1/ Identifier les processus
2/ Comprendre les interactions entre les
différents processus
3/ Mettre en place un pilotage des processus
En pratique, il faut
1/ Identifier les processus
2/ Comprendre les interactions entre les
différents processus
3/ Mettre en place un pilotage des processus
octobre 23
Cartographie des processus
C’est comme une « anatomie » de l’entreprise
… avec analyses des relations entre les différents organes
L’approche processus
Approche processus
Comprendre et gérer une
organisation
octobre 23
Exemple de cartographie des processus
Modèle d'une cartographie de processus dans
l’industrie pharmaceutique
Approche processus
octobre 23
Exemple de cartographie des processus
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus
octobre 23
Logigramme de processus (exemples)
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus
Processus Pré-Analytique
Echantillon +
support(s) de
demande
Ordonnance
Patient
Accueil centres de
prélèvement
Prélèvement
Réception et
enregistrement(contrôle)
Pré-traitement
Envoi externe ?
Préparation pour
expédition
Processus
Analytique
Echantillon à
analyser + Bon de
transmission Laboratoire
Sous-traitant
Surveiller et améliorer
les performances
Gestion NC
Demande
complémentaire validée
Validation et
enregistrement
Processus
analytique
Données clinique (et
réserves éventuelles)
Processus Post-
analytique
Unités Soins, Externes
Processus
analytique ou Post
analytique
Non
Oui
Echantillon à analyser
+ document associé si
besoin
Unités Soins
Demande
complémentaire
NC Traitée
Transport
octobre 23
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus
Surveiller et améliorer
les performances
Processus Pré-
Analytique
Processus
Post
Analytique
Processus Pré-
Analytique
Suivi de
performance
des méthodes
Processus Pré-
Analytique Réaliser l’examen
Confirmation des résultats
Echantillon à analyser +
document associé si
besoin (Y.C. EEQ)
Processus Post-
Analytique
Résultats confirmés +
échantillon
Résultats EEQ
Réaliser CQI
Processus Analytique
Résultats CQI
Demande d’examen
complémentaire
Demande
complémentaire validée
OK ?
Non
Oui
Repasse
Surveiller et améliorer
les performances
Gestion NC NC Traitée
Demande de repasse
Validation / Vérification de
méthode
Processus
Management
Besoins prescripteurs
Dossiers de VDM
Catalogue d'examens
Logigramme de processus (exemples)
octobre 23
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus
Gestion du
système
d’information
Validation biologique, avec
ou sans aide
Processus Pré-
Analytique
Processus
Analytique
Résultats conformes
analytiquement + échantillon
Edition du CR d’examen
Demande d’examen
complémentaire
Résultats CQI
Processus
Pré-Analytique
Données cliniques (et
réserves éventuelles)
Gestion de la
transmission
Information
directe
Processus
Analytique
Demande de
repasse ou de
vérification autre
Conservation, stockageet/ou
élimination des échantillons
Gérer les
Locaux….
Déchets
Prestation de conseil
Réception résultat
examen sous-traité
Processus Post-Analytique
Laboratoire
Sous-traitant
OK ?
Surveiller et améliorer
les performances
Gestion NC NC Traitée
Prestation de
conseil
Unités Soins,
Prescripteurs
Oui
Non
Unités Soins,
Prescripteurs,
Patients
Antériorités biologiques
Mise à disposition sur
serveur de résultat /ou
courrier / fax
résultats
urgents et/ou
critiques
Oui
Non
Logigramme de processus (exemples)
octobre 23
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus
Réglementation
Processus réalisation: pré,
ana et post
Réglementation: CLIN Service
hygiène, Radio vigilance…
Maîtriser les locaux, l’hygiène et la sécurité
Règles du CLIN… + Règles
sécurité du code du travail
Déchets d’analyse
Exigences,
recommandations
Déchets en
conteneur
Gérer les risques chimiques, physiques, radio actifs
Gérer la conformitédes locaux, de l’environnementet
du matériel (accès, sécurité, hygiènedes locaux,
confinement, vigilance…)
Gérer les déchets et rejets (sens sécuritéet
environnement)
Mettre en œuvreles règles d’hygièneet
sécurité pour le personnel
Gérer les risques biologiques
Effluents liquide
Gérer les RH
Acquisition et
Gestion des
Matériels et
prestations
Gérer le SI
Traces de
contrôles
Fiches de données de
sécurité
Stocks de produits à risques
Echantillons biologiques
Besoin d’achats
Besoin de
formation
Service
ad hoc
Processus de
réalisation et
support
Risques
maitrisés
Service sécurité
pour mise à jour
Document
unique
Alertes vigilance
Signalement
vigilance
DAEL
DAEL
Déclaration
évènements indésirable Déclaration
évènements
indésirable
Cellule
qualité
Cellule
qualité
Document unique
Logigramme de processus (exemples)
octobre 23
L’entreprise doit constamment chercher à s’améliorer
« La vie, c’est comme une bicyclette : il faut avancer pour ne pas perdre
l’équilibre. »
Albert Einstein
La roue de Deming – méthode PDCA (Plan Do Check Act)
Approche processus Amélioration continue de la performance
octobre 23
PDCA : la démarche d'amélioration continue
Amélioration continue de la performance
o Elle consiste à bien définir le problème
o Cette étape est finalisée par un plan d'actions (définir : qui ?, quand ?
comment ?)
P : Plan = planifier
o Cette étape consiste en la mise en œuvre des actions
définies précédemment.
D : Do = réaliser
octobre 23
PDCA : la démarche d'amélioration continue
Amélioration continue de la performance
o Il s'agit de vérifier l'efficacité des actions menées
o Ceci peut se faire par le biais de mesures, d'indicateurs, ou
d'observations.
o Des ajustements doivent être réalisés, si nécessaire en revenant à
l'étape P, lorsque des actions se révèlent inefficaces.
C : Check = vérifier
o Cette étape permet de finaliser la démarche afin d'assurer
la pérennité des résultats des actions mises en œuvre.
o Il s'agit le plus souvent d'élaborer ou mettre à jour des
documents, tels que procédures, processus, guides de
bonnes pratiques, ou formulaires.
A : Act = assurer
octobre 23
octobre 23
L’orientation client  Série des normes ISO 9000
ISO 9000 désigne un ensemble de normes relatives au management de la qualité publiées par l'Organisation internationale de
normalisation (ISO).
Actuellement, la série 9000 est constituée de :
• ISO 9000:2015 : Systèmes de management de la qualité - Principes essentiels et vocabulaire ;
• ISO 9001:2015 : Systèmes de management de la qualité - Exigences  portent essentiellement sur le QUOI (ce qui doit être fait)
• ISO 9004:2009 : Systèmes de management de la qualité - Conseil  Lignes directrices pour l'amélioration des performances.
octobre 23
Application au médicament
et à son industrie
Le client payeur
« Assurance Maladie »
Exemple : vaccin
contre la grippe
aviaire grippe A
(H1N1) de 2009-
2010
Le client « Santé
Publique »
octobre 23
L’industrie pharmaceutique :
LE PRODUIT ET LES CLIENTS
Le produit
« Médicament »
Le produit est
particulier
Tout médicament est
potentiellement un poison
Le client final est
aussi particulier
Le produit est destiné à des personnes
 Malades (affaiblis, comorbidités, comédications)
 Non malades (vaccins, contraception orale, etc.)
Forte gravité potentielle d’une
non-conformité
Le client prescripteur
« Médecin »
Le client final
« Personne » malade ou non
octobre 23
Faible détectabilité
par le patient
Le patient ne peut pas détecter que :
• Ce n’est pas le bon principe actif
• Ce n’est pas la bonne dose
• Le médicament est contaminés par une substance dangereuse
• La date de péremption est fausse
• La notice est inexacte
• Etc…
Forte criticité potentielle
d’une non-conformité
Criticité : (indice de gravité) × (indice de détectabilité) × (indice de fréquence)
Rôle du Système Qualité
 diminuer la fréquence
L’industrie pharmaceutique :
LE PRODUIT ET LE CLIENT
octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
Ensemble des propriétés d’un produit ou service
… qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire, ni plus, ni moins, des besoins
exprimés et/ou implicites des clients
Cycle de Qualité (CYQ)
1ère phase de l’orientation client (série de normes ISO 9000)
o L’identification,
o la compréhension
o et la communication en interne
des attentes et des exigences des clients
octobre 23
Les ATTENTES du patient en terme de qualité
Non toxique
Peu d’effets indésirables
Efficace
Fabrication contrôlée par
un système qualité
Bon produit
Bonnes doses
Authentique
(non contrefait)
Informé sur le produit
Éthique des
essais cliniques
Disponible sans rupture
d’approvisionnement
Disponible en tout temps
Disponible sur
l’ensemble du territoire
Disponible en tout lieu
Chaîne du médicament
Répartition des officines
Notice
Résumé des caractéristiques du produit
Labelling & Packaging
Bonnes pratiques de fabrication
AMM
Pharmacovigilance
octobre 23
Les MOYENS pour répondre aux attentes
Non toxique
Peu d’effets indésirables
Efficace
Disponible sans rupture
d’approvisionnement
Disponible sur
l’ensemble du territoire
Fabrication contrôlée par
un système qualité
Bon produit
Bonnes doses
Authentique
(non contrefait)
Informé sur le produit
Sérialisation
Chaîne du médicament
(maîtrise de la …)
Éthique des
essais cliniques
Loi Jardé
RGPD*
*RGPD = Règlement Général sur la Protection des Données
Disponible en tout temps
Disponible en tout lieu
octobre 23
Niveaux de qualité
Exigences Propriétés du produit / du service
Sous-qualité
Non-qualité = surqualité et sous-qualité
Surqualité
La qualité devient alors improductive
octobre 23
La qualité perçue (estimée) par le client
(et son application au médicament)
Cycle de Qualité (CYQ)
octobre 23
La qualité perçue (estimée) par le client
(et son application au médicament)
Cycle de Qualité (CYQ)
La différence entre :
la QUALITÉ PRODUITE par le fabriquant
et la QUALITÉ PERÇUE par le patient
… TIENT PARFOIS DE L’IRRATIONNEL
Problème !
Croyance -
Fake news -
etc.
octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
Mouvement
anti-vaccins
1
Lien
2018
octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
2 Conséquences :
épidémie de rougeole
Nourrisson
Les nourrissons ne peuvent être vaccinés avant 1 an
Le vaccin ROR (rougeole-oreillon-rubéole) :
deux injections (la première à 12 mois et la
seconde entre 16 et 18 mois)
Normalement, une bonne couverture vaccinale
de la population protège les nourrissons de la
rougeole
Infection potentiellement
grave, particulièrement chez le
nourrisson !
peut provoquer des pneumonies
graves, des atteintes
neurologiques définitives et des
décès
Entourage non vacciné
… et infecté
Hautement
contagieux
octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
2 Conséquences
Tous ces drames sont parfaitement évitables, car le vaccin est simple et efficace !
ROUGEOLE : personnes à risque
• Les nourrissons de moins de un an et les
adultes de plus de 20 ans
• Les personnes ayant un déficit immunitaire
• Les personnes souffrant de malnutrition
• Les femmes enceintes
octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
R0 du SARS-Cov2 :
entre 2 et 3 environ
Virus SARS-CoV-2 acronyme anglais de
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
Sars-CoV-2 : R0 et R effectif
Vaccin COVID-19
Vaccin COVID-19
Vaccin COVID-19
Vaccin COVID-19
Vaccin COVID-19
vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna
Vaccin COVID-19
vaccins AstraZeneca
et Janssen
Vaccin COVID-19
octobre 23
Du contrôle de qualité
… au Système de Management de la Qualité
SMQ
Le Système de Management de la Qualité (SMQ) est un
processus support de la qualité de l’entreprise.
Rôle d’orientation et de contrôle de l’entreprise en matière
de qualité
octobre 23
Du contrôle de qualité au Système de Management
de la Qualité
L’assurance de la qualité implique des approches
PROACTIVES qui ont pour but d’EMPÊCHER la survenue d’un
événement non conforme
Assurance de la qualité
Bonnes pratiques de
fabrication
La condition sine qua non pour que les exigences pour la qualité
soient satisfaites est l’existence des bonnes pratiques « métier »
Contrôle de qualité
Le contrôle d'entrée ; le contrôle dans le processus de fabrication ; le contrôle final
Le contrôle qualité a pour objectif d’IDENTIFIER de potentielles non-
conformités par le biais d’inspections et de mécanismes de tests.
octobre 23
Assurance de la qualité
Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de
la société à satisfaire le niveau de qualité désiré
Donner confiance à tous les
niveaux de la hiérarchie
= Assurance Qualité
INTERNE
Donner confiance au clients
= Assurance Qualité
EXTERNE
Définition normative pour une assurance qualité formelle :
Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système
qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. »
• Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes
• Satisfaire le client
octobre 23
Assurance de la qualité
Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de
la société à satisfaire le niveau de qualité désiré
Donner confiance à tous les
niveaux de la hiérarchie
= Assurance Qualité
INTERNE
Donner confiance au clients
= Assurance Qualité
EXTERNE
Définition normative pour une assurance qualité formelle :
Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système
qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. »
Planification de la qualité
Maitrise de la qualité
Amélioration de la qualité
Outils :
Système de management de la
Qualité
Orientations
Contrôle/surveillance
Outils : Système Qualité
Comment ? • Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes
• Satisfaire le client
octobre 23
Système Qualité
une ORGANISATION
des RESSOURCES
des PROCESSUS
des PROCÉDURES
des ACTIONS
Assurance de la qualité
 Écrire ce que l'on doit faire (les procédures)
 Faire ce que l'on a écrit (exécutions des
procédures),
 Conserver des traces écrites de ce qui a été
fait et de ce qui a été vérifié (archivage).
octobre 23
Le système qualité
Il doit être EFFICACE et EFFICIENT
Efficacité : c’est remplir le contrat, c’est satisfaire le client
Être efficace, c’est traiter tous les points à l’ordre du jour de la réunion, c’est réussir
son concours, c’est ramener plein de poissons dans le fond de son bateau…
Mais cela ne me dit rien sur les ressources utilisées pour obtenir ce résultat c.à.d.
sur l’efficience. J’ai pu pêcher à la dynamite, j’ai pu préparer mes concours comme
un gros bœuf, j’ai pu mobiliser mon équipe une demi-journée pour la réunion de
service, j’ai pu embaucher des intérimaires pour satisfaire mon client…bref j’ai pu
être efficace sans forcement être efficient.
Efficience : c’est l’efficacité au moindre coût
Système Qualité
octobre 23
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
La directive Q10 de l’ICH* présente les recommandations d’un système
qualité pour les opérations « pharmaceutiques »
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
* ICH : International
Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for
the Registration of
Pharmaceuticals for Human
Use
Lien ICH Q10
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
BPF = bonnes pratiques de
fabrication
Système de Management de la Qualité
octobre 23
En résumé
Bonnes pratiques
de fabrication Pharmacopée
Contrôles et analyses requises par
les différentes Pharmacopées
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Amélioration continue
Directive ICH Q10
Système Qualité Pharmaceutique
Garantir la
satisfaction client
Garantir la
production
+ Directive ICH Q8
principes du Quality by Design
(QbD)
+ Directive ICH Q9
principes du management du
risque
+ Directive ICH Q11
porte sur le développement de
nouvelles molécules
octobre 23
ISO 9001/14001/45001
octobre 23
Qualiticien / Qualiticienne
octobre 23
Missions du responsable de l'assurance qualité
Management du
système qualité
Amélioration
continue
Respect et
satisfaction des
exigences client
Mise à
disposition des
ressources
> Objectifs
> Indicateurs
> Actions correctives
> Qualité
> Quantité
> Délai
> Coût
> Humaines
> Formation
> Matérielles
 Gérer le système qualité en fonction de la politique et des objectifs définis
par la direction
 S’assurer de la conformité
du système aux exigences
des différentes normes
 Rendre compte à la direction du
fonctionnement du système
qualité et de tout besoin
d'amélioration
 Sensibiliser le
personnel à la
démarche et
animer les
réunions
 Favoriser l’amélioration du
système qualité
octobre 23
Responsable de l'assurance qualité - Fiche de poste
Extrait d’une offre d’emploi
16 activités principales !
octobre 23
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 Le Système de Qualité Pharmaceutique
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 Les Bonnes Pratiques de Fabrication

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Industrie Pharmaceutique - Médicament – Qualité

  • 1. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Industrie pharmaceutique POUR UNE QUALITÉ BIEN MANAGÉE Introduction
  • 2. octobre 23 Pour une qualité bien managée La qualité n'est pas seulement une affaire d'outils, de techniques et de normes Diagramme d’Ishikawa (diagramme de causes/effets) Roue de Deming (méthode PDCA) Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets et de leur Criticité (Analyse AMDEC) Indicateur de performance « KPI » (Key Performance Indicator) Knowledge Management Etc. C'est • un état d'esprit, • une démarche de changement • et une méthode … qui est promu par un Système de Management de la Qualité, souvent abrégé SMQ (en anglais : Quality Management System) Normes : o ISO 9000 o ISO 15189 o ISO 17025 Etc.
  • 3. octobre 23 Pour une qualité bien managée Le SMQ est un élément central de la gestion d’une entreprise impactant tous les niveaux (du top management au niveau opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise • Production • R&D • RH • Administration • Services généraux • Relations extérieures • etc. ... et garantissant une bonne interaction entre ces différents niveaux/secteurs … avec pour objectif final la SATISFACTION du CLIENT impactant tous les niveaux (du top management au niveau opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise
  • 4. Le Socle octobre 23 Pour une qualité bien managée Le Système Qualité Le système qualité regroupe : • L’ORGANISATION • Les RESSOURCES • Les PROCECCUS • Les PROCÉDURES • Les ACTIONS … mis en œuvre pour que la qualité soit atteinte
  • 5. Son Management octobre 23 Pour une qualité bien managée Système de Management de la Qualité Son management consiste : • À son maintient et son AMÉLIORATION • À son contrôle (AUDIT) • À son bilan annuel (REVUE DE DIRECTION) • Etc.
  • 6. octobre 23 Système Qualité Pharmaceutique (SQP) et son management Philippe Germanaud , Directeur Qualité Operations Industrielles, groupe Sanofi Application à l’industrie pharmaceutique Garantir o l’EFFICACITÉ du médicament o … et la SANTÉ/SÉCURITÉ des patients  OBJECTIFS
  • 7. octobre 23 Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) : Application à l’industrie pharmaceutique Et notamment, la mise en œuvre d’une stratégie qualité, sur tout le cycle de vie du produit pharmaceutique. * ICH Q10 : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Ligne directrice : Q10 - basée sur les systèmes de management qualité ISO (séries ISO 9000) - renforce les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), - et introduit certains éléments de management au delà des BPF :  Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique
  • 8. octobre 23 Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) : Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP) Application à l’industrie pharmaceutique Product life-Cycle Processes Voir document « zz_Etapes du Développement du Médicament » Recherche et développement Études précliniques Études cliniques Autorisation de mise sur le marché Commercialisation Pharmacovigilance Arrêt de commercialisation
  • 9. Le prescripteur Modèles économiques octobre 23 Application à l’industrie pharmaceutique Pour comprendre les exigences du SQP, il est nécessaire de connaitre : Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) : Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP) AMM : autorisation de mise sur le marché ; SMR : service médical rendu ; ASMR : amélioration du service médical rendu Stratégies Mondialisation Environnement économique Législation Distribution Législation Son cycle de vie Production Commercialisation AMM ASMR  Prix ONDAM Objectif National de Dépenses d‘Assurance Maladie SMR  Taux de remboursement Génériques Biosimilaires Vigilances Le patient
  • 10. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23
  • 11. Rapide tour d’horizon Les majors Les ETI et start-up Fusions-acquisitions François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 L’industrie pharmaceutique Rapide tour d’horizon Les majors Les ETI et start-up Fusions-acquisitions
  • 12. octobre 23 Activités de l’industrie pharmaceutique L’industrie pharmaceutique regroupe les activités :  de recherche & développement  de fabrication  de commercialisation Ces activités sont exercés par : • les laboratoires pharmaceutiques • et des sociétés de biotechnologie. … de produits (médicaments) destinés à la santé humaine et animale.  … et des activités de services liées au médicament (éducation personnalisée, communication ciblée, outils d’observance, suivi et monitoring des patients…)
  • 13. octobre 23 L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France Lien : leem bilan économique 2021
  • 14. octobre 23 Production pharmaceutique - Au niveau européen Lien : leem bilan économique 2021
  • 15. octobre 23 L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France Lien : leem bilan économique 2018 Sources : Les Entreprises du médicament (LEEM) (syndicat du milieu pharmaceutique) Lien : leem bilan économique 2021
  • 16. octobre 23 Les différents métiers Lien : leem bilan économique 2018 Métiers de la Qualité
  • 17. octobre 23 Lien : leem bilan économique 2021 Les différents métiers
  • 19. Rapide tour d’horizon Les majors Les ETI et start-up Fusions-acquisitions François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 L’industrie pharmaceutique
  • 20. octobre 23 Industrie pharmaceutique : Les MAJORS Surnommées péjorativement « Big pharma » Multinationales wiki/Liste_des_plus_grandes_entreprises_pharmaceutiques
  • 21. octobre 23 Multinationales Impact fort sur l’organisation du SQP/SMQ CMO (Contract Manufacturing Organization) ou façonniers = Sous-traitance pharmaceutique Sous-traitance pharmaceutique Industrie pharmaceutique : Les MAJORS Les différents sites géographiques
  • 22. octobre 23 Multinationales Le marché est mondial mais selon les régions du Monde : Différentes agences d’enregistrement FDA aux USA EMA dans l’UE MHLW & PMDA au Japon TGA en Australie ANVISA au Brésil Etc. Différents systèmes de santé Différentes références réglementaires des Bonnes Pratiques de Fabrication Etc. Impact fort sur l’organisation du SQP/SMQ Différentes législations sur les essais cliniques Loi Jardé en France Industrie pharmaceutique : Les MAJORS
  • 23. octobre 23 Multinationales TOP 50 des entreprises en terme d’investissement en R&D (2021) 8ème : ROCHE 10ème : JOHNSON & JOHNSON 13ème : BRISTOL-MYERS SQUIBB 14ème : MERCK 15ème : PFIZER 18ème : NOVARTIS 24ème : SANOFI 28ème : ABBVIE … The 2021 EU Industrial R&D Investment Scoreboard … avec un modèle classiquement basé sur une R&D internalisée aux laboratoires Les grandes entreprises pharmaceutiques investissent des sommes colossales en R&D (≈ 20 % du CA) Industrie pharmaceutique : Les MAJORS RoW = Rest of World
  • 24. octobre 23 Rapport Deloitte R&D internalisée aux laboratoires Ce modèle est-il en crise ? Multinationales Industrie pharmaceutique : Les MAJORS D’après le rapport annuel de Deloitte «Measuring the return from pharmaceutical innovation», le RETOUR SUR INVESTISSEMENT des grandes entreprises pharmaceutiques est en décroissance rapide (1.8 % en 2019 versus 10 % en 2010) Le retour sur investissement (Return on Investment – RoI) est un ratio qui permet de calculer le pourcentage de gain à attendre d’un investissement par rapport à la mise de départ. La formule générale du retour sur investissement est : (gains – coûts de l’investissement)/ coûts de l’investissement.
  • 26. octobre 23 Les majors de l’industrie pharmaceutique Principale raison, la recherche pharmaceutique actuelle s’adresse à des pathologies aux physiopathologies toujours plus complexes qui nécessitent des thérapeutiques aux mécanismes d’actions toujours plus ingénieux. Autrement dit, • les maladies « faciles » à guérir ont déjà leurs traitements, • et ont laissé la place aux cancers, maladies génétiques et autres pathologies complexes …. dont l’étude et la recherche de traitement requièrent des connaissances très poussées et mobilisent des ressources colossales Pourquoi ce modèle est-il (était) en crise ? Multinationales
  • 27. Rapide tour d’horizon Les majors Les ETI et start-up Fusions-acquisitions François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 L’industrie pharmaceutique
  • 28. * ETI : établissement de taille intermédiaire ; *** GMP : good manufacturing practice octobre 23 Les ETI* et start-up de la santé et de biotechnologie Fers de lance de l’innovation Recherche high tech et une ambiance "start-up" Fabrication de médicaments de THÉRAPIES CELLULAIRES et GÉNIQUES Un exemple Le traitement par cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) consiste à prélever chez les malades des cellules du système immunitaire, les lymphocytes T, afin de les reprogrammer génétiquement pour qu'elles reconnaissent et attaquent les tumeurs. Ainsi modifiées, ces cellules sont cultivées puis réinjectées aux patients. Un traitement qui pour l'instant est extrêmement cher : 350 000 euros l’injection… En juillet 2018, Novartis a annoncé la signature d’un accord avec CellforCure portant sur la production de thérapies cellulaires CAR-T, notamment de KYMRIAH® (tisagenlecleucel), première thérapie cellulaire CAR-T approuvée par la FDA (Food and Drug Administration) - Cession de CellForCure à Novartis en avril 2019 Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) • La plateforme industrielle de CellforCure située aux Ulis, près de Paris • Entreprise pharmaceutique créée en 2013, CellforCure a obtenu en 2016 deux certificats de Bonnes Pratiques de Fabrication (GMP**) de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour la production de médicaments de thérapie innovante, expérimentaux et commerciaux.
  • 29. * ETI : établissement de taille intermédiaire octobre 23 Les sites de bioproduction en France Lien : leem bilan économique 2021
  • 30. octobre 23 Thérapie génique PRINCPES : La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie Le gène est acheminé grâce à un VECTEUR (généralement un VIRUS, ou un liposome) INSERM - Thérapie génique Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
  • 31. octobre 23 Thérapie génique Après de multiples désenchantements, les 1er succès ! Jesse Gelsinger, né le 18 juin 1981 et décédé le 17 septembre 1999, souffrait d’une maladie génétique rare qui se résume à une carence en ornithine carbamyl transférase (OCT) 1990-2010 : des échecs À la suite de nombreuses complications comme l’inefficacité à métaboliser l’ammoniac, il consent à un essai clinique par thérapie génique pour traiter sa maladie et mené par l’université de Pennsylvanie. Cette étude lui a été fatale, faisant de lui le premier mort des thérapies géniques, et entraînant une polémique dans le domaine Les 1er succès Quelques exemples : ZOLGENSMA® - Destiné aux enfants atteints d'amyotrophie spinale liée à SMN1. - AMM aux USA (24 mai 2019) - Son prix : 2,125 millions de dollars ZYNTEGLO® - Utilisé pour traiter les bêtathalassémies sévères - AMM dans l’UE (28 mars 2019) - Son prix : Bluebird Bio anticipe d'appliquer un prix de 1,575 million d'euros Actuellement : 700 essais cliniques en cours Probablement une quarantaine de produits commercialisés dans les prochaines années Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
  • 32. octobre 23 Thérapie génique Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) Guide de traitement par ZOLGENSMA®
  • 33. octobre 23 Les ARN en thérapeutique small interfering RNA (siRNA) Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) Lien Les petits ARN interférents sont de petits ARN pouvant se lier spécifiquement à une séquence d'ARN messagers et ainsi empêcher l'expression de gènes en clivant cet ARN.
  • 34. octobre 23 Les ARN en thérapeutique small interfering RNA (siRNA) Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
  • 35. octobre 23 L'intelligence artificielle (IA) : nouveau levier de croissance pour les industries pharmaceutiques ? Années 1990-2000 : la révolution de la CHIMIE COMBINATOIRE (synthèses automatisées de nouveaux composés chimiques) et du CRIBLAGE À HAUT DÉBIT (high‐throughput screening ou HTS). Apport de l'intelligence artificielle (IA) ? L’IA permet notamment une « Optimisation multicritères » c’est-à-dire la recherche d’une molécule qui satisfait simultanément à tous les critères in vitro requis pour un candidat préclinique (activité pharmacologique, sélectivité, ADME, absence de toxicité) Cette technologie a fait la démonstration de son efficacité au travers d’une collaboration avec un important laboratoire pharmaceutique. Ce dernier mène depuis bientôt 20 ans un projet de recherche dans le domaine cardio-vasculaire, sans succès. Un cahier des charges de douze critères est à maximiser et trois équipes de chimistes se sont succédées pendant 10 ans de travail effectif. Environ 500 leads ont été identifiés (synthétisés et testés), mais aucun ne maximise les douze critères (condition pour lancer des essais précliniques) : seulement 4 en maximisent 10 ou 11 tout au plus. En quelques jours, la technologie d’IKTOS a permis de générer virtuellement 100 molécules dont les probabilités de maximiser les douze critères étaient très hautes. Pour des contraintes de temps, 11 molécules, sélectionnées sur des critères de synthéthisabilité, ont été retenues puis testées. Résultat: sept molécules maximisent 10 critères, trois en maximisent 11, et une en maximise 12. Il aura suffi de quelques jours à l’IA pour valoriser 20 années de recherche jusqu’alors infructueuses. IKTOS, start-up française fondée en 2016 - Collaboration avec Servier Un exemple Technology: Deep Learning Generative Models
  • 36. Rapide tour d’horizon Les majors Les ETI et start-up Fusions-acquisitions François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 L’industrie pharmaceutique
  • 37. octobre 23 Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique
  • 38. octobre 23 Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique Le développement de nouveaux produits sont à la fois coûteux et risqués. « Pourquoi ne pas laisser le risque à quelqu’un d’autre ? Si on voit que ça marche, on achète ! » … mais c’est une façon de sous-traiter le développement de nouveaux produits Les fusions-acquisitions de consolidation • pour réduire les coûts, • combiner des compétences • … et réaliser des économies d’échelle Les grandes entreprises pharmaceutiques sont cependant déjà très consolidées
  • 39. octobre 23 Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique Dans l’industrie pharmaceutique, le début des années 2010 est, de l’avis unanime des spécialistes, une période à part : celle d’une profonde mutation du secteur 2010 : rachat de Genzyme par Sanofi-Aventis Fascinés par la réussite de ces petits laboratoires, les géants de la pharmacie n'hésitent plus à dépenser des milliards de dollars pour financer leurs recherches, sans toujours connaître leurs réelles perspectives. Exemple récent d’acquisition (2018) 20,1 Md$
  • 40. octobre 23 Centre de bioproduction de l’entreprise Genzyme LYON – GERLAND Lyonbiopôle Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé
  • 41. octobre 23 Lyonbiopôle Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé  Quartier du Biodistrict Lyon-Gerland Lyonbiopôle regroupe 208 adhérents. On y retrouve des start-ups, des établissement de taille intermédiaire (ETI) et de grands groupes, des établissements d’enseignement supérieur ainsi que des établissements hospitaliers. https://www.arthur-loyd-lyon.com/actualites/le-pole-de-competitivite-lyonbiopole Comprend des entreprises, des établissements de formation, des laboratoires de R&D … sur 4 domaines d’activité principaux : • Le développement de médicaments à usage humain • Le développement de médicaments vétérinaires • Le diagnostic in vitro • Le développement de dispositifs médicaux et technologies médicales
  • 42. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23
  • 43. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament
  • 44. octobre 23 Définition officielle La notion de médicament est précisément définie en France par l'article L5111-1 du code de la santé publique. Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve. Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments. Lorsque, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament prévue au premier alinéa et à celle d'autres catégories de produits régies par le droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament.
  • 45. Principe actif et excipient Le médicament est composé de deux types de substances : • De un ou plusieurs PRINCIPES ACTIFS ayant un effet pharmacologique et un intérêt thérapeutique. • D'EXCIPIENTS qui sont des substances inertes sur le plan pharmacologique servant à la formulation de la forme galénique. La galénique ou "l'art de formuler les médicaments" Comprimés, gélules, capsules molles, suppositoires, ampoules buvables, gouttes (orales, nasales ou oculaires = collyre), collutoires, pommades, gels, crèmes, ovules, emplâtre ou de dispositifs transdermiques, etc. Les principaux excipients utilisés en pharmacie sont l'eau, diverses graisses (huile d'amande douce, beurre de cacao, acide stéarique), des alcools, des cires (blanc de baleine, lanoline), des sucres (saccharose, lactose, glucose, amidon), des celluloses, des protéines (caséine), divers produits de synthèse (polyvidone, polyéthylèneglycol) et des minéraux (silice, talc, kaolin, etc.). Le conditionnement Emballages, étiquetages, notices, blisters, bouchon-sécurité, etc. Élément important de la sécurisation d’utilisation Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C octobre 23
  • 46. Les noms des médicaments La dénomination commune internationale (DCI) d'une substance active pharmacologique est un nom non commercial (c'est-à-dire distinct de tout nom de produit commercial) défini par l'Organisation mondiale de la santé, conçu pour être utilisable sans ambiguïté dans un grand nombre de langues. Le système des DCI existe depuis 1953.  7-bromo-1,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-2H-1,4- benzodiazepin-2-one = NOM CHIMIQUE  Bromazépam = DÉNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE (DCI)  LEXOMIL® = NOM COMMERCIAL de la spécialité PRINCEPS  ANXYREX Gé®  BROMAZEPAM RPG®  BROMAZEPAM ARROW® etc. = NOMS COMMERCIAUX des spécialités GÉNÉRIQUES ® pour "Registered" Depuis le 1er janvier 2015, les prescriptions doivent mentionner les principes actifs des médicaments Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C octobre 23
  • 47. Exemples des Benzodiazépines Bromazépam (Lexomil®) Alprazolam (Xanax®) Clobazam (Urbanyl®) Clonazépam (Rivotril®) Clotiazépam (Veratran®) Diazépam (Valium®) Estazolam (Nuctalon®) Flunitrazépam (Rohypnol®) Lorazépam (Temesta®) Lormétazépam (Noctamide®) Midazolam (Hypnovel®) Nitrazépam (Mogadon®) Oxazépam (Seresta®) Prazépam (Lysanxia®) Témazépam (Normison®) Tétrazépam (Myolastan®) Triazolam (Halcion®) Les benzodiazépines ont toutes des propriétés : anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxante et anticonvulsivantes. Le temps de demi-vie et le positionnement marketing font qu’une spécialité est utilisée pour l’une ou l’autre de ces propriétés Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C octobre 23 Les segments-clé des DCI
  • 48. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 49. Notions de : Pharmacocinétique – Pharmacodynamie DOSE Phase galénique CONCENTRATION PLASMATIQUE CONCENTRATION DANS L’ORGANE CIBLE Absorption Distribution Métabolisme Elimination Phase pharmacocinétique EFFET Phase pharmaco- dynamique octobre 23 Abréviations : PK : pharmacocinétique PD : pharmacodynamie
  • 50. • Pharmacocinétique  Comment le médicament est assimilé et transformé par l’organisme • Pharmacodynamie  L’effet du médicament sur l’organisme octobre 23 Notions de : Pharmacocinétique – Pharmacodynamie  Absorption  Distribution  Métabolisme  Élimination
  • 51. Pharmacodynamie  Action du médicament sur l’organisme  Efficacité d’un médicament - Intensité de l’effet  Puissance d’un médicament - Posologies pour obtenir l’effet Médicaments M1 et M2 plus efficaces que M3 Médicaments M3 plus puissant que M1 et M2  Courbes effets-doses (sigmoïde) -AB : pas d’effets -C : dose qui donne 50 % de l’effet -DE : plateau octobre 23
  • 52. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 53. Le médicament : potentiellement un poison ! Poisons / Médicaments Tout poison est potentiellement un médicament Tout médicament est potentiellement un poison octobre 23
  • 54. Le médicament et le poison octobre 23 Sola dosis facit venenum Paracelse (1493-1541) C'est la dose seule qui fait le poison
  • 55. Toxicité Le médicament et le poison Effet thérapeutique Effet toxique Effet thérapeutique Effet toxique  D'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la fois l'efficacité et la toxicité Rapport efficacité/toxicité favorable Rapport efficacité/toxicité défavorable  Certains effets indésirables (allergies notamment) ne sont pas reliés à la dose octobre 23 Marge thérapeutique large Marge thérapeutique étroite
  • 56. Poison Le médicament et le poison Médicament Digoxine Digitaline Digoxine Nativelle®  cardiotonique Digitalis lanata Principe actif Digitalis purpurea Colchicine Colchicum autumnale COLCHIMAX®  anti-goutteux (Goutte = précipitation de cristaux d’acide urique dans les articulations) Taxus baccata = if Paclitaxel puis par hémisynthèse Docétaxel Taxol®  anticancéreux Taxotère®  anticancéreux octobre 23
  • 57. Poison Le médicament et le poison Médicament Réfludan® Revasc®  anticoagulants Sangsue Principe actif Hirudine Hirudine recombinantes Lépirudine Désirudine Clostridium botulinum Toxine botulique Botox®  La toxine botulique est utilisée en injections locales à faible dose pour provoquer des paralysies musculaires ciblées (muscles du front par exemple) afin d'atténuer temporairement les rides (pendant 5 à 6 mois) octobre 23
  • 58. Poison Le médicament et le poison Médicament Principe actif octobre 23 Teralithe® (carbonate de lithium)  Traitement des troubles bipolaires (psychoses maniacodépressives) Lithium Arsenic Trisenox® (trioxyde d’arsenic )  Traitement des leucémies aiguës promyélocytaires ne répondant plus à l’acide tout-trans rétinoïque
  • 59. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 60. octobre 23 L’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Pour être commercialisé, un médicament doit posséder  une autorisation de mise sur le marché (AMM)  délivrée par une autorité compétente Cette exigence résulte de l’article 6 de la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, tel que transposé à l’article L.5121-8 du code de la santé publique (CSP). Pour être commercialisé, un médicament doit posséder  une autorisation de mise sur le marché (AMM)  délivrée par une autorité compétente Pour être commercialisé, un médicament doit posséder  une autorisation de mise sur le marché (AMM)  délivrée par une autorité compétente
  • 61. octobre 23 Autorités compétentes délivrant les AMM  Marketing Authorization (MA) – équivalent de l’AMM aux USA États-Unis : Food and Drug Administration (FDA) France : L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (anciennement l'AFSSAPS) Union européenne : Agence Européenne du Médicament (European Medicines Agency - EMA) Etc.
  • 62. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Lien FDA - Drug Approval Process Recherche et développement d’un nouveau médicament Communication à la FDA du dossier préclinique « IND application » (Investigational New Drug) Accord de la FDA pour les essais cliniques
  • 63. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Lien FDA - Drug Approval Process Phase 1 : étude toxicité Phase 2 : efficacité - choix de la meilleure dose Phase 3 : études « pivots » : confirmation de l’apport thérapeutique Recherche et développement d’un nouveau médicament
  • 64. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Communication à la FDA du DOSSIER d’ENREGISTREMENT The dossier for marketing authorisation is called a New Drug Application (NDA) in the USA = Marketing Authorisation Application (MAA) in the European Union and other countries (or simply called registration dossier) Recherche et développement d’un nouveau médicament Lien FDA - Drug Approval Process
  • 65. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ QUALITÉ Évalué par les experts pharmaceutiques SÉCURITÉ Évalué par les experts pharmaco- toxicologues EFFICACITÉ Évalué par les experts cliniciens Évaluation du rapport bénéfice risque Plusieurs volets
  • 66. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Recherche et développement d’un nouveau médicament Lien FDA - Drug Approval Process
  • 67. octobre 23 Le dossier d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ Impact +++ d’un défaut de qualité Sarilumab : anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6
  • 68. octobre 23 COMMON TECHNICAL DOCUMENT Le Common Technical Document (CTD) est un format de dossier servant à la soumission des demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament Le CTD a pour principal intérêt d'être commun à la plupart des autorités de santé dans le monde (EMA, FDA, etc.) The CTD Triangle DOSSIER d’ENREGISTREMENT
  • 69. octobre 23 Les procédures d’AMM dans l’UE La procédure centralisée : qui est OBLIGATOIRE POUR LES MÉDICAMENTS ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES, et optionnelle pour les nouvelles substances actives, porte sur une autorisation valable d’emblée pour tous les pays membres de l'Union Européenne. Le laboratoire dépose son dossier auprès de l'Agence Européenne du Médicaments (EMA) La procédure de reconnaissance mutuelle : le laboratoire dépose son dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l'un des États membres. Une fois l'autorisation initiale accordée dans cet État membre, elle pourra être étendue aux autres États membres. le laboratoire dépose son dossier simultanément auprès des autorités de tous les États membres. L’évaluation est menée par un État choisi comme État membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres États membres en même temps. La procédure décentralisée : Lien ANSM- Autorisation de Mise sur le Marché Délais entre le dépôt du dossier et l’obtention de l’AMM : plusieurs mois
  • 70. octobre 23 accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative … en attendant une AMM ! Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis Nouveau médicament
  • 71. octobre 23 L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative … en attendant une AMM ! Procédure de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) : Article L. 5141-10 du code de la santé publique Les autorisations temporaires d’utilisation nominatives (ATUn)  sont délivrées par l’ANSM  pour des personnes ne pouvant pas être incluses dans un essai clinique  …et pour un médicament ne disposant pas encore d’une AMM … mais dont on peut présumer qu’il apportera un bénéfice clinique à ces personnes accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin Durée limité Suivi renforcé Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis  à la demande du médecin
  • 72. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 73. octobre 23 Hippocrates 460-377 avant J.-C. Les médicaments à prescription médicale OBLIGATOIRE Les médicaments à prescription médicale FACULTATIVE
  • 74. octobre 23 Hippocrates 460-377 avant J.-C. Liste I Liste II Les médicaments à prescription médicale OBLIGATOIRE A  Ordonnance sécurisée
  • 75. octobre 23 Hippocrates 460-377 avant J.-C. Les médicaments à prescription médicale OBLIGATOIRE A STUPÉFIANTS
  • 76. Appelés aussi médicaments de comptoir ou médicaments OTC (Over The Counter, littéralement « par-dessus le comptoir ») octobre 23 Les médicaments à prescription médicale FACULTATIVE Ce sont des médicaments en vente libre … mais délivrés par un professionnel de la santé Hippocrates 460-377 avant J.-C. B
  • 77. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 78. octobre 23 LA CHAÎNE DU MÉDICAMENT Monopole pharmaceutique CHAÎNE D’APPROVISIONNEMENT (distribution) DISPENSATION
  • 79. octobre 23 Focus sur la chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS Covid-19 Covid-19 Covid-19
  • 80. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS Mars 2020
  • 81. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS Mai 2020
  • 82. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS La crise sanitaire du COVID-19 a mis en lumière une SITUATION PRÉEXISTANTE PRÉOCCUPANTE Le 28 octobre 2018
  • 83. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS
  • 84. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS
  • 85. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS • 2 septembre 2021 : L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a annoncé l'entrée en vigueur de l'obligation de constituer un STOCK DE DEUX MOIS pour les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM). Un stock de sécurité de deux mois • Plans de gestion des pénuries (PGP) des MITM pour améliorer la disponibilité des médicaments en France. Le décret de 2021 prévoit également que les laboratoires pharmaceutiques élaborent des plans de gestion des pénuries (PGP) pour tous les MITM commercialisés en France. Ce plan, transmis chaque année à l'ANSM, doit permettre : • d'identifier les situations à risques de tension d’approvisionnement • de proposer des solutions pour poursuivre le traitement dans les meilleures conditions possibles.
  • 86. octobre 23 La chaîne d’approvisionnement : VULNÉRABILITÉS 13 juin 2023 : Emmanuel Macron veut relocaliser en France la production d’une cinquantaine de médicaments
  • 87. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 88. Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C octobre 23 Le packaging des médicaments Un élément essentiel d’INFORMATION et de PROTECTION des patients
  • 89. Le packaging des médicaments octobre 23 Claudius Galenus 131-201 ap. J.-C En février 2018, l‘Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié des recommandations aux industriels sur l'étiquetage et le packaging des médicaments Doit être clairement visible  La DCI  Le dosage  La voie d’administration, la population cible (par exemple adulte ou enfant)  Les excipients à effets connus notables Recommandations ANSM (lien)
  • 90. Qu’est ce qu’un médicament ? Pharmacocinétique – Pharmacodynamie Le médicament et le poison Sécuriser l’utilisation du médicament François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le médicament o Autorisations de mise sur le marché o Prescription médicale o Maîtrise de la chaine du médicament o Packaging du médicament o Sérialisation
  • 91. Codification et traçabilité des médicaments octobre 23 Codage Data Matrix Date de péremption Numéro de lot Chaque présentation d'une spécialité pharmaceutique est identifiée par un code dit "code CIP " (Code Identifiant de Présentation) Code CIP à 13 chiffres (codes-barres à deux dimensions) Codage Data Matrix Numéro UNIQUE sur chaque boîte de médicament permettant de vérifier son identité et son authenticité Numéro de série Nouveau Février 2019 SÉRIALISATION des boites de médicament Exigences de la Directive européenne FMD 2011/62/EU … mais uniquement pour les médicaments de prescription médicale obligatoire Une boite périmée ne pourra pas être dispensée au patient Un lot faisant l’objet d’une procédure de retrait ne pourra pas être dispensé au patient
  • 92. Comment ça fonctionne ? La sérialisation octobre 23 Février 2019 marque le lancement du dispositif de sérialisation prévu par la Directive européenne de 2011 Objectif : permettre une authentification de chaque boîte de médicament au moment de la dispensation 1/ Lors de la dispensation (pharmacies d’officine et pharmacies à usage intérieur des établissements de santé) : LECTURE DU CODE « DATA MATRIX » apposé sur la boîte par le fabricant 1 2/ CONNEXION à une base nationale qui VÉRIFIE L’AUTHENTICITÉ de l’identifiant unique ; celle-ci recevant également les données de la base européenne, dans laquelle les fabricants pharmaceutiques enregistrent les données des spécialités soumises à la sérialisation 2 3 3/ DÉSACTIVATION du numéro de série après réception du flux de la base nationale attestant de l’authenticité de cet identifiant unique
  • 93. La sérialisation octobre 23 À quoi ça sert ? Prévention de l’introduction frauduleuse dans la chaîne d’approvisionnement légale de médicaments falsifiés (= contrefaçons – faux médicaments) CHAÎNE D’APPROVISIONNEMENT (distribution) De vrais morts pour de faux médicaments
  • 94. Les faux médicaments octobre 23  1 médicament sur 10 vendus dans le monde est une contrefaçon En Afrique, engendrant 100 000 décès en raison de la non-conformité des produits ou de la présence de substances dangereuses (source : OMS)  En Europe, 30 millions de boîtes falsifiées ont été saisies ces dernières années  En France, chaîne du médicament globalement bien maîtrisée En France, le circuit légal d'approvisionnement des médicaments est particulièrement sécurisé via des bonnes pratiques de fabrication, de distribution et de dispensation des médicaments. Face à l'émergence de la contrefaçon médicamenteuse au niveau mondial et européen, la mise en place du dispositif de sérialisation (prévu par la directive européenne 2011/62/EU) est un pas de plus pour la sécurité des patients afin de lutter contre la falsification des médicaments et de garantir l'authenticité, la sécurité et la qualité des médicaments sur le territoire de l'Union Européenne Les faux médicaments sont un fléau notamment en Afrique. De vrais morts pour de faux médicaments
  • 95. En complément de la sérialisation octobre 23 … le dispositif d’inviolabilité Vérification de l’absence d’effraction
  • 96. Le trafic de médicaments octobre 23 une activité … "extrêmement lucrative" Un trafic de médicaments onéreux (anti-VHC, anti-cancéreux) a été démantelé la semaine dernière. 15 personnes ont été arrêtées et 400.000 euros de médicaments ont été saisis par les forces de l’ordre. Pour les escrocs qui exportent ensuite ces traitements vers l’étranger, ce nouveau business est très lucratif. Et le mode opératoire est bien rodé. Le 26 février 2021 Le mode opératoire est toujours le même. D’abord, une petite main, un collecteur recruté via le réseau social Snapchat, se rend dans une pharmacie n’importe où en France pour récupérer une boite d’un médicament onéreux prescrit sur ordonnance falsifiée; un médicament qui peut valoir très cher, jusqu'à 7.000 euros la boite. Confiés ensuite à des «récupérateurs» qui eux-mêmes les amenaient aux exportateurs chargés d'acheminer en Égypte les précieuses boîtes de médicaments. Le tout au préjudice de la Caisse primaire d'assurance maladie française.
  • 97. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23
  • 98. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 Le système de santé Prix des médicaments o Médicaments non remboursables vs remboursables Comment est fixé le prix / le taux de remboursement ? o SMR  Taux de remboursement o ASMR  Prix Prix des médicaments o Médicaments non remboursables vs remboursables Comment est fixé le prix / le taux de remboursement ? o SMR  Taux de remboursement o ASMR  Prix
  • 99. Prix des médicaments octobre 23  Le prix de vente des médicaments remboursables n’est pas libre o mais fixé par le ministère de la Santé o sur avis …du Comité Économique des Produits de Santé - CEPS Remboursables  Le prix d’un médicament non remboursable est libre Non remboursables Comment sont fixés : • le taux de remboursement • … et le prix d’un médicament ?
  • 100. Le SMR permet de classer les médicaments en fonction de leur utilité d'un point de vue thérapeutique + Réévaluation du SMR tous les 5 ans par la HAS (CT) SMR important SMR modéré SMR faible SMR insuffisant Service médicale rendu Taux de remboursement Le médicament a-t-il suffisamment d’intérêt clinique pour être pris en charge par la solidarité nationale ? Service Médical Rendu (SMR) Si ALD* 100 % * Affection longue durée Fixé à partir du SERVICE MÉDICAL RENDU TAUX DE REMBOURSEMENT des médicaments remboursables Le SMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS). … puis le taux de remboursement sera fixé par l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM) sur la base du SMR
  • 101. Le médicament apporte-t-il un progrès par rapport aux traitements disponibles ? Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) PRIX des médicaments remboursables Fixé à partir de l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) ASMR I : majeure ASMR II : importante ASMR III : modérée ASMR IV : mineure ASMR V : inexistante Amélioration du Service médicale rendu A contrario, Un nouveau médicament efficace pour une pathologie dans laquelle de nombreux traitements sont efficaces aura une ASMR V Un nouveau médicament efficace pour une pathologie dans laquelle il n'existe pas de médicament efficace aura une ASMR I ou II. Ne peut être inscrit au remboursement que s’il apporte une économie par rapport au médicament de référence Le laboratoire pourra espérer un prix élevé L’ASMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS). … puis le prix du médicament sera négocié avec le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) sur la base de l’ASMR
  • 102. octobre 23 En résumé SMR et ASMR ASMR  PRIX du médicament SMR  TAUX DE REMBOURSEMENT du médicament Prime à l’innovation
  • 103. octobre 23 Pour plus de détails :
  • 104. octobre 23 À partir du « Ticket VITALE » Prix du médicament : Information du patient Lien-Honoraires de dispensation Auparavant, le prix et taux de remboursement était indiqué sur une vignette figurant au dos la boîte des médicaments (jusqu’au 30 juin 2014). x Désormais, prix et taux figurent au dos de l’ordonnance imprimée par le pharmacien au moment où il scanne le code de traçabilité (= ticket VITALE) P.U. : Prix unitaire (Base) de remboursement Honoraire de dispensation Taux de remboursement Montant AMO (Assurance Maladie Obligatoire) Montant AMC (Assurance Maladie Complémentaire)
  • 106. octobre 23 Tarif Forfaitaire de Responsabilité (TFR) La base du remboursement est :  Soit le prix de vente (prix fixé réglementairement)  Soit le tarif forfaitaire de responsabilité (pour certains médicaments) Lien_Ameli-TFR LES SUBTILITÉS ! Le TFR est calculé à partir du prix du médicament générique le moins chers Le TFR concerne aujourd’hui 2 600 médicaments sur les 14 000 médicaments remboursables. En pratique, si un patient refuse un médicament générique et préfère un médicament de marque, il sera remboursé uniquement sur la base du TFR. Par exemple, un médecin prescrit un médicament de marque qui coûte 10 € et qui dispose d'un TFR égal à 8 €. Si le patient refuse que le pharmacien lui délivre un médicament générique, il payera son médicament de marque 10 €, soit 2 € plus cher que le générique, et il ne serez remboursé que sur la base de 8 € et non de 10 €
  • 107. octobre 23 Ticket modérateur, Franchise médicale et Reste à charge EXEMPLE : Vous avez une ordonnance prescrivant un traitement aux antibiotiques à 7,95 € la boîte. o Sur ce montant, l'Assurance Maladie rembourse 65 %, soit 5,17 €. o Le montant du TICKET MODÉRATEUR est de 35 %, soit 2,78 €. Lien_Ameli-Franchise médicale o Toutefois, vous devrez payer 0,50 € au titre de la FRANCHISE MÉDICALE. o Le RESTE À CHARGE total est donc de 2,78 € + 0,50 €, soit 3,28 €. Les enfants et les jeunes de moins de 18 ans sont exonérés, il n’y aura donc pas de franchise déduite du remboursement. La franchise médicale est de 0,50 € par boite de médicament LES SUBTILITÉS !
  • 110. François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23
  • 111. La qualité dans l’industrie pharmaceutique François Parant Pharmacien - Biologiste Médical Praticien Hospitalier francois.parant@chu-lyon.fr octobre 23 L’industrie pharmaceutique
  • 113. octobre 23 Principes généraux de la qualité et de son management
  • 114. octobre 23 « Il n’y a qu’un patron : le client. … Et il peut licencier tout le personnel, depuis le directeur jusqu’à l’employé, tout simplement en allant dépenser son argent ailleurs. » Sam Walton (fondateur de Wal-Mart) 7. Treat the customer as the boss
  • 115. Univers « Client » Univers « Entreprise » Contraintes • techniques, • de coût • de délai octobre 23 Comment MESURER LA QUALITÉ DE SERVICE ? La méthode Cycle de Qualité (CYQ) Mesure de la satisfaction Mesure de la conformité 7. Treat the customer as the boss Le but final est d’avoir une amplitude d’insatisfaction la plus faible possible
  • 116. octobre 23 LES PRINCIPES DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉ Relations mutuellement bénéfiques avec les fournisseurs Orientation résultats L'entreprise doit entretenir et AMÉLIORER ses capacités et PERFORMANCES globales pour satisfaire ses clients comme les autres parties prenantes (personnel, actionnaires, fournisseurs, collectivité, etc.). Leadership Les managers établissent les ORIENTATIONS et S'IMPLIQUENT dans la réalisation des objectifs. Ils créent ainsi L'ENVIRONNEMENT FAVORABLE au développement et à l'amélioration Implication du personnel Elle permet la mise en œuvre optimale des "aptitudes" du personnel, l'établissement de la CONFIANCE et de la RESPONSABILISATION Approche factuelle de la prise de décision Les DÉCISIONS d'actions se font à partir de L'ANALYSE DES DONNÉES. Responsabilité à l'égard de la collectivité L'entreprise agit comme « ENTREPRISE- CITOYENNE" (éthique de comportement), veille à PRÉVENIR LES NUISANCES et oriente ses activités vers la CONSERVATION ET LA PÉRENNITÉ DES RESSOURCES. Orientation client L'entreprise dépend de ses clients et doit en COMPRENDRE LES BESOINS actuels…. et futurs pour développer leur satisfaction Comment obtenir la satisfaction du client ? Approche processus Amélioration continue de la performance
  • 117. octobre 23 Qu'est-ce qu'un processus ? L’approche processus Comprendre et gérer une organisation Un processus est un enchaînement d'activités logiques qui apportent de la valeur ajoutée Matières premières Données d’entrée Produit fini Données de sortie Ressources Approche processus Amélioration continue de la performance
  • 118. octobre 23 Cartographie des processus La cartographie des processus est une représentation graphique des processus d’une organisation Elle donne une VISIBILITÉ GLOBALE SUR LE FONCTIONNEMENT d’une organisation, d’un service, ou d’une entreprise Avoir une approche processus revient à considérer l’activité de l’organisme comme un ensemble de sous-activités corrélées entre elles. Dans ce modèle chaque processus prend en compte des données d’entrée et produit des données de sortie. L’approche processus Approche processus En pratique, il faut 1/ Identifier les processus 2/ Comprendre les interactions entre les différents processus 3/ Mettre en place un pilotage des processus Comprendre et gérer une organisation En pratique, il faut 1/ Identifier les processus 2/ Comprendre les interactions entre les différents processus 3/ Mettre en place un pilotage des processus En pratique, il faut 1/ Identifier les processus 2/ Comprendre les interactions entre les différents processus 3/ Mettre en place un pilotage des processus
  • 119. octobre 23 Cartographie des processus C’est comme une « anatomie » de l’entreprise … avec analyses des relations entre les différents organes L’approche processus Approche processus Comprendre et gérer une organisation
  • 120. octobre 23 Exemple de cartographie des processus Modèle d'une cartographie de processus dans l’industrie pharmaceutique Approche processus
  • 121. octobre 23 Exemple de cartographie des processus Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites du CHU de Lyon Approche processus
  • 122. octobre 23 Logigramme de processus (exemples) Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites du CHU de Lyon Approche processus Processus Pré-Analytique Echantillon + support(s) de demande Ordonnance Patient Accueil centres de prélèvement Prélèvement Réception et enregistrement(contrôle) Pré-traitement Envoi externe ? Préparation pour expédition Processus Analytique Echantillon à analyser + Bon de transmission Laboratoire Sous-traitant Surveiller et améliorer les performances Gestion NC Demande complémentaire validée Validation et enregistrement Processus analytique Données clinique (et réserves éventuelles) Processus Post- analytique Unités Soins, Externes Processus analytique ou Post analytique Non Oui Echantillon à analyser + document associé si besoin Unités Soins Demande complémentaire NC Traitée Transport
  • 123. octobre 23 Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites du CHU de Lyon Approche processus Surveiller et améliorer les performances Processus Pré- Analytique Processus Post Analytique Processus Pré- Analytique Suivi de performance des méthodes Processus Pré- Analytique Réaliser l’examen Confirmation des résultats Echantillon à analyser + document associé si besoin (Y.C. EEQ) Processus Post- Analytique Résultats confirmés + échantillon Résultats EEQ Réaliser CQI Processus Analytique Résultats CQI Demande d’examen complémentaire Demande complémentaire validée OK ? Non Oui Repasse Surveiller et améliorer les performances Gestion NC NC Traitée Demande de repasse Validation / Vérification de méthode Processus Management Besoins prescripteurs Dossiers de VDM Catalogue d'examens Logigramme de processus (exemples)
  • 124. octobre 23 Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites du CHU de Lyon Approche processus Gestion du système d’information Validation biologique, avec ou sans aide Processus Pré- Analytique Processus Analytique Résultats conformes analytiquement + échantillon Edition du CR d’examen Demande d’examen complémentaire Résultats CQI Processus Pré-Analytique Données cliniques (et réserves éventuelles) Gestion de la transmission Information directe Processus Analytique Demande de repasse ou de vérification autre Conservation, stockageet/ou élimination des échantillons Gérer les Locaux…. Déchets Prestation de conseil Réception résultat examen sous-traité Processus Post-Analytique Laboratoire Sous-traitant OK ? Surveiller et améliorer les performances Gestion NC NC Traitée Prestation de conseil Unités Soins, Prescripteurs Oui Non Unités Soins, Prescripteurs, Patients Antériorités biologiques Mise à disposition sur serveur de résultat /ou courrier / fax résultats urgents et/ou critiques Oui Non Logigramme de processus (exemples)
  • 125. octobre 23 Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites du CHU de Lyon Approche processus Réglementation Processus réalisation: pré, ana et post Réglementation: CLIN Service hygiène, Radio vigilance… Maîtriser les locaux, l’hygiène et la sécurité Règles du CLIN… + Règles sécurité du code du travail Déchets d’analyse Exigences, recommandations Déchets en conteneur Gérer les risques chimiques, physiques, radio actifs Gérer la conformitédes locaux, de l’environnementet du matériel (accès, sécurité, hygiènedes locaux, confinement, vigilance…) Gérer les déchets et rejets (sens sécuritéet environnement) Mettre en œuvreles règles d’hygièneet sécurité pour le personnel Gérer les risques biologiques Effluents liquide Gérer les RH Acquisition et Gestion des Matériels et prestations Gérer le SI Traces de contrôles Fiches de données de sécurité Stocks de produits à risques Echantillons biologiques Besoin d’achats Besoin de formation Service ad hoc Processus de réalisation et support Risques maitrisés Service sécurité pour mise à jour Document unique Alertes vigilance Signalement vigilance DAEL DAEL Déclaration évènements indésirable Déclaration évènements indésirable Cellule qualité Cellule qualité Document unique Logigramme de processus (exemples)
  • 126. octobre 23 L’entreprise doit constamment chercher à s’améliorer « La vie, c’est comme une bicyclette : il faut avancer pour ne pas perdre l’équilibre. » Albert Einstein La roue de Deming – méthode PDCA (Plan Do Check Act) Approche processus Amélioration continue de la performance
  • 127. octobre 23 PDCA : la démarche d'amélioration continue Amélioration continue de la performance o Elle consiste à bien définir le problème o Cette étape est finalisée par un plan d'actions (définir : qui ?, quand ? comment ?) P : Plan = planifier o Cette étape consiste en la mise en œuvre des actions définies précédemment. D : Do = réaliser
  • 128. octobre 23 PDCA : la démarche d'amélioration continue Amélioration continue de la performance o Il s'agit de vérifier l'efficacité des actions menées o Ceci peut se faire par le biais de mesures, d'indicateurs, ou d'observations. o Des ajustements doivent être réalisés, si nécessaire en revenant à l'étape P, lorsque des actions se révèlent inefficaces. C : Check = vérifier o Cette étape permet de finaliser la démarche afin d'assurer la pérennité des résultats des actions mises en œuvre. o Il s'agit le plus souvent d'élaborer ou mettre à jour des documents, tels que procédures, processus, guides de bonnes pratiques, ou formulaires. A : Act = assurer
  • 130. octobre 23 L’orientation client  Série des normes ISO 9000 ISO 9000 désigne un ensemble de normes relatives au management de la qualité publiées par l'Organisation internationale de normalisation (ISO). Actuellement, la série 9000 est constituée de : • ISO 9000:2015 : Systèmes de management de la qualité - Principes essentiels et vocabulaire ; • ISO 9001:2015 : Systèmes de management de la qualité - Exigences  portent essentiellement sur le QUOI (ce qui doit être fait) • ISO 9004:2009 : Systèmes de management de la qualité - Conseil  Lignes directrices pour l'amélioration des performances.
  • 131. octobre 23 Application au médicament et à son industrie
  • 132. Le client payeur « Assurance Maladie » Exemple : vaccin contre la grippe aviaire grippe A (H1N1) de 2009- 2010 Le client « Santé Publique » octobre 23 L’industrie pharmaceutique : LE PRODUIT ET LES CLIENTS Le produit « Médicament » Le produit est particulier Tout médicament est potentiellement un poison Le client final est aussi particulier Le produit est destiné à des personnes  Malades (affaiblis, comorbidités, comédications)  Non malades (vaccins, contraception orale, etc.) Forte gravité potentielle d’une non-conformité Le client prescripteur « Médecin » Le client final « Personne » malade ou non
  • 133. octobre 23 Faible détectabilité par le patient Le patient ne peut pas détecter que : • Ce n’est pas le bon principe actif • Ce n’est pas la bonne dose • Le médicament est contaminés par une substance dangereuse • La date de péremption est fausse • La notice est inexacte • Etc… Forte criticité potentielle d’une non-conformité Criticité : (indice de gravité) × (indice de détectabilité) × (indice de fréquence) Rôle du Système Qualité  diminuer la fréquence L’industrie pharmaceutique : LE PRODUIT ET LE CLIENT
  • 134. octobre 23 La qualité d’un produit (et son application au médicament) Ensemble des propriétés d’un produit ou service … qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire, ni plus, ni moins, des besoins exprimés et/ou implicites des clients Cycle de Qualité (CYQ) 1ère phase de l’orientation client (série de normes ISO 9000) o L’identification, o la compréhension o et la communication en interne des attentes et des exigences des clients
  • 135. octobre 23 Les ATTENTES du patient en terme de qualité Non toxique Peu d’effets indésirables Efficace Fabrication contrôlée par un système qualité Bon produit Bonnes doses Authentique (non contrefait) Informé sur le produit Éthique des essais cliniques Disponible sans rupture d’approvisionnement Disponible en tout temps Disponible sur l’ensemble du territoire Disponible en tout lieu
  • 136. Chaîne du médicament Répartition des officines Notice Résumé des caractéristiques du produit Labelling & Packaging Bonnes pratiques de fabrication AMM Pharmacovigilance octobre 23 Les MOYENS pour répondre aux attentes Non toxique Peu d’effets indésirables Efficace Disponible sans rupture d’approvisionnement Disponible sur l’ensemble du territoire Fabrication contrôlée par un système qualité Bon produit Bonnes doses Authentique (non contrefait) Informé sur le produit Sérialisation Chaîne du médicament (maîtrise de la …) Éthique des essais cliniques Loi Jardé RGPD* *RGPD = Règlement Général sur la Protection des Données Disponible en tout temps Disponible en tout lieu
  • 137. octobre 23 Niveaux de qualité Exigences Propriétés du produit / du service Sous-qualité Non-qualité = surqualité et sous-qualité Surqualité La qualité devient alors improductive
  • 138. octobre 23 La qualité perçue (estimée) par le client (et son application au médicament) Cycle de Qualité (CYQ)
  • 139. octobre 23 La qualité perçue (estimée) par le client (et son application au médicament) Cycle de Qualité (CYQ) La différence entre : la QUALITÉ PRODUITE par le fabriquant et la QUALITÉ PERÇUE par le patient … TIENT PARFOIS DE L’IRRATIONNEL Problème ! Croyance - Fake news - etc.
  • 140. octobre 23 La qualité d’un produit (et son application au médicament) Mouvement anti-vaccins 1 Lien 2018
  • 141. octobre 23 La qualité d’un produit (et son application au médicament) 2 Conséquences : épidémie de rougeole Nourrisson Les nourrissons ne peuvent être vaccinés avant 1 an Le vaccin ROR (rougeole-oreillon-rubéole) : deux injections (la première à 12 mois et la seconde entre 16 et 18 mois) Normalement, une bonne couverture vaccinale de la population protège les nourrissons de la rougeole Infection potentiellement grave, particulièrement chez le nourrisson ! peut provoquer des pneumonies graves, des atteintes neurologiques définitives et des décès Entourage non vacciné … et infecté Hautement contagieux
  • 142. octobre 23 La qualité d’un produit (et son application au médicament) 2 Conséquences Tous ces drames sont parfaitement évitables, car le vaccin est simple et efficace ! ROUGEOLE : personnes à risque • Les nourrissons de moins de un an et les adultes de plus de 20 ans • Les personnes ayant un déficit immunitaire • Les personnes souffrant de malnutrition • Les femmes enceintes
  • 143. octobre 23 La qualité d’un produit (et son application au médicament) R0 du SARS-Cov2 : entre 2 et 3 environ Virus SARS-CoV-2 acronyme anglais de Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
  • 144. Sars-CoV-2 : R0 et R effectif
  • 152. octobre 23 Du contrôle de qualité … au Système de Management de la Qualité
  • 153. SMQ Le Système de Management de la Qualité (SMQ) est un processus support de la qualité de l’entreprise. Rôle d’orientation et de contrôle de l’entreprise en matière de qualité octobre 23 Du contrôle de qualité au Système de Management de la Qualité L’assurance de la qualité implique des approches PROACTIVES qui ont pour but d’EMPÊCHER la survenue d’un événement non conforme Assurance de la qualité Bonnes pratiques de fabrication La condition sine qua non pour que les exigences pour la qualité soient satisfaites est l’existence des bonnes pratiques « métier » Contrôle de qualité Le contrôle d'entrée ; le contrôle dans le processus de fabrication ; le contrôle final Le contrôle qualité a pour objectif d’IDENTIFIER de potentielles non- conformités par le biais d’inspections et de mécanismes de tests.
  • 154. octobre 23 Assurance de la qualité Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de la société à satisfaire le niveau de qualité désiré Donner confiance à tous les niveaux de la hiérarchie = Assurance Qualité INTERNE Donner confiance au clients = Assurance Qualité EXTERNE Définition normative pour une assurance qualité formelle : Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. » • Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes • Satisfaire le client
  • 155. octobre 23 Assurance de la qualité Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de la société à satisfaire le niveau de qualité désiré Donner confiance à tous les niveaux de la hiérarchie = Assurance Qualité INTERNE Donner confiance au clients = Assurance Qualité EXTERNE Définition normative pour une assurance qualité formelle : Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. » Planification de la qualité Maitrise de la qualité Amélioration de la qualité Outils : Système de management de la Qualité Orientations Contrôle/surveillance Outils : Système Qualité Comment ? • Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes • Satisfaire le client
  • 156. octobre 23 Système Qualité une ORGANISATION des RESSOURCES des PROCESSUS des PROCÉDURES des ACTIONS Assurance de la qualité  Écrire ce que l'on doit faire (les procédures)  Faire ce que l'on a écrit (exécutions des procédures),  Conserver des traces écrites de ce qui a été fait et de ce qui a été vérifié (archivage).
  • 157. octobre 23 Le système qualité Il doit être EFFICACE et EFFICIENT Efficacité : c’est remplir le contrat, c’est satisfaire le client Être efficace, c’est traiter tous les points à l’ordre du jour de la réunion, c’est réussir son concours, c’est ramener plein de poissons dans le fond de son bateau… Mais cela ne me dit rien sur les ressources utilisées pour obtenir ce résultat c.à.d. sur l’efficience. J’ai pu pêcher à la dynamite, j’ai pu préparer mes concours comme un gros bœuf, j’ai pu mobiliser mon équipe une demi-journée pour la réunion de service, j’ai pu embaucher des intérimaires pour satisfaire mon client…bref j’ai pu être efficace sans forcement être efficient. Efficience : c’est l’efficacité au moindre coût Système Qualité
  • 158. octobre 23 ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique La directive Q10 de l’ICH* présente les recommandations d’un système qualité pour les opérations « pharmaceutiques » PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM * ICH : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use Lien ICH Q10 Système de qualité pharmaceutique selon la directive Q10 de l’ICH BPF = bonnes pratiques de fabrication Système de Management de la Qualité
  • 159. octobre 23 En résumé Bonnes pratiques de fabrication Pharmacopée Contrôles et analyses requises par les différentes Pharmacopées Série des normes ISO 9000 Orientation client Engagement de la direction Approche processus Amélioration continue Directive ICH Q10 Système Qualité Pharmaceutique Garantir la satisfaction client Garantir la production + Directive ICH Q8 principes du Quality by Design (QbD) + Directive ICH Q9 principes du management du risque + Directive ICH Q11 porte sur le développement de nouvelles molécules
  • 161. octobre 23 Qualiticien / Qualiticienne
  • 162. octobre 23 Missions du responsable de l'assurance qualité Management du système qualité Amélioration continue Respect et satisfaction des exigences client Mise à disposition des ressources > Objectifs > Indicateurs > Actions correctives > Qualité > Quantité > Délai > Coût > Humaines > Formation > Matérielles  Gérer le système qualité en fonction de la politique et des objectifs définis par la direction  S’assurer de la conformité du système aux exigences des différentes normes  Rendre compte à la direction du fonctionnement du système qualité et de tout besoin d'amélioration  Sensibiliser le personnel à la démarche et animer les réunions  Favoriser l’amélioration du système qualité
  • 163. octobre 23 Responsable de l'assurance qualité - Fiche de poste Extrait d’une offre d’emploi 16 activités principales !
  • 164. octobre 23 Suite du cours  Comprendre les grandes étapes du développement d’un médicament  Le Système de Qualité Pharmaceutique  Les génériques  Les Bonnes Pratiques de Fabrication