Toxicologie Toxicocinétique : absorption, distribution, métabolisme et excrétion des toxiques

1. ÉLÉMENTS DE TOXICOCINÉTIQUE
ABSORPTION
DISTRIBUTION
MÉTABOLISME (biotransformation)
EXCRÉTION des xénobiotiques
février 21
Dr. François Parant
Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr

2. DISTRIBUTION
Cas N° 2 : diffusion
extracellulaire (sang +
interstitium)
Cas N° 3 : diffusion
extracellulaire et intracellulaire
Cas N° 4 : accumulation
intracellulaire
= répartition du toxique dans l’organisme
février 21
Cas N° 1 : diffusion
exclusivement sanguine
Plusieurs cas de figures
Le corps humain contient entre 4 et 7 litres de sang, en moyenne. On peut
calculer approximativement la quantité de sang contenu dans le corps avec
cette formule : masse (en kg) x 0,07 = volume de sang (en litres)
Cas N° 5 : accumulation +/-
spécifique dans certains
organes ou tissus
(exemple : accumulation du plomb
dans les os)

3. DISTRIBUTION
= répartition du toxique dans l’organisme
février 21
Sang
Tissus / Organes
Barrières tissulaires
Cellules
Membrane cellulaire
Membranes intracellulaires
(ex : membrane nucléaire)
Cibles intracellulaires
o Barrière hémato-encéphalique :
sanctuarise le cerveau
o Barrière fœto-placentaire :
sanctuarise le fœtus

4. Barrière hémato-encéphalique
février 21
sanctuarise le cerveau
Alors que notre cerveau ne représente que 2 %
du poids de notre corps, il consomme à peu près
20 % de l'énergie disponible à notre corps !

5. LES VAISSEAUX SANGUINS – Rappels anatomiques
février 21
Artères Veines
Artérioles Veinules
Capillaires
• Vaisseaux de petit diamètres
(5 et 30 µm)
• Paroi très fine

6. LES CAPILLAIRES
février 21
Apports d'oxygène, d'eau, d'ions,
de nutriments, évacuation du gaz
carbonique, etc.
o Zones d’échanges
o Pour atteindre les tissus/organes, les xénobiotiques toxiques présents dans
le sang doivent traverser la paroi des capillaires

7. février 21
On distingue plusieurs types de capillaires sanguins
o Les capillaires continus
Les plus courants
o Les capillaires fenestrés
Leur endothélium est percé de
« micro-pores » (pores de diamètre ≈
70 nm), ce qui rend ces capillaires très
perméables aux liquides.
Intestins, reins, …
o Les capillaires sinusoïdes
Espaces importants entre les
cellules endothéliales (pores de 1
à 3 μm)
+ membrane basale discontinue
Foie, rate…
Perméabilité
LES CAPILLAIRES

8. BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE
février 21
À l’opposé, les capillaires cérébraux :
o … présentent des jonctions « serrées » entres les
cellules endothéliales
o … ont une membrane basale continue
o … sont recouvert de prolongements
cytoplasmiques de cellules appelées Astrocytes =
pieds astrocytaires jointifs
= barrière hémato-encéphalique (BHE)
La barrière hémato-encéphalique assure un rôle de protection du système nerveux central
contre les agents pathogènes, les toxines et autres substances présentes dans le sang.

9. BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE
février 21

10. NEUROTOXIQUES
février 21
Certaines xénobiotiques lipophiles peuvent traverser la BHE
o Certains médicaments : anesthésiques, psychotropes, etc.
o Neurotoxiques : organomercuriels, plomb tétraéthyle, certains
pesticides, solvants organiques, etc.

11. février 21
Différents mécanismes de passage à travers la BHE
NEUROTOXIQUES

12. Le rôle protecteur de la « barrière fœto-placentaire »
… réel mais incomplet !
février 21

13. LE PLACENTA
février 21
Zone d’échange entre la circulation fœtale et maternelle

14. LA CIRCULATION FŒTALE
février 21
Circulation postnatale
Circulation fœtale

15. Le rôle protecteur de la « barrière fœto-placentaire »
La protection du fœtus par la barrière fœto-placentaire est imparfaite
… réel mais incomplet !
Exemples de médicaments et toxiques tératogènes et/ou fœtotoxiques
 Thalidomide
Médicament utilisé durant les années 1950-60 comme anti-nauséeux chez les femmes enceintes.
Ce médicament s’est révélé être tératogène
 Analogues de la vitamine A (ROACCUTANE®, ISOTREX®) (traitement de l’acné)
 Anticonvulsivants : potentialité neurotoxique en particulier le valproate de sodium
(DEPAKINE®)
 Alcool
o Syndrome d’alcoolisation fœtal
février 21
• Certains virus (rubéole, virus Zika, …)
• Certaines bactéries (listeria, …)
• Certains parasites (toxoplasma gondii, …)
• Certains xénobiotiques (toxiques ou médicaments)
… peuvent la traverser

16. Malformations sous THALIDOMIDE
février 21
Doigts surnuméraires sur les pieds. Phocomélie : absence de la partie moyenne
des membres, les mains et les pieds semblent
être directement attachés au tronc

17. DE L’EMBRYON AU FŒTUS
février 21
o Période embryonnaire : 8ères semaines

18. DE L’EMBRYON AU FŒTUS
février 21
o Période embryonnaire : sensibilité +++ aux agents tératogènes
Anomalies majeures

19. février 21
Take Home
Message
Une salariée enceinte est-elle obligée
de révéler sa grossesse à son
employeur ?
La loi prévoit uniquement l'obligation
d'informer l'employeur avant de
partir en congé maternité
Une femme enceinte exposée aux
Agents Chimiques Dangereux doit
avertir le plus précocement possible
le médecin du travail

20. LÉGISLATION
février 21

21. Code Libellé Classe(s) et catégorie(s) de danger associées
H360 Peut nuire à la fertilité
ou au fœtus
• Toxicité pour la reproduction, catégories 1A et 1B
H361 Susceptible de nuire à
la fertilité ou au fœtus
• Toxicité pour la reproduction, catégorie 2
Code Libellé Classe(s) et catégorie(s) de danger associées
H362 Peut être nocif pour
les bébés nourris au
lait maternel
• Toxicité pour la reproduction, catégorie supplémentaire :
effet sur ou via l’allaitement
février 21
Important
Il est interdit d’affecter une femme enceinte ou allaitant à un poste de travail l’exposant à des agents
chimiques classés toxiques pour la reproduction de catégorie 1A et 1B, selon la classification CLP
LÉGISLATION

22. février 21
PICTOGRAMMES DE DANGERS et MENTIONS DE DANGERS
… selon la classification CLP

23. Diffusion INTRACELLULAIRE
février 21
Diffusion à travers
 la membrane cellulaire
 les membranes intracellulaires

24. Structure de la MEMBRANE CELLULAIRE
février 21
Les composants-clé des membranes biologiques
sont les phospholipides.
Ils ont la capacité de s'auto-organiser en un
double feuillet, leurs têtes hydrophiles pointant
vers l'extérieur et leurs chaînes hydrophobes
pointant vers l'intérieur de la membrane

25. MEMBRANE CELLULAIRE
Certains toxiques peuvent traverser la membrane cellulaire
février 21

26. MEMBRANES INTRACELLULAIRES
février 21
Membrane nucléaire
protège le noyau
Membranes mitochondriales
protègent les mitochondries
Agents génotoxiques
Poisons de la chaîne respiratoire
(ex : cyanures)

27. ÉLÉMENTS DE TOXICOCINÉTIQUE
ABSORPTION
DISTRIBUTION
MÉTABOLISME (biotransformation)
EXCRÉTION des xénobiotiques
février 21

28. Principes généraux de l’élimination des xénobiotiques
NON
MÉTABOLISÉ
Élimination urinaire
 URINES
Reins
MÉTABOLISÉ
Foie +++
Intestins
Poumons
Reins
Métabolisme phase I
= fonctionnalisation
Métabolisme phase II
= conjugaison
Élimination biliaires
 FÈCES
février 21

29. NOTION DE CLAIRANCE
L’organisme ne peut épurer qu’un volume constant de plasma par unité de temps
= clairance total
1 minute
Volume épuré en 1
minute = clairance
Q 1 = Vp x Cp1
Q = quantité de xénobiotique présent dans le plasma
Vp = volume plasmatique
Cp = concentration plasmatique
1 minute
Volume épuré en 1
minute = clairance
Équilibre
Q 2 = Vp x Cp2
Cp2 < Cp1
Équilibre
Q 3 = Vp x Cp3
Cp3 < Cp2
Etc.
février 21

30. concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
temps
Vitesse de décroissance
proportionnelle aux
concentrations
 Vitesse de décroissance des [C] sanguines des toxiques
dC/dt = -kC
Ct = C0 . e-kt
février 21
NOTION DE CLAIRANCE

31. NOTION DE CLAIRANCE
 Temps de demi-vie
1 T1/2 = 50 % dose éliminée
2 T1/2 = 75 % dose éliminée
3 T1/2 = 87 % dose éliminée
4 T1/2 = 90 % dose éliminée
5 T1/2 = 97 % dose éliminée
Ct = C0 . e-kt
T1/2 = Ln2/k
février 21
½ C0 = C0 . e-kT1/2
 T1/2 = Ln2/k
 ½ = e-kT1/2
 ln(½) = -kT1/2
 ln(2) = kT1/2

32. Clairance rénale Clairance hépatique
Clairance
totale
Clairance total = clairance rénale + clairance hépatique
Excrétion Métabolisme
février 21
NOTION DE CLAIRANCE

33. LE FOIE
février 21
RAPPELS ANATOMIQUES
LES HÉPATOCYTES et CELLULES BILIAIRES

34. février 21
LES FONCTIONS HÉPATIQUES
UN RÔLE de FILTRE, de MÉTABOLISME et
d’ÉLIMINATION des XÉNOBIOTIQUES
Le foie possède, aussi, un rôle important de
filtre.
Il contribue à débarrasser le sang des toxines en
altérant la structure chimique de ces dernières
et en les excrétant dans la bile.
Il a également un rôle de défense immunitaire
et de filtre de germes d'origine intestinale.
Un organe aux multiples fonctions
UNE IMPORTANTE FONCTION MÉTABOLIQUE
INTERNE
Il remplit plusieurs fonctions importantes,
notamment le stockage du glucose (sous forme
de glycogène), la synthèse des protéines
(albumine, facteurs de coagulation, etc.) et le
métabolisme du cholestérol.
Les hépatocytes jouent un rôle essentiel dans la
régularisation de la plupart des fonctions
métabolique et dans l'équilibre des produits
chimiques contenus dans le sang.

35. février 21
Tous les xénobiotiques absorbés au niveau intestinal sont transportés vers le foie
avant d’atteindre la circulation générale
LE FOIE : rappels anatomiques

36. février 21
LE FOIE : rappels anatomiques
o Cet organe est situé sous le diaphragme,
… dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen

37. février 21
LE FOIE : rappels anatomiques
o C'est un gros organe gorgé de sang
o Il est entouré par une capsule, la
capsule de Glisson
Bile et voies biliaires
o La bile est secrétée est par le foie
o Elle s'évacue dans le duodénum par
les voie biliaires
o En dérivation de la voie biliaire
principale, la vésicule biliaire sert de
réservoir de la bile.
Le foie a la capacité d’éliminé les
toxiques (métabolisés ou non) par
voies biliaires
Mais tous les métabolites produits par le foie ne
sont pas éliminés par les voies biliaires

38. février 21
LES FONCTIONS HÉPATIQUES
 Les cellules du foie
o Les hépatocytes
o Les cellules biliaires
 Les lobules hépatiques = unités fonctionnelles
du foie
Forme hexagonale
Bile
Canalicule
biliaire
Veine
périphérique
Veine centrale
Lobule
hépatique
Sang Sang

39. MÉTABOLISME HÉPATIQUE DES XÉNOBIOTIQUES
février 21
POURQUOI et COMMENT
…. l’organisme métabolise les xénobiotiques ?

40. février 21
 … sont le plus souvent des molécules hydrophobes
difficilement excrétables
(pénètrent assez facilement dans les cellules, peu solubles dans les urines, etc.)
 Le métabolisme des xénobiotiques permet d’obtenir des métabolites
hydrophiles et donc plus aisément excrétables.
POURQUOI
l’organisme métabolise les xénobiotiques ?
Les xénobiotiques

41. COMMENT
l’organisme métabolise les xénobiotiques ?
février 21
Cellules
Hydrosolubilité

42. février 21
Métabolisme de phase I
= fonctionnalisation
Le métabolisme de phase I est essentiellement (mais
pas uniquement) soit :
• une hydroxylation (ajout d’un fonction OH)
• une déalkylation (retrait d’un groupement -R)
• une oxydation
Les enzymes de phase I sont
essentiellement représentées par la
famille des cytochromes P450

43. Métabolisme de phase II
= conjugaison
février 21
Essentiellement :
- Glucuroconjugaison
enzyme : uridine diphospho glucuronyl-
transferase = UDPGT = UGT
- Sulfoconjugaison
enzyme : sulfo-tranférases
Exemple : Detoxification of 3-hydroxybenzo[a]pyrene,
a toxic component of tobacco smoke. Glucuronidation
by transfer of glucuronate from UDP-glucuronate
converts the nonpolar toxin to a polar compound more
easily removed by the kidneys

44. Exemple :
février 21
Métabolisme du styrène chez
l’homme
Utilisé dans la fabrication du
polystyrène et de matériaux composites

45. SUJET
février 21
Exposition professionnelle au Styrène
Toxicité chez l’homme
Valeurs Limites d'Exposition Professionnelle
Surveillance biologique de l'exposition
Prévention

46. LE MÉTABOLISME TOXIFIANT
février 21
CAS GÉNÉRAL : le(s) métabolites(s) sont moins toxiques que la
molécule mère
… mais pas toujours !
Dans certains cas, le(s) métabolite(s) peuvent être plus toxiques
que la molécule mère
 Il s’agit alors d’un métabolisme dit « toxifiant »
(= activation métabolique)

47. février 21
Exemple (1) :
métabolisme toxifiant du benzo(a)pyrène
Se fixe sur l’ADN des cellules
Cancers pulmonaires
o Mutagène
o Cancérogène

48. février 21
Exemple (2) :
métabolisme toxifiant du chlorure de vinyl
Cancers hépatiques
•Angiosarcomes tumeurs de
très mauvais pronostic
•Carcinomes hépatocellulaires
La polymérisation du chlorure de vinyl permet la fabrication
du polychlorure de vinyle (PVC = polyvinyl chloride)
L’oxyde de chloroéthylène se fixe sur
l’ADN des cellules
o Mutagène
o Cancérogène

49. février 21
Exemple (2) :
métabolisme toxifiant du chlorure de vinyl

50. février 21
Exemple (3) :
métabolisme toxifiant de l’aflatoxine B1
Contamination des denrées
alimentaires par l’aflatoxine B1
Les aflatoxines sont des toxines produites par des moisissures (mycotoxines) appartement au
genre Aspergillus
…. champignons pouvant se développer et
produire les toxines plus facilement dans les
régions chaudes et humides des pays
d'Afrique, d'Asie ainsi que l’Inde

51. février 21
Exemple (3) :
métabolisme toxifiant de l’aflatoxine B1
Contamination des denrées
alimentaires par l’aflatoxine B1
Cancers hépatiques
Retard de croissance
Impact sur la Santé
Animale
Impact sur la Santé
Humaine
staple food : nourriture de base
Céréales, arachides
contaminées par des
aspergillus
Prolifération des
aspergillus – production
de mycotoxines

52. février 21
Exemple (3) :
métabolisme toxifiant de l’aflatoxine B1
Contamination des denrées
alimentaires par l’aflatoxine B1
Lutte biologique
https://www.youtube.com/watch?v=aNtqRBfsqQY
Contrôles sanitaires : surveillance du taux de
contamination en mycotoxines dans les denrées
alimentaires

53. LE MÉTABOLISME - En résumé
février 21

54. BIOPERSISTANCE
février 21
Définition et exemples
Conséquences :
o Bioaccumulation
o Bioamplification

55. BIOPERSISTANCE
Exemple (1) la dioxine dite de Seveso
février 21
 La 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine ou TCDD, surnommée dioxine de
Seveso (en référence à la catastrophe de Seveso), est une molécule de la
famille des polychlorodibenzo-p-dioxines
La demi-vie du TCDD dans le corps humain est de 5–10 ans,
en raison :
o d'une forte lipophilie
o de l'absence de métabolisation
La catastrophe de Seveso s'est produite le 10 juillet 1976.
Un nuage contenant de la dioxine s'est échappé d'un réacteur de l'usine
chimique Icmesa, située dans la commune de Meda, et s'est répandu sur
la plaine lombarde en Italie. Quatre communes, dont Seveso, ont été
touchées
p-dioxine
 C'est l'une des dioxines les plus toxiques pour l'homme, et la seule
considérée comme cancérigène.

56. février 21
BIOPERSISTANCE
Exemple (2) le Plomb
Lead = plomb
La demi-vie du plomb dans les os est de
10–30 ans

57. février 21
BIOPERSISTANCE
Exemple (3) le Cadmium
La demi-vie biologique du produit dans l'organisme
est très longue : 10 à 20 ans
 Le cadmium s'accumule surtout dans le foie et les reins
 Dans les tissus, le cadmium est lié à la métallothionéine, protéine riche en
groupement sulfhydriles dont la synthèse - surtout hépatique - est induite
par le métal lui-même

58. BIOPERSISTANCE
février 21
Définition et exemples
Conséquences :
o Bioaccumulation
o Bioamplification

59. BIOACCUMULATION
février 21
Quantité absorbée
par unité de temps > Capacité d’élimination
par unité de temps
BIOACCUMULATION
Les substances les plus biopersistantes (t1/2 long) sont celles qui
ont un potentiel de bioaccumulation le plus élevé

60. BIOACCUMULATION
février 21
Exemple : bioaccumulation de certains polluants comme les PCB
dans la chair de poisson

61. BIOACCUMULATION
février 21
Comme le cadmium ne passe
pas la barrière placentaire, le
fœtus ne contient pas plus de
1 µg de cadmium
Le cadmium du sol est préférentiellement capté par
certaines plantes, dont le tabac (raison pour laquelle les
fumeurs ont des taux élevés de cadmium)
… mais à l’âge adulte
l’organisme en contient de
30 à 40 mg soit 30 à 40 000
fois plus
Exemple : bioaccumulation du cadmium chez l’homme

62. BIOPERSISTANCE
février 21
Définition et exemples
Conséquences :
o Bioaccumulation
o Bioamplification

63. BIOAMPLIFICATION
février 21
Bioamplification :
augmentation des concentrations d'un polluant au
sein d'organismes du bas vers le haut de la chaîne
trophique (ou alimentaire).
En anglais : biomagnification

64. BIOAMPLIFICATION
février 21
Exemple du
méthylmercure