Pharmacocinétique pharmacologie parametres pharmacocinetiques

1. PHARMACOCINETIQUE
Module de Pharmacologie S2
Master Biologie Santé et Environnement
Pr. Abdehalem MESFIOUI

2. PHARMACOKINETICS
what the body does to the drug
PHARMACODYNAMICS
what the drug does to the body

4. What happens to a drug after its administration ?
("Fate of drug")
Liberation
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion

5. La pharmacocinétique a pour but d'étudier le
devenir d'un médicament dans l'organisme.
La pharmacocinétique a pour but d'étudier le
devenir d'un médicament dans l'organisme.
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique
d'un médicament :
 son absorption
 sa diffusion dans l'organisme
 son métabolisme
 son élimination de l'organisme

6. Nombreux facteurs de variation
- Absorption
- Distribution
- Elimination
DOSE
CONCENTRATIONS
EFFETS
- Espèce
- Alimentation
- Age
- Sexe
- Maladies
- Environnement (hébergement...)
- Métabolisme
La Pharmacocinétique
Une étape importante pour comprendre l'action d'un
médicament et pour améliorer son efficacité

7. Etapes
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
Paramètres pharmacocinétiques
2 - Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines pl
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie

8. ABSORPTION
Etapes du devenir qui conduisent le produit
administré de son site d’administration jusqu ’à
la circulation générale
DEVENIR D’UN MEDICAMENT
DISTRIBUTION
Répartition du produit administré dans
l’organisme à partir de la circulation générale

9. METABOLISME
Ensemble des processus qui modifient les
structures chimiques des composés administrés
- Essentiellement : biotransformations hépatiques
DEVENIR D’UN MEDICAMENT
ELIMINATION
Ensemble des processus qui permettent aux
composés administrés de quitter l’organisme.
- Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le
lait etc…
- Métabolisation

10. 1-principes généraux de l’absorption
Pour toutes les voies d’administration en dehors de la voie intraveineuse,
le médicament doit d’abord être mis en solution avant de franchir
les membranes.
on distingue classiquement, dans les mécanismes d’absorption, les deux
étapes suivantes:
 une étape de libération ou dissolution
 une étape de résorption.

11. La libération correspond à la désintégration de la forme solide de la molécule
(dragée, gélule, comprimé, cristaux) en une forme résorbable par l’organisme.
La modification de la formulation galénique d’un médicament peut ralentir
l’absorption avec une mise en solution lente, et ainsi permettre de prolonger l’effet
du médicament dans le temps (formes retard des neuroleptiques ou corticoïdes … )
et/ou de réduire le nombre de prises quotidiennes .
Il existe également des formes à libération retardée : pour protéger les substances
détruites en milieu acide, on peut élaborer des comprimés entourés de cire, résistants
ainsi à la désintégration par le suc gastrique. la résorption se fera essentiellement au
niveau intestinal.
La résorption, quant à elle, n’intervient qu’une fois la libération et la mise en solution
obtenue.

12. 2-mécanismes de résorption par voie orale
Une fois le médicament administré, il doit pouvoir se dissoudre dans
le milieu gastro-intestinal.
Une fois cette dissolution obtenue, le médicament passe la barrière
digestive principalement par diffusion passive ou par phénomène de
transport actif.

13. A. Membrane Characteristics
1. Membrane Composition
2. Membrane Structure
Fluid-mosaic model of Singer and Nicholson (Science 175:720-731, 1972

15. A. Membrane Characteristics
1. Membrane Composition
Membrane Type Phospholipid Protein
General 40% 60%
Inner mitochondrial 20-25% 75-80%
phospholipid{
polar head
non-polar tail

16. a. Diffusion passive
Pour diffuser passivement à travers la membrane gastro-intestinale,
les molécules doivent être :
 Liposolubles.
 non ionisées.
Les médicaments sont le plus souvent des acides ou des bases faibles.
Ces médicaments existent donc sous 2 formes, ionisée et non ionisée,
seule cette dernière franchit les membranes.

17. MECHANISMS OF BIOTRANSPORT
Biotransport
The translocation of a solute from one side of a
biological barrier to the other side in the intact
form.
A. Passive Diffusion
semi-permeable membrane
External Internal

18.  Un acide faible se trouvera essentiellement sous forme non ionisée
en milieu acide et son absorption sera favorisé dans l’estomac.
ex:acide acétique salicylique,phénylbutazone,…etc
 une base faible, très fortement ionisée en milieu acide, ne sera pas
absorbée au niveau de l’estomac mais sera absorbée au niveau intestinal
où le pH est plus élevé.
ex:triméthroprime….

19. Ce processus va dans le sens d’un gradient de concentration.
il ne consomme donc pas d’énergie.
Il n’est pas spécifique d’un médicament.
Il n’est pas saturable.
Il n’existe pas de phénomène de compétition.
Il dépend bien évidemment de la masse molaire de la substance
médicamenteuse,
les molécules de grande taille étant moins bien absorbées que les petites
molécules.

20. Remarques:
° Les acides et les bases fortes ne sont pas absorbés par le tube digestif.
° Particularités physiologiques a prendre en considération dans
l’absorption des médicaments par le rumen:
 Le volume: Le réservoir gastrique est important (150l bovins adultes)
facteur de dilution diminution du gradient de concentration.
 PH relativement élevé limite les capacités d’absorption des
acides faibles ex:aspirine
 Brassage lent: retard d’accès des molécules à la paroi gastrique.
 Les interactions microflore/médicament:
° microflore: les médicaments ex:ATB « chloramphénicol »
° ATB: la microflore perturbation dysmicrobisme
-
-

21. b- Transport actif
• Ce phénomène correspond au passage du médicament à travers la
membrane gastro-intestinale contre un gradient de concentration
après formation d’un complexe du médicament avec un transporteur
membranaire.
•Ce mécanisme est spécifique, saturable et peut subir des phénomènes
de compétition.
•Ce processus peut être inhibé ou induit par d’autres substances
médicamenteuses.
• Ces phénomènes d’interactions médicamenteuses peuvent donc être
à l’origine d’une variation plus ou moins importante de la quantité
de médicament absorbée.

22. xenobiotic
transport
protein
out
in
out
in
Proposed Model for Carrier-Mediated Transport

23. Consequence of the Efflux Transporter P-glycoprotein
1) Limited drug absorption
enterocyte
pgp
Gut lumen
2) Enhanced drug elimination
Proximal
tubule cells
Tubule lumen
hepatocytes
bile
3) Limited distribution
Endothelial cells
capillary
Brain or testes
syncytiotrophoblast
Maternal blood
lymphocyte
Adapted from: Fromm MF. Trends in
Pharmacol Sci 25:423, 2004

25. MECHANISMS OF BIOTRANSPORT
A. Passive Diffusion
B. Carrier-Mediated Biotransport

26. CHARACTERISTICS OF CARRIER-
MEDIATED TRANSPORT
Facilitated Diffusion Active Transport
Utilization of energy no yes
Movement against a
concentration gradient no yes
Exhibits saturation yes yes
Example substances riboflavin, Vit B12 5-flurouracil

27. 3 -Bio-transformation intestinale
Les entérocytes et les hépatocytes sont pourvus de nombreuses enzymes
de phase I (cytochrome P450).
Ces réactions enzymatiques peuvent parfois être suffisamment importantes
pour limiter l’absorption du médicament lors de son passage au travers
des entérocytes avec un effet de premier passage (EPP) intestinal.

28. 4. Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale
Au total la quantité de médicament absorbée va dépendre de :
• des propriétés physico-chimiques du médicament :
 sa liposolubilité (coefficient de partage)
 sa répartition en forme ionisée/non ionisée .
 de la présentation galénique du médicament permettant une dissolution
plus ou moins rapide du médicament dans le milieu intestinal.

29.  de l’activité enzymatique des entérocytes (polymorphisme génétique
et interactions médicamenteuse éventuelles)
et des systèmes transporteurs entérocytaires
 de l’individu : les facteurs affectant le pH gastrique,vidange gastrique
et la motilité intestinale : physiologiques (âge, alimentation…),
pathologiques (digestives …)

30. Les autres voies d’administrations répondent aux mêmes mécanismes
d’absorption que la voie orale.

31. 4. paramètres résumant l’absorption
4.1. Notion de biodisponibilté
La biodisponibilité d’un médicament est la fraction de la dose
administrée ou du principe actif libérée par la forme pharmaceutique
qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique
Lorsque l’administration se fait par voie intraveineuse, on dit que
la biodisponibilité est de 100%.

32. Pour toutes les autres voies d’administration, la biodisponibilité peut
être incomplète en raison des phénomènes suivants:
 les caractéristiques physico-chimiques des médicaments :
liposolubilité (coefficient de partage) et degré de ionisation .
 un effet de premier passage intestinal, hépatique, pulmonaire …
 de la physiopathologie : condition circulatoire sanguine au site
d’administration, vitesse de transit intestinal, composition du milieu
intestinal (enzymes, pH…)

33. 4.2. Notion de vitesse d’absorption
La vitesse à laquelle le médicament est résorbé est également un paramètre
important de l’absorption
Des modifications galéniques sont parfois utilisées pour ralentir la vitesse
d’absorption soit afin :
• d’éviter l’apparition d’effets indésirables associées à une apparition
trop rapide et trop importante du médicament,
• De réduire le nombre de prises de médicaments par jour voire par
semaine ou mois.
Cette vitesse d’absorption peut-être exprimée en demi-vie d’absorption
définie par le temps qu’il faut pour que la moitié du médicament soit
absorbée.

35. FACTORS AFFECTING RATE AND EXTENT OF DRUG ABSORPTION

36. Absorption par voie musculaire : en a 2 temps.
1er temps:la forme liquide se répartissent dans le TC
S/C ou la trame conjonctive qui entoure les faisceaux
Des fibres M
2éme temps:résorption du médicament par :
 Filtration
 Diffusion

37. Facteurs de variation de l’absorption par voie IM :
A-en fonction de la forme galénique:
o les préparations aqueuse:plus la taille moléculaire est grande,
plus la diffusion est ralentie (diffusion inverse de la taille
moléculaire)
oLes préparations huileuses:absorption ralentie;c’est une forme
retard.
o L’effet retard maximal:obtenu par l’administration d’implants

38. B-en fonction du PA:
o Certain composés ne sont pas absorbés par voie IM
Très forte affinité pour les FM ex: Digitaline.
C- Association de plusieurs PA:
la diminution de l’absorption du PA pour sa durée
d’action, on associer généralement un vasoconstricteur:
ex: anesthésiques+adrénaline.

39. Distribution
Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments
vont se distribuer dans l’organisme. Les caractéristiques
physico-chimiques du médicament conditionnent son affinité
pour les différents tissus.

40. 1- Fixation aux protéines plasmatiques
Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux
protéines plasmatiques, présentes en grande quantité, pour
Former des complexes. Il s’agit le plus souvent d’une liaison
réversible et en équilibre tel que :
Médicament libre + Protéine libre
Complexe médicament-protéine
Seul le médicament libre est actif

41. Différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires sont
impliquées :
 Albumine++
 Alpha1 glycoprotéine acide (AAG)++
 Lipoprotéines
 Gammaglobulines (alpha-, bêta- et gamma-globulines)
1.1. Les principales protéines circulantes

42. 1.2. La liaison aux protéines plasmatiques
La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs :
 l’affinité du médicament pour les sites de liaison.
 le nombre de sites de liaison "disponibles".
 la concentration du médicament.

44.  L’affinité, comme son nom l’indique, définit l’importance, la solidité
de la fixation du médicament à la protéine.
 La quantité de protéines disponibles pour la fixation peut varier en
fonction de l’état physiologique et pathologique,
 Le pourcentage fixé : la concentration du médicament est très
importante car elle peut saturer les sites de fixation et tout nouvel apport
de médicament se fait comme si la fixation était nulle.
Dans ce cas la fraction libre est plus importante et donc la fraction
potentiellement active est augmentée.

45. 1-3. Taux de fixation:
Varie en fonction de :
 L’espèce:
Ex:la phénybutazone:* action prolongée supérieure à 24 h chez l’homme .
(% de liaison 90%)
* Action brève 3-6h chez le chien (faible % de liaison)
 Du Médicament administré:
phénomènes de compétition entre le médicament et une autre molécule.
Deux médicaments peuvent entrer en compétition pour les mêmes sites
de fixation, et la fixation de l’un peut déplacer celle du second.
sulfamides hypoglycémiants+ A acétique salicylique
déplacement des sulfamides ( de son site de fixation)
« coma par hypoglcémie »

47. Diffusion tissulaire
La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du
médicament dans l’ensemble des tissus et organes.
Pour diffuser les médicaments doivent passer les membranes tissulaires.
Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est composée de
capillaires discontinus permettant une diffusion facile du médicament.
A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-
encéphalique…) la paroi vasculaire est composée de capillaires continus
difficilement franchissable.
Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont
Identiques à ceux exposés pour l’absorption digestive.

48. La diffusion tissulaire est donc dépendante de:
 Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
 Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
 La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
 Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible
pour l’os et la peau…)

49. A-Le gradient de concentration sang/ tissu:
 c’est la différence entre la [ c ] plasmatique et tissulaire ; plus le
gradient est plus la diffusion dans les tissus est importantes.
On à 02 types de subs en fonction de leur pnétration tissulaire:
a- Des subs à localisation sanguine.
b- Des subs à fixation tissulaire préferentielle ( importante du point
vue thérapeutique)
B-La vascularisation tissulaire: (débit sanguin tissulaire) on 04 groupe
de tissus en fonction de la vascularistion:
1. Ts bien perfusé:coeur,poumon,foie,rein,cerveau,gld enocrine :70%
De la dose administré .
2. Ts modérément perfusés : muscle,peau,recoivent 15 % de la dose
administré
3. Ts adipeux: de perfusion variable
Remarque: dans le cas des subs liposolubles : la diffusion est importante
Plus le degré de perfusion.
4. Ts peu perfusés:os, moelle osseuse,,dents,tendons,ligaments
La distribution tissulaire à des paramètres tel que:

50. C-La liposolubilité:
Les molécules présentent une bonne liposolubilité : sont aptes à traversés
Les membranes cellulaire: pénétration tissulaire
Ex:médicament neurotropes « pentobarbitol » « nembutal »
D-Les affinités tissulaires propres des composés:
Certaines affinités physico-chimiques ou biochimiques permettant
d’expliquer le tropisme des substances pour les Ts déterminés:
Ex:
1. Les subs liposolubles:fixation sur les Ts riches en lipides (cerveau, Ts
Adipeux) Les organochlorés :accumulation dans les gras.
2. La griséofulvine:présente une affinité particulière pour les Ts kératiniés
traitement des mycoses cutanés
3.La phénybutazone et l’indométacine s’accumulent
préférentiellement dans les Ts enflammés

51. Facteurs modifiant la distribution
Volume liquidiens de l’organisme
• Age (jeune sujet …)
• Déshydratation
Rapport masse maigre/tissu adipeux
• Obésité
• Age
Hémodynamique
• Etat de choc
• Insuffisance cardiaque chronique
Modifications des protéines plamatiques
Diminution de la concentration d’albumine
• Syndrome néphrotique, Dénutrition, Cirrhose
Diminution AAG
• Age : nouveau-né, Cirrhose
Augmentation de la concentration AAG
• Etats inflammatoires, Affections rhumatologiques, Etats infectieux
sévères