Industrie Pharmaceutique - Médicament – Qualité

François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Industrie pharmaceutique
POUR UNE QUALITÉ BIEN MANAGÉE
Introduction

octobre 23
Pour une qualité bien managée
La qualité n'est pas seulement une affaire d'outils, de techniques et
de normes
Diagramme d’Ishikawa (diagramme de causes/effets)
Roue de Deming (méthode PDCA)
Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets et de leur
Criticité (Analyse AMDEC)
Indicateur de performance « KPI » (Key Performance Indicator)
Knowledge Management
Etc.
C'est
• un état d'esprit,
• une démarche de changement
• et une méthode
… qui est promu par un Système de Management de
la Qualité, souvent abrégé SMQ
(en anglais : Quality Management System)
Normes :
o ISO 9000
o ISO 15189
o ISO 17025
Etc.

octobre 23
Le SMQ est un élément central de la gestion
d’une entreprise
impactant tous les niveaux (du top management au niveau
opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise
• Production
• R&D
• RH
• Administration
• Services généraux
• Relations extérieures
• etc.
... et garantissant une bonne
interaction entre ces différents
niveaux/secteurs
… avec pour objectif final la SATISFACTION du CLIENT
impactant tous les niveaux (du top management au niveau
opérationnel) et tous les secteurs de l'entreprise

Le
Socle
octobre 23
Le Système Qualité
Le système qualité regroupe :
• L’ORGANISATION
• Les RESSOURCES
• Les PROCECCUS
• Les PROCÉDURES
• Les ACTIONS
… mis en œuvre pour que la qualité soit atteinte

Son
Management
octobre 23
Système de Management
de la Qualité
Son management consiste :
• À son maintient et son AMÉLIORATION
• À son contrôle (AUDIT)
• À son bilan annuel (REVUE DE DIRECTION)
• Etc.

octobre 23
Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
et son management
Philippe Germanaud , Directeur Qualité Operations Industrielles, groupe Sanofi
Application à l’industrie pharmaceutique
Garantir
o l’EFFICACITÉ du
médicament
o … et la SANTÉ/SÉCURITÉ
des patients
 OBJECTIFS

octobre 23
Directive Q10 de l’ICH (ICH Q10) :
Et notamment, la mise en œuvre d’une stratégie qualité,
sur tout le cycle de vie du produit pharmaceutique.
* ICH Q10 : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for
Human Use - Ligne directrice : Q10
- basée sur les systèmes de management qualité ISO (séries ISO 9000)
- renforce les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF),
- et introduit certains éléments de management au delà des BPF :
 Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique

octobre 23
Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
Product life-Cycle Processes
Voir document « zz_Etapes du Développement du Médicament »
Recherche et
développement
Études
précliniques
Études
cliniques
Autorisation de
mise sur le
marché
Commercialisation
Pharmacovigilance
Arrêt de
commercialisation

Le prescripteur
Modèles économiques
octobre 23
Pour comprendre les exigences du SQP, il est nécessaire de connaitre :
Modèle harmonisé de Système Qualité Pharmaceutique (SQP)
AMM : autorisation de mise sur le marché ; SMR : service médical rendu ; ASMR : amélioration du service médical rendu
Stratégies
Mondialisation
Environnement économique
Législation
Distribution
Législation Son cycle de vie
Production
Commercialisation
AMM
ASMR  Prix
ONDAM
Objectif National de Dépenses
d‘Assurance Maladie
SMR  Taux de remboursement
Génériques
Biosimilaires
Vigilances
Le patient

François Parant
octobre 23

Rapide tour d’horizon
Les majors
Les ETI et start-up
Fusions-acquisitions
François Parant
octobre 23
L’industrie pharmaceutique
Les majors
Les ETI et start-up

octobre 23
Activités de l’industrie pharmaceutique
L’industrie pharmaceutique regroupe les activités :
 de recherche & développement
 de fabrication
 de commercialisation
Ces activités sont exercés par :
• les laboratoires pharmaceutiques
• et des sociétés de biotechnologie.
… de produits (médicaments) destinés à la santé humaine et animale.
 … et des activités de services liées au médicament (éducation
personnalisée, communication ciblée, outils d’observance, suivi et monitoring des
patients…)

octobre 23
L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France
Lien : leem bilan économique 2021

octobre 23
Production pharmaceutique - Au niveau européen

octobre 23
L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France
Sources : Les Entreprises du médicament (LEEM) (syndicat du milieu pharmaceutique) Lien : leem bilan économique 2021

octobre 23
Les différents métiers
Métiers de la
Qualité

octobre 23
Les différents métiers

octobre 23
Offre d’emploi
http://www.emploi.leem.org/

Les majors
Les ETI et start-up
François Parant
octobre 23

octobre 23
Industrie pharmaceutique :
Les MAJORS
Surnommées péjorativement
« Big pharma »
Multinationales
wiki/Liste_des_plus_grandes_entreprises_pharmaceutiques

octobre 23
Multinationales
Impact fort sur
l’organisation du SQP/SMQ
CMO (Contract Manufacturing Organization) ou façonniers = Sous-traitance pharmaceutique Sous-traitance pharmaceutique
Les MAJORS
Les différents sites géographiques

octobre 23
Multinationales
Le marché est mondial mais selon les régions du Monde :
Différentes
agences
d’enregistrement
FDA aux USA
EMA dans l’UE
MHLW & PMDA au Japon
TGA en Australie
ANVISA au Brésil
Etc.
Différents
systèmes de santé
Différentes
références réglementaires des
Bonnes Pratiques de Fabrication
Etc.
Impact fort sur l’organisation du SQP/SMQ
Différentes
législations sur les essais cliniques
Loi Jardé en France
Les MAJORS

octobre 23
Multinationales
TOP 50 des entreprises en terme
d’investissement en R&D (2021)
8ème : ROCHE
10ème : JOHNSON & JOHNSON
13ème : BRISTOL-MYERS SQUIBB
14ème : MERCK
15ème : PFIZER
18ème : NOVARTIS
24ème : SANOFI
28ème : ABBVIE
…
The 2021 EU Industrial
R&D Investment
Scoreboard
… avec un modèle classiquement
basé sur une R&D internalisée
aux laboratoires
Les grandes entreprises pharmaceutiques
investissent des sommes colossales en
R&D (≈ 20 % du CA)
Les MAJORS
RoW = Rest of World

octobre 23
Rapport Deloitte
R&D internalisée aux laboratoires
Ce modèle est-il en crise ?
Multinationales
Les MAJORS
D’après le rapport annuel de Deloitte «Measuring the return from pharmaceutical
innovation», le RETOUR SUR INVESTISSEMENT des grandes entreprises
pharmaceutiques est en décroissance rapide (1.8 % en 2019 versus 10 % en 2010)
Le retour sur investissement (Return on Investment –
RoI) est un ratio qui permet de calculer le pourcentage
de gain à attendre d’un investissement par rapport à la
mise de départ. La formule générale du retour sur
investissement est : (gains – coûts de l’investissement)/
coûts de l’investissement.

octobre 23
Rapport Deloitte
Multinationales
Les MAJORS

octobre 23
Les majors de l’industrie pharmaceutique
Principale raison, la recherche pharmaceutique actuelle s’adresse à des pathologies
aux physiopathologies toujours plus complexes qui nécessitent des thérapeutiques
aux mécanismes d’actions toujours plus ingénieux.
Autrement dit,
• les maladies « faciles » à guérir ont déjà leurs traitements,
• et ont laissé la place aux cancers, maladies génétiques et autres pathologies
complexes
…. dont l’étude et la recherche de traitement requièrent des connaissances très
poussées et mobilisent des ressources colossales
Pourquoi ce modèle est-il (était) en crise ?
Multinationales

* ETI : établissement de taille intermédiaire ; *** GMP : good manufacturing practice octobre 23
Les ETI* et start-up de la santé et de biotechnologie
Fers de lance de l’innovation
Recherche high tech et une ambiance "start-up"
Fabrication de médicaments de THÉRAPIES CELLULAIRES et GÉNIQUES
Un exemple
Le traitement par cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) consiste
à prélever chez les malades des cellules du système immunitaire, les
lymphocytes T, afin de les reprogrammer génétiquement pour qu'elles
reconnaissent et attaquent les tumeurs. Ainsi modifiées, ces cellules sont
cultivées puis réinjectées aux patients.
Un traitement qui pour l'instant est extrêmement cher : 350 000 euros l’injection…
En juillet 2018, Novartis a annoncé la signature d’un accord avec CellforCure
portant sur la production de thérapies cellulaires CAR-T, notamment de
KYMRIAH® (tisagenlecleucel), première thérapie cellulaire CAR-T approuvée
par la FDA (Food and Drug Administration) - Cession de CellForCure à
Novartis en avril 2019
Les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)
• La plateforme industrielle de CellforCure située aux Ulis, près de Paris
• Entreprise pharmaceutique créée en 2013, CellforCure a obtenu en 2016 deux certificats de
Bonnes Pratiques de Fabrication (GMP**) de l’Agence nationale de sécurité du médicament
et des produits de santé (ANSM) pour la production de médicaments de thérapie innovante,
expérimentaux et commerciaux.

* ETI : établissement de taille intermédiaire octobre 23
Les sites de bioproduction en France

octobre 23
Thérapie génique
PRINCPES : La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des
cellules pour soigner une maladie
Le gène est acheminé grâce à un
VECTEUR (généralement un VIRUS,
ou un liposome)
INSERM - Thérapie génique

octobre 23
Thérapie génique
Après de multiples désenchantements, les 1er succès !
Jesse Gelsinger, né le 18 juin 1981 et décédé le
17 septembre 1999, souffrait d’une maladie
génétique rare qui se résume à une carence en
ornithine carbamyl transférase (OCT)
1990-2010 : des échecs
À la suite de nombreuses complications
comme l’inefficacité à métaboliser l’ammoniac,
il consent à un essai clinique par thérapie
génique pour traiter sa maladie et mené par
l’université de Pennsylvanie. Cette étude lui a
été fatale, faisant de lui le premier mort des
thérapies géniques, et entraînant une
polémique dans le domaine
Les 1er succès
Quelques exemples :
ZOLGENSMA®
- Destiné aux enfants atteints d'amyotrophie
spinale liée à SMN1.
- AMM aux USA (24 mai 2019)
- Son prix : 2,125 millions de dollars
ZYNTEGLO®
- Utilisé pour traiter les bêtathalassémies sévères
- AMM dans l’UE (28 mars 2019)
- Son prix : Bluebird Bio anticipe d'appliquer un prix
de 1,575 million d'euros
Actuellement : 700 essais cliniques en cours
Probablement une quarantaine de produits
commercialisés dans les prochaines années

octobre 23
Thérapie génique
Guide de traitement par ZOLGENSMA®

octobre 23
Les ARN en thérapeutique
small interfering RNA (siRNA)
Lien
Les petits ARN interférents sont de petits ARN pouvant se lier
spécifiquement à une séquence d'ARN messagers et ainsi empêcher
l'expression de gènes en clivant cet ARN.

octobre 23
Les ARN en thérapeutique
small interfering RNA (siRNA)

octobre 23
L'intelligence artificielle (IA) : nouveau levier de
croissance pour les industries pharmaceutiques ?
Années 1990-2000 : la révolution de la CHIMIE COMBINATOIRE (synthèses
automatisées de nouveaux composés chimiques) et du CRIBLAGE À HAUT
DÉBIT (high‐throughput screening ou HTS).
Apport de l'intelligence artificielle (IA) ?
L’IA permet notamment une « Optimisation multicritères »
c’est-à-dire la recherche d’une molécule qui satisfait simultanément à tous les critères in
vitro requis pour un candidat préclinique (activité pharmacologique, sélectivité, ADME,
absence de toxicité)
Cette technologie a fait la démonstration de son efficacité au travers d’une collaboration avec un important laboratoire pharmaceutique. Ce dernier mène depuis bientôt 20 ans un
projet de recherche dans le domaine cardio-vasculaire, sans succès. Un cahier des charges de douze critères est à maximiser et trois équipes de chimistes se sont succédées pendant
10 ans de travail effectif. Environ 500 leads ont été identifiés (synthétisés et testés), mais aucun ne maximise les douze critères (condition pour lancer des essais précliniques) :
seulement 4 en maximisent 10 ou 11 tout au plus.
En quelques jours, la technologie d’IKTOS a permis de générer virtuellement 100 molécules dont les probabilités de maximiser les douze critères étaient très hautes. Pour des
contraintes de temps, 11 molécules, sélectionnées sur des critères de synthéthisabilité, ont été retenues puis testées. Résultat: sept molécules maximisent 10 critères, trois en
maximisent 11, et une en maximise 12. Il aura suffi de quelques jours à l’IA pour valoriser 20 années de recherche jusqu’alors infructueuses.
IKTOS, start-up française fondée en 2016 - Collaboration avec Servier
Un exemple
Technology: Deep Learning Generative Models

octobre 23
Fusions-acquisitions dans l’industrie pharmaceutique

octobre 23
Le développement de nouveaux produits sont à la fois coûteux et risqués.
« Pourquoi ne pas laisser le risque à quelqu’un d’autre ? Si on voit que ça
marche, on achète ! »
… mais c’est une façon de sous-traiter le développement de nouveaux
produits
Les fusions-acquisitions de consolidation
• pour réduire les coûts,
• combiner des compétences
• … et réaliser des économies d’échelle
Les grandes entreprises pharmaceutiques sont cependant déjà très consolidées

octobre 23
Dans l’industrie pharmaceutique, le début des années 2010 est, de l’avis unanime des spécialistes, une période à part :
celle d’une profonde mutation du secteur
2010 : rachat de Genzyme
par Sanofi-Aventis
Fascinés par la réussite de ces petits laboratoires, les géants de la pharmacie n'hésitent plus à dépenser des milliards de dollars pour
financer leurs recherches, sans toujours connaître leurs réelles perspectives.
Exemple récent d’acquisition
(2018)
20,1 Md$

octobre 23
Centre de bioproduction de l’entreprise Genzyme
LYON – GERLAND
Lyonbiopôle
Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé

octobre 23
Lyonbiopôle
Pôle de compétitivité dans le domaine de la santé
 Quartier du Biodistrict Lyon-Gerland
Lyonbiopôle regroupe 208 adhérents. On y retrouve des start-ups, des établissement de taille intermédiaire
(ETI) et de grands groupes, des établissements d’enseignement supérieur ainsi que des établissements
hospitaliers.
https://www.arthur-loyd-lyon.com/actualites/le-pole-de-competitivite-lyonbiopole
Comprend des entreprises, des établissements de formation, des
laboratoires de R&D
… sur 4 domaines d’activité principaux :
• Le développement de médicaments à usage humain
• Le développement de médicaments vétérinaires
• Le diagnostic in vitro
• Le développement de dispositifs médicaux et technologies médicales

Qu’est ce qu’un médicament ?
Pharmacocinétique – Pharmacodynamie
Le médicament et le poison
Sécuriser l’utilisation du médicament
François Parant
octobre 23
Le médicament
o Autorisations de mise sur le marché
o Prescription médicale
o Maîtrise de la chaine du médicament
o Packaging du médicament
o Sérialisation

octobre 23
Définition officielle
La notion de médicament est précisément définie en France
par l'article L5111-1 du code de la santé publique. Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
ainsi que
toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant
leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou
modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique.
On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales,
Sont notamment considérés comme des médicaments les
produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou
biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces
produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des
propriétés de repas d'épreuve. Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la
prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments. Lorsque, eu égard à
l'ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition
du médicament prévue au premier alinéa et à celle d'autres catégories de produits régies par le
droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament.

Principe actif et excipient
Le médicament est composé de deux types de substances :
• De un ou plusieurs PRINCIPES ACTIFS ayant un effet pharmacologique
et un intérêt thérapeutique.
• D'EXCIPIENTS qui sont des substances inertes sur le plan
pharmacologique servant à la formulation de la forme galénique.
La galénique ou "l'art de formuler les médicaments"
Comprimés, gélules, capsules molles, suppositoires, ampoules buvables,
gouttes (orales, nasales ou oculaires = collyre), collutoires, pommades,
gels, crèmes, ovules, emplâtre ou de dispositifs transdermiques, etc.
Les principaux excipients utilisés en pharmacie sont l'eau, diverses graisses (huile
d'amande douce, beurre de cacao, acide stéarique), des alcools, des cires (blanc de
baleine, lanoline), des sucres (saccharose, lactose, glucose, amidon), des celluloses, des
protéines (caséine), divers produits de synthèse (polyvidone, polyéthylèneglycol) et
des minéraux (silice, talc, kaolin, etc.).
Le conditionnement Emballages, étiquetages, notices,
blisters, bouchon-sécurité, etc.
Élément important de la sécurisation d’utilisation
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23

Les noms des médicaments
La dénomination commune internationale (DCI) d'une substance active pharmacologique est un nom non
commercial (c'est-à-dire distinct de tout nom de produit commercial) défini par l'Organisation mondiale de
la santé, conçu pour être utilisable sans ambiguïté dans un grand nombre de langues. Le système des DCI
existe depuis 1953.
 7-bromo-1,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-2H-1,4-
benzodiazepin-2-one = NOM CHIMIQUE
 Bromazépam = DÉNOMINATION COMMUNE
INTERNATIONALE (DCI)
 LEXOMIL® = NOM COMMERCIAL de la spécialité PRINCEPS
 ANXYREX Gé®
 BROMAZEPAM RPG®
 BROMAZEPAM ARROW®
etc.
= NOMS COMMERCIAUX
des spécialités GÉNÉRIQUES
® pour "Registered"
Depuis le 1er janvier 2015,
les prescriptions doivent
mentionner les principes
actifs des médicaments
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23

Exemples des Benzodiazépines
Bromazépam (Lexomil®)
Alprazolam (Xanax®)
Clobazam (Urbanyl®)
Clonazépam (Rivotril®)
Clotiazépam (Veratran®)
Diazépam (Valium®)
Estazolam (Nuctalon®)
Flunitrazépam (Rohypnol®)
Lorazépam (Temesta®)
Lormétazépam (Noctamide®)
Midazolam (Hypnovel®)
Nitrazépam (Mogadon®)
Oxazépam (Seresta®)
Prazépam (Lysanxia®)
Témazépam (Normison®)
Tétrazépam (Myolastan®)
Triazolam (Halcion®)
Les benzodiazépines ont toutes des propriétés : anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxante et anticonvulsivantes.
Le temps de demi-vie et le positionnement marketing font qu’une spécialité est utilisée pour l’une ou l’autre de
ces propriétés
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Les segments-clé des DCI

François Parant
octobre 23
Le médicament
o Sérialisation

Notions de :
DOSE
Phase
galénique
CONCENTRATION
PLASMATIQUE
CONCENTRATION
DANS L’ORGANE
CIBLE
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Phase pharmacocinétique
EFFET
Phase
pharmaco-
dynamique
octobre 23
Abréviations :
PK : pharmacocinétique
PD : pharmacodynamie

• Pharmacocinétique
 Comment le
médicament est assimilé
et transformé par
l’organisme
• Pharmacodynamie
 L’effet du médicament
sur l’organisme
octobre 23
Notions de :
 Absorption
 Distribution
 Métabolisme
 Élimination

Pharmacodynamie
 Action du médicament sur l’organisme
 Efficacité d’un médicament
- Intensité de l’effet
 Puissance d’un médicament
- Posologies pour obtenir l’effet
Médicaments M1
et M2 plus
efficaces que M3
Médicaments M3
plus puissant que
M1 et M2
 Courbes effets-doses (sigmoïde)
-AB : pas d’effets
-C : dose qui donne 50 % de l’effet
-DE : plateau
octobre 23

Le médicament :
potentiellement un poison !
Poisons / Médicaments
Tout poison est potentiellement un médicament
Tout médicament est potentiellement un poison
octobre 23

Le
médicament et
le poison
octobre 23
Sola dosis facit venenum
Paracelse (1493-1541)
C'est la dose seule qui fait le poison

Toxicité
Le
médicament et
le poison
Effet
thérapeutique
Effet
toxique
Effet
thérapeutique
Effet
toxique
 D'une manière générale, l'augmentation des doses augmente à la fois l'efficacité et la
toxicité
Rapport
efficacité/toxicité
favorable
Rapport
efficacité/toxicité
défavorable
 Certains effets indésirables (allergies notamment) ne sont pas reliés à la dose
octobre 23
Marge
thérapeutique
large
Marge
thérapeutique
étroite

Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Digoxine
Digitaline
Digoxine Nativelle®
 cardiotonique
Digitalis lanata
Principe actif
Digitalis
purpurea
Colchicine
Colchicum autumnale
COLCHIMAX®
 anti-goutteux (Goutte
= précipitation de cristaux
d’acide urique dans les
articulations)
Taxus baccata = if
Paclitaxel
puis par hémisynthèse
Docétaxel
Taxol®
 anticancéreux
Taxotère®
 anticancéreux
octobre 23

Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Réfludan®
Revasc®
 anticoagulants
Sangsue
Principe actif
Hirudine
Hirudine recombinantes
Lépirudine
Désirudine
Clostridium botulinum
Toxine
botulique
Botox®  La toxine botulique est
utilisée en injections locales à faible
dose pour provoquer des paralysies
musculaires ciblées (muscles du front
par exemple) afin d'atténuer
temporairement les rides (pendant 5
à 6 mois)
octobre 23

Poison
Le
médicament et
le poison
Médicament
Principe actif
octobre 23
Teralithe® (carbonate de
lithium)
 Traitement des troubles
bipolaires (psychoses
maniacodépressives)
Lithium
Arsenic Trisenox® (trioxyde d’arsenic )
 Traitement des leucémies aiguës
promyélocytaires ne répondant plus à
l’acide tout-trans rétinoïque

François Parant
octobre 23
Le médicament
o Sérialisation
o Sérialisation

octobre 23
L’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pour être commercialisé, un médicament doit posséder
 une autorisation de mise sur le marché (AMM)
 délivrée par une autorité compétente
Cette exigence résulte de l’article 6 de la directive 2001/83/CE instituant un
code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, tel que
transposé à l’article L.5121-8 du code de la santé publique (CSP).

octobre 23
Autorités compétentes délivrant les AMM
 Marketing Authorization (MA) – équivalent de
l’AMM aux USA
États-Unis : Food and Drug Administration (FDA)
France : L'Agence nationale de sécurité du médicament
et des produits de santé (ANSM) (anciennement l'AFSSAPS)
Union européenne : Agence Européenne du Médicament
(European Medicines Agency - EMA)
Etc.

octobre 23
Le dossier
d’AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lien FDA - Drug Approval Process
Recherche et développement d’un nouveau médicament
Communication à la FDA
du dossier préclinique « IND application »
(Investigational New Drug)
Accord de la FDA pour les essais cliniques

octobre 23
Le dossier
Phase 1 : étude toxicité
Phase 2 : efficacité -
choix de la meilleure dose
Phase 3 : études « pivots » :
confirmation de l’apport
thérapeutique

octobre 23
Le dossier
Communication à la
FDA du
DOSSIER
d’ENREGISTREMENT
The dossier for marketing
authorisation is called a
New Drug Application
(NDA) in the USA
= Marketing Authorisation
Application (MAA) in the
European Union and other
countries
(or simply called
registration dossier)

octobre 23
Le dossier
QUALITÉ
Évalué par les
experts
pharmaceutiques
SÉCURITÉ
Évalué par les
experts
pharmaco-
toxicologues
EFFICACITÉ
Évalué par les
experts cliniciens
Évaluation du rapport bénéfice risque
Plusieurs volets

octobre 23
Le dossier

octobre 23
Le dossier
Impact +++ d’un
défaut de qualité
Sarilumab : anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6

octobre 23
COMMON TECHNICAL DOCUMENT
Le Common Technical Document (CTD) est un format de dossier servant à la soumission
des demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament
Le CTD a pour principal intérêt d'être commun à la plupart des autorités de santé dans
le monde (EMA, FDA, etc.)
The CTD Triangle
DOSSIER d’ENREGISTREMENT

octobre 23
Les procédures d’AMM dans l’UE
La procédure centralisée :
qui est OBLIGATOIRE POUR LES MÉDICAMENTS ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES, et optionnelle pour les nouvelles
substances actives, porte sur une autorisation valable d’emblée pour tous les pays membres de l'Union Européenne.
Le laboratoire dépose son dossier auprès de l'Agence Européenne du Médicaments (EMA)
La procédure de reconnaissance mutuelle :
le laboratoire dépose son dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l'un des États membres. Une fois
l'autorisation initiale accordée dans cet État membre, elle pourra être étendue aux autres États membres.
le laboratoire dépose son dossier simultanément auprès des autorités de tous les États membres. L’évaluation est
menée par un État choisi comme État membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres
États membres en même temps.
La procédure décentralisée :
Lien ANSM- Autorisation de Mise sur le Marché
Délais entre le dépôt du dossier et l’obtention
de l’AMM : plusieurs mois

octobre 23
accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin
L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative
… en attendant une AMM !
Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande
d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis
Nouveau médicament

octobre 23
L’Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative
… en attendant une AMM !
Procédure de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) : Article L. 5141-10 du code de la santé publique
Les autorisations temporaires d’utilisation nominatives (ATUn)
 sont délivrées par l’ANSM
 pour des personnes ne pouvant pas être incluses dans un essai clinique
 …et pour un médicament ne disposant pas encore d’une AMM
… mais dont on peut présumer qu’il
apportera un bénéfice clinique à ces
personnes
accès à l’innovation thérapeutique pour les personnes qui en ont besoin
Durée
limité
Suivi
renforcé
Pour faire bénéficier un patient d’une ATU nominative, la demande
d’ATU est faite par un médecin pour un patient précis
 à la demande du médecin

octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Les médicaments
à prescription médicale
OBLIGATOIRE
Les médicaments
à prescription médicale
FACULTATIVE

octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Liste I
Liste II
Les médicaments
à prescription médicale OBLIGATOIRE
A
 Ordonnance sécurisée

octobre 23
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
Les médicaments
à prescription médicale OBLIGATOIRE
A
STUPÉFIANTS

Appelés aussi médicaments de comptoir ou médicaments OTC
(Over The Counter, littéralement « par-dessus le comptoir »)
octobre 23
Les médicaments
à prescription médicale FACULTATIVE
Ce sont des médicaments en vente libre
… mais délivrés par un professionnel de la santé
Hippocrates
460-377 avant J.-C.
B

octobre 23
LA CHAÎNE DU MÉDICAMENT
Monopole pharmaceutique
CHAÎNE
D’APPROVISIONNEMENT
(distribution)
DISPENSATION

octobre 23
Focus sur la chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
Covid-19
Covid-19
Covid-19

octobre 23
La chaîne d’approvisionnement :
VULNÉRABILITÉS
Mars 2020

octobre 23
VULNÉRABILITÉS
Mai 2020

octobre 23
VULNÉRABILITÉS
La crise sanitaire du COVID-19 a mis en lumière une SITUATION
PRÉEXISTANTE PRÉOCCUPANTE
Le 28 octobre 2018

octobre 23
VULNÉRABILITÉS

octobre 23
VULNÉRABILITÉS
• 2 septembre 2021 : L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé (ANSM) a annoncé l'entrée en vigueur de l'obligation de constituer un STOCK
DE DEUX MOIS pour les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM).
Un stock de sécurité de deux mois
• Plans de gestion des pénuries (PGP) des MITM pour améliorer la disponibilité des
médicaments en France.
Le décret de 2021 prévoit également que les laboratoires pharmaceutiques élaborent des
plans de gestion des pénuries (PGP) pour tous les MITM commercialisés en France. Ce
plan, transmis chaque année à l'ANSM, doit permettre :
• d'identifier les situations à risques de tension d’approvisionnement
• de proposer des solutions pour poursuivre le traitement dans les meilleures
conditions possibles.

octobre 23
VULNÉRABILITÉS
13 juin 2023 : Emmanuel Macron veut relocaliser en France la production
d’une cinquantaine de médicaments

Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
octobre 23
Le packaging des médicaments
Un élément essentiel d’INFORMATION
et de PROTECTION des patients

Le packaging des médicaments
octobre 23
Claudius Galenus
131-201 ap. J.-C
En février 2018, l‘Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM)
a publié des recommandations aux industriels sur l'étiquetage et le
packaging des médicaments
Doit être clairement visible
 La DCI
 Le dosage
 La voie d’administration, la population cible (par exemple adulte ou enfant)
 Les excipients à effets connus notables
Recommandations
ANSM (lien)

Codification et traçabilité des médicaments
octobre 23
Codage Data Matrix
Date de
péremption
Numéro
de lot
Chaque présentation
d'une spécialité
pharmaceutique est
identifiée par un
code dit "code CIP "
(Code Identifiant de
Présentation)
Code CIP à
13 chiffres
(codes-barres à deux dimensions)
Codage Data Matrix
Numéro UNIQUE sur chaque
boîte de médicament
permettant de vérifier son
identité et son authenticité
Numéro
de série
Nouveau
Février 2019
SÉRIALISATION
des boites de médicament
Exigences de la Directive européenne
FMD 2011/62/EU
… mais uniquement pour les médicaments de
prescription médicale obligatoire
Une boite périmée ne
pourra pas être
dispensée au patient
Un lot faisant l’objet
d’une procédure de
retrait ne pourra pas
être dispensé au
patient

Comment ça fonctionne ?
La sérialisation
octobre 23
Février 2019 marque le lancement du dispositif de sérialisation prévu par la Directive européenne de 2011
Objectif : permettre une authentification de chaque boîte de
médicament au moment de la dispensation
1/ Lors de la dispensation (pharmacies d’officine et
pharmacies à usage intérieur des établissements de
santé) : LECTURE DU CODE « DATA MATRIX » apposé
sur la boîte par le fabricant
1
2/ CONNEXION à une base nationale qui
VÉRIFIE L’AUTHENTICITÉ de l’identifiant
unique ; celle-ci recevant également les
données de la base européenne, dans
laquelle les fabricants pharmaceutiques
enregistrent les données des spécialités
soumises à la sérialisation
2
3
3/ DÉSACTIVATION du numéro de
série après réception du flux de la
base nationale attestant de
l’authenticité de cet identifiant
unique

La sérialisation
octobre 23
À quoi ça sert ?
Prévention de l’introduction frauduleuse dans la chaîne
d’approvisionnement légale de médicaments falsifiés
(= contrefaçons – faux médicaments)
CHAÎNE
D’APPROVISIONNEMENT
(distribution)
De vrais morts pour
de faux médicaments

Les faux médicaments
octobre 23
 1 médicament sur 10 vendus dans le monde est une contrefaçon
En Afrique, engendrant 100 000 décès en
raison de la non-conformité des produits ou de
la présence de substances dangereuses
(source : OMS)
 En Europe, 30 millions de boîtes falsifiées ont été saisies ces
dernières années
 En France, chaîne du médicament globalement bien maîtrisée
En France, le circuit légal d'approvisionnement des médicaments est particulièrement sécurisé via des bonnes pratiques de
fabrication, de distribution et de dispensation des médicaments. Face à l'émergence de la contrefaçon médicamenteuse au niveau
mondial et européen, la mise en place du dispositif de sérialisation (prévu par la directive européenne 2011/62/EU) est un pas de
plus pour la sécurité des patients afin de lutter contre la falsification des médicaments et de garantir l'authenticité, la sécurité et la
qualité des médicaments sur le territoire de l'Union Européenne
Les faux médicaments sont un fléau
notamment en Afrique.
De vrais morts pour
de faux médicaments

En complément de la sérialisation
octobre 23
… le dispositif d’inviolabilité
Vérification de l’absence d’effraction

Le trafic de médicaments
octobre 23
une activité
… "extrêmement lucrative"
Un trafic de médicaments onéreux (anti-VHC, anti-cancéreux) a été démantelé la semaine
dernière. 15 personnes ont été arrêtées et 400.000 euros de médicaments ont été saisis par les
forces de l’ordre. Pour les escrocs qui exportent ensuite ces traitements vers l’étranger, ce
nouveau business est très lucratif. Et le mode opératoire est bien rodé.
Le 26 février 2021
Le mode opératoire est toujours le même. D’abord, une petite main, un collecteur recruté via le réseau social Snapchat, se
rend dans une pharmacie n’importe où en France pour récupérer une boite d’un médicament onéreux prescrit sur
ordonnance falsifiée; un médicament qui peut valoir très cher, jusqu'à 7.000 euros la boite.
Confiés ensuite à des «récupérateurs» qui eux-mêmes les amenaient aux exportateurs chargés d'acheminer en Égypte les
précieuses boîtes de médicaments. Le tout au préjudice de la Caisse primaire d'assurance maladie française.

François Parant
octobre 23
Le système de santé
Prix des médicaments
o Médicaments non remboursables vs remboursables
Comment est fixé le prix / le taux de
remboursement ?
o SMR  Taux de remboursement
o ASMR  Prix
o Médicaments non remboursables vs remboursables
Comment est fixé le prix / le taux de
remboursement ?
o SMR  Taux de remboursement
o ASMR  Prix

octobre 23
 Le prix de vente des médicaments remboursables n’est pas libre
o mais fixé par le ministère de la Santé
o sur avis
…du Comité Économique des Produits de Santé - CEPS
Remboursables
 Le prix d’un médicament non remboursable
est libre
Non
remboursables
Comment sont fixés :
• le taux de remboursement
• … et le prix d’un médicament ?

Le SMR permet de classer les médicaments en
fonction de leur utilité d'un point de vue
thérapeutique
+ Réévaluation du SMR tous les 5 ans par la HAS (CT)
SMR important
SMR modéré
SMR faible
SMR insuffisant
Service médicale rendu Taux de remboursement
Le médicament a-t-il suffisamment d’intérêt clinique pour
être pris en charge par la solidarité nationale ?
Service Médical Rendu (SMR)
Si ALD*
100 %
* Affection longue durée
Fixé à partir du SERVICE MÉDICAL RENDU
TAUX DE REMBOURSEMENT
des médicaments remboursables
Le SMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS).
… puis le taux de remboursement sera fixé par l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM) sur la base du SMR

Le médicament apporte-t-il un progrès par rapport aux
traitements disponibles ?
Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)
PRIX des médicaments remboursables
Fixé à partir de l’Amélioration du Service Médical
Rendu (ASMR)
ASMR I : majeure
ASMR II : importante
ASMR III : modérée
ASMR IV : mineure
ASMR V : inexistante
Amélioration du Service
médicale rendu
A contrario, Un nouveau
médicament efficace pour une
pathologie dans laquelle de
nombreux traitements sont
efficaces aura une ASMR V
Un nouveau médicament
efficace pour une pathologie
dans laquelle il n'existe pas de
médicament efficace aura une
ASMR I ou II.
Ne peut être inscrit au
remboursement que s’il
apporte une économie par
rapport au médicament de
référence
Le laboratoire pourra espérer
un prix élevé
L’ASMR est évalué par la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS).
… puis le prix du médicament sera négocié avec le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) sur la base de l’ASMR

octobre 23
En résumé
SMR et ASMR
ASMR
 PRIX du médicament
SMR
 TAUX DE
REMBOURSEMENT
du médicament Prime à l’innovation

octobre 23
Pour plus de détails :

octobre 23
À partir du « Ticket VITALE »
Prix du médicament :
Information du patient
Lien-Honoraires de dispensation
Auparavant, le prix et taux de remboursement était indiqué sur une vignette
figurant au dos la boîte des médicaments (jusqu’au 30 juin 2014).
x
Désormais, prix et taux figurent au dos de l’ordonnance imprimée par le pharmacien
au moment où il scanne le code de traçabilité (= ticket VITALE)
P.U. : Prix unitaire
(Base) de remboursement
Honoraire de dispensation
Taux de remboursement
Montant AMO (Assurance Maladie Obligatoire)
Montant AMC (Assurance Maladie Complémentaire)

octobre 23
Tarif Forfaitaire de Responsabilité (TFR)
La base du remboursement est :
 Soit le prix de vente (prix fixé réglementairement)
 Soit le tarif forfaitaire de responsabilité (pour certains médicaments)
Lien_Ameli-TFR
LES SUBTILITÉS !
Le TFR est calculé à partir du prix du médicament générique le moins chers
Le TFR concerne aujourd’hui 2 600 médicaments sur les 14 000 médicaments remboursables.
En pratique, si un patient refuse un médicament générique et préfère un médicament de marque, il sera
remboursé uniquement sur la base du TFR.
Par exemple, un médecin prescrit un médicament de marque qui coûte 10 € et qui dispose d'un TFR égal à 8 €.
Si le patient refuse que le pharmacien lui délivre un médicament générique, il payera son médicament de marque 10 €, soit
2 € plus cher que le générique, et il ne serez remboursé que sur la base de 8 € et non de 10 €

octobre 23
Ticket modérateur, Franchise médicale et Reste à charge
EXEMPLE :
Vous avez une ordonnance prescrivant un traitement aux antibiotiques à
7,95 € la boîte.
o Sur ce montant, l'Assurance Maladie rembourse 65 %, soit 5,17 €.
o Le montant du TICKET MODÉRATEUR est de 35 %, soit 2,78 €.
Lien_Ameli-Franchise médicale
o Toutefois, vous devrez payer 0,50 € au titre de la FRANCHISE
MÉDICALE.
o Le RESTE À CHARGE total est donc de 2,78 € + 0,50 €, soit 3,28 €.
Les enfants et les jeunes de moins de 18 ans sont exonérés, il n’y aura donc
pas de franchise déduite du remboursement.
La franchise médicale est de 0,50 € par boite de médicament
LES SUBTILITÉS !

La qualité dans l’industrie pharmaceutique
François Parant
octobre 23

octobre 23
Rappel
L’ENTREPRISE
… et son ENVIRONNEMENT

octobre 23
Principes généraux de la qualité
et de son management

octobre 23
« Il n’y a qu’un patron : le client.
… Et il peut licencier tout le personnel, depuis le directeur
jusqu’à l’employé, tout simplement en allant dépenser son
argent ailleurs. »
Sam Walton (fondateur de Wal-Mart)
7. Treat the customer as the boss

Univers « Client » Univers « Entreprise »
Contraintes
• techniques,
• de coût
• de délai
octobre 23
Comment MESURER LA QUALITÉ DE SERVICE ?
La méthode Cycle de Qualité (CYQ)
Mesure de la
satisfaction
Mesure de la
conformité
7. Treat the customer as the boss
Le but final est d’avoir une amplitude
d’insatisfaction la plus faible possible

octobre 23
LES PRINCIPES DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉ
Relations mutuellement bénéfiques avec les fournisseurs
Orientation résultats
L'entreprise doit entretenir et AMÉLIORER ses capacités et PERFORMANCES globales pour satisfaire ses
clients comme les autres parties prenantes (personnel, actionnaires, fournisseurs, collectivité, etc.).
Leadership Les managers établissent les ORIENTATIONS et S'IMPLIQUENT dans la réalisation des objectifs. Ils créent ainsi
L'ENVIRONNEMENT FAVORABLE au développement et à l'amélioration
Implication du personnel
Elle permet la mise en œuvre optimale des "aptitudes" du personnel, l'établissement de la CONFIANCE et
de la RESPONSABILISATION
Approche factuelle de la prise de décision Les DÉCISIONS d'actions se font à partir de L'ANALYSE DES DONNÉES.
Responsabilité à l'égard de la collectivité
L'entreprise agit comme « ENTREPRISE- CITOYENNE" (éthique de comportement),
veille à PRÉVENIR LES NUISANCES et oriente ses activités vers la CONSERVATION ET
LA PÉRENNITÉ DES RESSOURCES.
Orientation client
L'entreprise dépend de ses clients et doit en COMPRENDRE LES BESOINS actuels…. et futurs
pour développer leur satisfaction
Comment obtenir la satisfaction du client ?
Approche processus Amélioration continue de la performance

octobre 23
Qu'est-ce qu'un processus ?
L’approche processus
Comprendre et gérer une
organisation
Un processus est un enchaînement d'activités logiques qui apportent de la
valeur ajoutée
Matières premières
Données
d’entrée
Produit fini
Données de
sortie
Ressources

octobre 23
Cartographie des processus
La cartographie des processus est une représentation graphique des processus d’une organisation
Elle donne une VISIBILITÉ GLOBALE
SUR LE FONCTIONNEMENT d’une
organisation, d’un service, ou d’une
entreprise
Avoir une approche processus revient à
considérer l’activité de l’organisme comme un
ensemble de sous-activités corrélées entre
elles. Dans ce modèle chaque processus prend
en compte des données d’entrée et produit des
données de sortie.
Approche processus
En pratique, il faut
1/ Identifier les processus
2/ Comprendre les interactions entre les
différents processus
3/ Mettre en place un pilotage des processus
organisation

octobre 23
Cartographie des processus
C’est comme une « anatomie » de l’entreprise
… avec analyses des relations entre les différents organes
Approche processus
organisation

octobre 23
Exemple de cartographie des processus
Modèle d'une cartographie de processus dans
l’industrie pharmaceutique
Approche processus

octobre 23
Exemple de cartographie des processus
Laboratoire de Biologie Médicale Multi-sites
du CHU de Lyon
Approche processus

octobre 23
Logigramme de processus (exemples)
du CHU de Lyon
Approche processus
Processus Pré-Analytique
Echantillon +
support(s) de
demande
Ordonnance
Patient
Accueil centres de
prélèvement
Prélèvement
Réception et
enregistrement(contrôle)
Pré-traitement
Envoi externe ?
Préparation pour
expédition
Processus
Analytique
Echantillon à
analyser + Bon de
transmission Laboratoire
Sous-traitant
Surveiller et améliorer
les performances
Gestion NC
Demande
complémentaire validée
Validation et
enregistrement
Processus
analytique
Données clinique (et
réserves éventuelles)
Processus Post-
analytique
Unités Soins, Externes
Processus
analytique ou Post
analytique
Non
Oui
Echantillon à analyser
+ document associé si
besoin
Unités Soins
Demande
complémentaire
NC Traitée
Transport

octobre 23
du CHU de Lyon
Approche processus
les performances
Processus Pré-
Analytique
Processus
Post
Analytique
Processus Pré-
Analytique
Suivi de
performance
des méthodes
Processus Pré-
Analytique Réaliser l’examen
Confirmation des résultats
Echantillon à analyser +
document associé si
besoin (Y.C. EEQ)
Processus Post-
Analytique
Résultats confirmés +
échantillon
Résultats EEQ
Réaliser CQI
Processus Analytique
Résultats CQI
Demande d’examen
complémentaire
Demande
complémentaire validée
OK ?
Non
Oui
Repasse
les performances
Gestion NC NC Traitée
Demande de repasse
Validation / Vérification de
méthode
Processus
Management
Besoins prescripteurs
Dossiers de VDM
Catalogue d'examens

octobre 23
du CHU de Lyon
Approche processus
Gestion du
système
d’information
Validation biologique, avec
ou sans aide
Processus Pré-
Analytique
Processus
Analytique
Résultats conformes
analytiquement + échantillon
Edition du CR d’examen
Demande d’examen
complémentaire
Résultats CQI
Processus
Pré-Analytique
Données cliniques (et
réserves éventuelles)
Gestion de la
transmission
Information
directe
Processus
Analytique
Demande de
repasse ou de
vérification autre
Conservation, stockageet/ou
élimination des échantillons
Gérer les
Locaux….
Déchets
Prestation de conseil
Réception résultat
examen sous-traité
Processus Post-Analytique
Laboratoire
Sous-traitant
OK ?
les performances
Gestion NC NC Traitée
Prestation de
conseil
Unités Soins,
Prescripteurs
Oui
Non
Unités Soins,
Prescripteurs,
Patients
Antériorités biologiques
Mise à disposition sur
serveur de résultat /ou
courrier / fax
résultats
urgents et/ou
critiques
Oui
Non

octobre 23
du CHU de Lyon
Approche processus
Réglementation
Processus réalisation: pré,
ana et post
Réglementation: CLIN Service
hygiène, Radio vigilance…
Maîtriser les locaux, l’hygiène et la sécurité
Règles du CLIN… + Règles
sécurité du code du travail
Déchets d’analyse
Exigences,
recommandations
Déchets en
conteneur
Gérer les risques chimiques, physiques, radio actifs
Gérer la conformitédes locaux, de l’environnementet
du matériel (accès, sécurité, hygiènedes locaux,
confinement, vigilance…)
Gérer les déchets et rejets (sens sécuritéet
environnement)
Mettre en œuvreles règles d’hygièneet
sécurité pour le personnel
Gérer les risques biologiques
Effluents liquide
Gérer les RH
Acquisition et
Gestion des
Matériels et
prestations
Gérer le SI
Traces de
contrôles
Fiches de données de
sécurité
Stocks de produits à risques
Echantillons biologiques
Besoin d’achats
Besoin de
formation
Service
ad hoc
Processus de
réalisation et
support
Risques
maitrisés
Service sécurité
pour mise à jour
Document
unique
Alertes vigilance
Signalement
vigilance
DAEL
DAEL
Déclaration
évènements indésirable Déclaration
évènements
indésirable
Cellule
qualité
Cellule
qualité
Document unique

octobre 23
L’entreprise doit constamment chercher à s’améliorer
« La vie, c’est comme une bicyclette : il faut avancer pour ne pas perdre
l’équilibre. »
Albert Einstein
La roue de Deming – méthode PDCA (Plan Do Check Act)

octobre 23
PDCA : la démarche d'amélioration continue
Amélioration continue de la performance
o Elle consiste à bien définir le problème
o Cette étape est finalisée par un plan d'actions (définir : qui ?, quand ?
comment ?)
P : Plan = planifier
o Cette étape consiste en la mise en œuvre des actions
définies précédemment.
D : Do = réaliser

octobre 23
PDCA : la démarche d'amélioration continue
Amélioration continue de la performance
o Il s'agit de vérifier l'efficacité des actions menées
o Ceci peut se faire par le biais de mesures, d'indicateurs, ou
d'observations.
o Des ajustements doivent être réalisés, si nécessaire en revenant à
l'étape P, lorsque des actions se révèlent inefficaces.
C : Check = vérifier
o Cette étape permet de finaliser la démarche afin d'assurer
la pérennité des résultats des actions mises en œuvre.
o Il s'agit le plus souvent d'élaborer ou mettre à jour des
documents, tels que procédures, processus, guides de
bonnes pratiques, ou formulaires.
A : Act = assurer

octobre 23
L’orientation client  Série des normes ISO 9000
ISO 9000 désigne un ensemble de normes relatives au management de la qualité publiées par l'Organisation internationale de
normalisation (ISO).
Actuellement, la série 9000 est constituée de :
• ISO 9000:2015 : Systèmes de management de la qualité - Principes essentiels et vocabulaire ;
• ISO 9001:2015 : Systèmes de management de la qualité - Exigences  portent essentiellement sur le QUOI (ce qui doit être fait)
• ISO 9004:2009 : Systèmes de management de la qualité - Conseil  Lignes directrices pour l'amélioration des performances.

octobre 23
Application au médicament
et à son industrie

Le client payeur
« Assurance Maladie »
Exemple : vaccin
contre la grippe
aviaire grippe A
(H1N1) de 2009-
2010
Le client « Santé
Publique »
octobre 23
L’industrie pharmaceutique :
LE PRODUIT ET LES CLIENTS
Le produit
« Médicament »
Le produit est
particulier
Tout médicament est
potentiellement un poison
Le client final est
aussi particulier
Le produit est destiné à des personnes
 Malades (affaiblis, comorbidités, comédications)
 Non malades (vaccins, contraception orale, etc.)
Forte gravité potentielle d’une
non-conformité
Le client prescripteur
« Médecin »
Le client final
« Personne » malade ou non

octobre 23
Faible détectabilité
par le patient
Le patient ne peut pas détecter que :
• Ce n’est pas le bon principe actif
• Ce n’est pas la bonne dose
• Le médicament est contaminés par une substance dangereuse
• La date de péremption est fausse
• La notice est inexacte
• Etc…
Forte criticité potentielle
d’une non-conformité
Criticité : (indice de gravité) × (indice de détectabilité) × (indice de fréquence)
Rôle du Système Qualité
 diminuer la fréquence
L’industrie pharmaceutique :
LE PRODUIT ET LE CLIENT

octobre 23
La qualité d’un produit (et son application au médicament)
Ensemble des propriétés d’un produit ou service
… qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire, ni plus, ni moins, des besoins
exprimés et/ou implicites des clients
Cycle de Qualité (CYQ)
1ère phase de l’orientation client (série de normes ISO 9000)
o L’identification,
o la compréhension
o et la communication en interne
des attentes et des exigences des clients

octobre 23
Les ATTENTES du patient en terme de qualité
Non toxique
Peu d’effets indésirables
Efficace
Fabrication contrôlée par
un système qualité
Bon produit
Bonnes doses
Authentique
(non contrefait)
Informé sur le produit
Éthique des
essais cliniques
Disponible sans rupture
d’approvisionnement
Disponible en tout temps
Disponible sur
l’ensemble du territoire
Disponible en tout lieu

Chaîne du médicament
Répartition des officines
Notice
Résumé des caractéristiques du produit
Labelling & Packaging
Bonnes pratiques de fabrication
AMM
Pharmacovigilance
octobre 23
Les MOYENS pour répondre aux attentes
Non toxique
Peu d’effets indésirables
Efficace
Disponible sans rupture
d’approvisionnement
Disponible sur
l’ensemble du territoire
Fabrication contrôlée par
un système qualité
Bon produit
Bonnes doses
Authentique
(non contrefait)
Informé sur le produit
Sérialisation
Chaîne du médicament
(maîtrise de la …)
Éthique des
essais cliniques
Loi Jardé
RGPD*
*RGPD = Règlement Général sur la Protection des Données
Disponible en tout temps
Disponible en tout lieu

octobre 23
Niveaux de qualité
Exigences Propriétés du produit / du service
Sous-qualité
Non-qualité = surqualité et sous-qualité
Surqualité
La qualité devient alors improductive

octobre 23
La qualité perçue (estimée) par le client
(et son application au médicament)

octobre 23
La qualité perçue (estimée) par le client
(et son application au médicament)
La différence entre :
la QUALITÉ PRODUITE par le fabriquant
et la QUALITÉ PERÇUE par le patient
… TIENT PARFOIS DE L’IRRATIONNEL
Problème !
Croyance -
Fake news -
etc.

octobre 23
Mouvement
anti-vaccins
1
Lien
2018

octobre 23
2 Conséquences :
épidémie de rougeole
Nourrisson
Les nourrissons ne peuvent être vaccinés avant 1 an
Le vaccin ROR (rougeole-oreillon-rubéole) :
deux injections (la première à 12 mois et la
seconde entre 16 et 18 mois)
Normalement, une bonne couverture vaccinale
de la population protège les nourrissons de la
rougeole
Infection potentiellement
grave, particulièrement chez le
nourrisson !
peut provoquer des pneumonies
graves, des atteintes
neurologiques définitives et des
décès
Entourage non vacciné
… et infecté
Hautement
contagieux

octobre 23
2 Conséquences
Tous ces drames sont parfaitement évitables, car le vaccin est simple et efficace !
ROUGEOLE : personnes à risque
• Les nourrissons de moins de un an et les
adultes de plus de 20 ans
• Les personnes ayant un déficit immunitaire
• Les personnes souffrant de malnutrition
• Les femmes enceintes

octobre 23
R0 du SARS-Cov2 :
entre 2 et 3 environ
Virus SARS-CoV-2 acronyme anglais de
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2

Vaccin COVID-19
vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna

Vaccin COVID-19
vaccins AstraZeneca
et Janssen

octobre 23
Du contrôle de qualité
… au Système de Management de la Qualité

SMQ
Le Système de Management de la Qualité (SMQ) est un
processus support de la qualité de l’entreprise.
Rôle d’orientation et de contrôle de l’entreprise en matière
de qualité
octobre 23
Du contrôle de qualité au Système de Management
de la Qualité
L’assurance de la qualité implique des approches
PROACTIVES qui ont pour but d’EMPÊCHER la survenue d’un
événement non conforme
Assurance de la qualité
Bonnes pratiques de
fabrication
La condition sine qua non pour que les exigences pour la qualité
soient satisfaites est l’existence des bonnes pratiques « métier »
Contrôle de qualité
Le contrôle d'entrée ; le contrôle dans le processus de fabrication ; le contrôle final
Le contrôle qualité a pour objectif d’IDENTIFIER de potentielles non-
conformités par le biais d’inspections et de mécanismes de tests.

octobre 23
Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de
la société à satisfaire le niveau de qualité désiré
Donner confiance à tous les
niveaux de la hiérarchie
= Assurance Qualité
INTERNE
Donner confiance au clients
EXTERNE
Définition normative pour une assurance qualité formelle :
Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système
qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. »
• Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes
• Satisfaire le client

octobre 23
Permet de DONNER CONFIANCE dans l'aptitude de
la société à satisfaire le niveau de qualité désiré
Donner confiance à tous les
niveaux de la hiérarchie
INTERNE
Donner confiance au clients
EXTERNE
Définition normative pour une assurance qualité formelle :
Définition extraite de la norme ISO 8402 : « Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système
qualité, et démontrées en tant que besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu'une entité satisfera aux exigences pour la qualité. »
Planification de la qualité
Maitrise de la qualité
Amélioration de la qualité
Outils :
Système de management de la
Qualité
Orientations
Contrôle/surveillance
Outils : Système Qualité
Comment ? • Empêcher la fabrication/livraison de produits non conformes
• Satisfaire le client

octobre 23
Système Qualité
une ORGANISATION
des RESSOURCES
des PROCESSUS
des PROCÉDURES
des ACTIONS
 Écrire ce que l'on doit faire (les procédures)
 Faire ce que l'on a écrit (exécutions des
procédures),
 Conserver des traces écrites de ce qui a été
fait et de ce qui a été vérifié (archivage).

octobre 23
Le système qualité
Il doit être EFFICACE et EFFICIENT
Efficacité : c’est remplir le contrat, c’est satisfaire le client
Être efficace, c’est traiter tous les points à l’ordre du jour de la réunion, c’est réussir
son concours, c’est ramener plein de poissons dans le fond de son bateau…
Mais cela ne me dit rien sur les ressources utilisées pour obtenir ce résultat c.à.d.
sur l’efficience. J’ai pu pêcher à la dynamite, j’ai pu préparer mes concours comme
un gros bœuf, j’ai pu mobiliser mon équipe une demi-journée pour la réunion de
service, j’ai pu embaucher des intérimaires pour satisfaire mon client…bref j’ai pu
être efficace sans forcement être efficient.
Efficience : c’est l’efficacité au moindre coût
Système Qualité

octobre 23
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
La directive Q10 de l’ICH* présente les recommandations d’un système
qualité pour les opérations « pharmaceutiques »
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
* ICH : International
Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for
the Registration of
Pharmaceuticals for Human
Use
Lien ICH Q10
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH
BPF = bonnes pratiques de
fabrication
Système de Management de la Qualité

octobre 23
En résumé
Bonnes pratiques
de fabrication Pharmacopée
Contrôles et analyses requises par
les différentes Pharmacopées
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Amélioration continue
Directive ICH Q10
Système Qualité Pharmaceutique
Garantir la
satisfaction client
Garantir la
production
+ Directive ICH Q8
principes du Quality by Design
(QbD)
+ Directive ICH Q9
principes du management du
risque
+ Directive ICH Q11
porte sur le développement de
nouvelles molécules

octobre 23
ISO 9001/14001/45001

octobre 23
Qualiticien / Qualiticienne

octobre 23
Missions du responsable de l'assurance qualité
Management du
système qualité
Amélioration
continue
Respect et
satisfaction des
exigences client
Mise à
disposition des
ressources
> Objectifs
> Indicateurs
> Actions correctives
> Qualité
> Quantité
> Délai
> Coût
> Humaines
> Formation
> Matérielles
 Gérer le système qualité en fonction de la politique et des objectifs définis
par la direction
 S’assurer de la conformité
du système aux exigences
des différentes normes
 Rendre compte à la direction du
fonctionnement du système
qualité et de tout besoin
d'amélioration
 Sensibiliser le
personnel à la
démarche et
animer les
réunions
 Favoriser l’amélioration du
système qualité

octobre 23
Responsable de l'assurance qualité - Fiche de poste
Extrait d’une offre d’emploi
16 activités principales !

octobre 23
Suite du cours
 Comprendre les grandes étapes du développement d’un médicament
 Le Système de Qualité Pharmaceutique
 Les génériques
 Les Bonnes Pratiques de Fabrication

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