G

1. CHAPITRE 1
DEFINITIONS
et
NOTIONS GENERALES
EN TOXICOLOGIE

2. DEFINITIONS ET CONCEPTS
La toxicologie est la science qui
s’occupe des toxiques, de leur
nature, de leurs propriétés physiques
et chimiques, de leurs actions sur
l'organisme, des méthodes pour les
rechercher, les identifier et des
moyens pour traiter leurs effets
nocifs.

3. EMPOISONNEMENT ET TOXIQUE
Le terme empoisonnement désigne les troubles
occasionnés par les poisons lorsque ceux-ci sont
administrés dans un but de nuire (acte de malveillance).
Quant au terme toxémie, il s'applique aux troubles dus à
la production des toxines, c'est à dire des substances
toxiques produites par des bactéries ou des parasites et
véhiculées par le sang.
On parle de toxicoses, quand il s'agit de substances
toxiques dues à des perturbations des métabolismes

4. CLASSIFICATION DES TOXIQUES
• Parmi les nombreuses classifications
proposées, les plus importantes sont celles qui
se basent sur la nature chimique du produit,
leur mécanisme d'action toxique ou leur usage
ou enfin la nature du danger.

5. 1.SELON LA NATURE CHIMIQUE,
On distingue :
• Les toxiques gazeux :
Oxyde de carbone CO, ammoniac NH3, anhydride sulfureux…
• Les toxiques minéraux :
Métalloïdes (arsenic, phosphore), métaux (mercure, plomb,
cadmium)…
• Les toxiques organiques :
Alcools, phénols, composés hétérocycliques, alcaloïdes,
hétérosides…

6. 2. SELON LE MECANISME D’ACTION
TOXIQUE
• Le mécanisme d'action de tous les toxiques
n'est malheureusement pas connu. Les
mécanismes d'action suivants sont
intéressants à considérer :

7. Toxiques caustiques :
Les acides et les bases concentrés, les phénols, les
halogènes, certains sels de métaux lourds
dénaturent les protéines et causent des dommages
irréversibles à toutes les cellules avec lesquelles ils
sont en contact.
Ils entraînent des brûlures chimiques, très voisines
des brûlures thermiques.
CAUSTIQUE : DESORGANISE ET BRULE LES TISSUS

8. Toxiques caustiques :
Ces toxiques (As, Pb, Hg) se fixent sur les groupements
thiols (- SH) des acides aminés soufrés ou des enzymes,
inhibant ainsi leurs activités.
Cette inhibition enzymatique peut être levée par
administration de composés riches en groupements - SH
(dimercaprol, D pénicillamine) pour lesquels ces métaux
présentent une plus grande affinité (chélateurs).
Le complexe ainsi formé est hydrosoluble et donc
facilement éliminable par le rein.

9. Toxiques méthémoglobinisants
• (nitrates et nitrites, chlorates, paracétamol)
• Ils oxydent le fer ferreux (Fe++) de l'hémoglobine
en fer ferrique (Fe+++), inapte au transport de
l'oxygène, entraînent la mort par anoxie cellulaire

10. ➡ Une source d’intoxication encore fréquente
A. Trois toxiques majeurs
1-Strychnine
2-Crimidine
3-Métaldéhyde
B. Un diagnostic différentiel délicat
Nombreux produits pouvant provoquer des
convulsions
1-Insecticides inhibiteurs des cholinestérases
2-Insecticides organochlorés

11. Toxiques convulsivants :
C'est le cas de la strychnine, du métaldéhyde,
de la crimidine.
Les toxiques convulsivants les plus fréquents
sont des produits destinés à tuer des
"nuisibles" ou des mollusques (strychnine,
métaldéhyde, crimidine

12. Toxique anti-cholinestérasiques :
Les insecticides organophosphorés et les carbamates
ont une grande affinité pour les cholinestérases et
entrent en compétition avec l'acétylcholine qui est leur
substrat naturel. Les organophosphorés sont
hydrolysés: mais une partie de leur molécule reste
fixée sur les cholinestérases qui sont ainsi
progressivement inhibées ( voir rôle de la
cholinesterase).
L'acétylcholine n'est plus détruite immédiatement
après la libération dans le système nerveux s'accumule
dans l'organisme provoquant des manifestations
toxiques.

13. ROLE
DE LA CHOLINESTERASE
La cholinestérase est une enzyme qui réalise
l'hydrolysation (c'est-à-dire la destruction et donc
l'inhibition) de l'acétylcholine dans le sang et dans le
reste de l'organisme de façon à la rendre inactive.
L'acétylcholine est un neuromédiateur qui permet de
transmettre l'influx nerveux entre les neurones.
En la lysant, la cholinestérase entraîne un repos des
récepteurs cholinergiques situés au niveau des glandes
endocrines et notamment des surrénales. La
cholinestérase entraîne donc un arrêt des sécrétions
hormonales réalisées par ces glandes.

14. Un composé organochloré est un composé organique
de synthèse, comportant au moins un atome de
chlore et utilisé comme solvant, pesticide,
insecticide, fongicide ou réfrigérant ou molécules
intermédiaires de synthèse en chimie et pharmacie.
Les plus connus sont les pesticides (DDT, aldrine,
kepone, dieldrine, chlordane, heptachlore, endrine,
mirex, BPC, toxaphène, lindane, etc.), les PCB et les
dioxines, le sucralose.

15. Dichloro-diphényl-trichloroéthane
Le DDT est un produit chimique
synthétisé en 1874 mais dont les
propriétés insecticides et
acaricides n'ont été découvertes
qu'à la fin des années 1930.

16. DDT

17. Les polychlorobiphényles (PCB)
sont des polluants organiques
persistants c'est-à-dire des substances
qui se désagrègent très peu dans
l'environnement et s'accumulent dans
différents milieux, et en particulier le
sol

19. Les PCB sont toxiques, écotoxiques
et reprotoxiques (y compris à
faible dose en tant que
perturbateurs endocriniens).
Ce sont des polluants ubiquitaires
et persistants (demi-vie de 94 jours
à 2 700 ans selon les molécules5)

20. L’alimentation est la première source d'exposition aux PCB (90
% de l’exposition totale, surtout via des produits d’origine
animale : poisson, viande, œufs, produits laitiers).
En France, fabriquer et utiliser des PCB est interdit depuis
1987 et les préfets peuvent (par arrêtés préfectoraux)
réglementer la pêche quand la contamination dépasse
certains seuils.
L'analyse de sang ou de sérum permet de détecter une
contamination car il y a une bonne corrélation entre les taux
plasmatiques et les concentrations en PCB des tissus gras
humains.

21. Toxiques provoquant des
biosynthèses anormales :
Le plomb agit sur la biosynthèse de l'hème, à partir
du succinyl coenzyme A.
Le plomb perturbe la biosynthèse des porphyrines
en s'opposant à la condensation de 2 molécules
d'acide delta amino-lévulinique pour former le
porphobilinogène,
puis en ralentissant la transformation des
coproporphyrines en protoporphyrines et des
protoporphyrines en hème

22. BIOSYNTHESE DE L’HEME
La synthèse de l'hème a lieu principalement dans la moelle
osseuse (85%) et le foie.
Au niveau cellulaire interviennent au moins 8 enzymes
différentes, ayant des localisations cytoplasmique et
mitochondriale.
L'enzyme limitante est l'ALA-synthase. Elle subit le feed-back
négatif de l'hème, produit final du cycle, qui agit au niveau post-
traductionnel, en bloquant la translocation de la pro-ALA-
synthase dans la mitochondrie et au niveau de la synthèse de
l'enzyme, en diminuant la stabilité de son ARNm.
La PBG-déaminase pourrait être une seconde enzyme limitante,
particulièrement au niveau hépatique.

23. La porphobilinogène désaminase
est une enzyme qui, chez l'homme, est
codée par le gène HMBS.
La porphobilinogène désaminase est
impliquée dans la troisième étape de la
voie de biosynthèse de l'hème.

26. Autres manifestations toxiques :
Les autres manifestations de la toxicité révélées
par des études expérimentales (pouvoir
irritant, action aIIergisante, atteinte
hépatique, rénale, sanguine, etc...) doivent
également être prises en considération pour
l'évaluation du risque toxique pour les
animaux.

27. 3. EN FONCTION DE LEUR USAGE
Les intoxications provoquées par
• les insecticides,
• les herbicides,
• les fongicides et
• les raticides (rodenticides).

28. 4. EN FONCTION DE LA NATURE DU
DANGER
En fonction de divers critères (propriétés
physiques et chimiques, nature et intensité
des effets toxiques, conditions d'exposition,
…), les substances et préparations
dangereuses sont classées en 15 catégories de
danger désignées par des abréviations et des
symboles (Pictogrammes).

29. *Irritant : Xi
*Sensibilisant : R42 et/ou R43
*Cancérogène : Carc. Cat. (1, 2 ou 3)
*Mutagène : Muta. Cat. (1, 2 ou 3)
*Toxique pour la reproduction : Repr.
Cat. (1, 2 ou 3)
*Dangereux pour l’environnement : N
et/ou R52, R53, R59

30. *Explosif : E
*Comburant : O
*Extrêmement infl. : F+
*Facilement infl. : F
*Inflammable : R10
*Très toxique : T+
*Toxique : T
*Nocif : Xn
*Corrosif : C

32. DOSE SANS EFFET
C'est la dose qui à la suite d'une administration répétée
pendant une longue période (30 j à 2 ans), ne provoque
absolument aucune manifestation anormale quelle soit
biochimique, microscopique, macroscopique ou
clinique chez 2 espèces de mammifères (rat, chien)
pendant la période d'administration du produit.
La dose sans effet s'exprime en mg/kg/j (milligramme du
toxique par kilo de poids vif de l'animal et par jour).

33. DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE
• C'est la quantité d'un additif alimentaire qui peut
être ingérée quotidiennement par l'homme dans
son régime alimentaire, même pendant toute une
vie sans entraîner chez lui aucun risque.
• Cette notion s’applique à l’homme s’exprime en
mg/kg de poids et par jour. La D.JA s'obtient en
prenant la dose sans effet la plus faible obtenue
lors des études de toxicité par administration
répétée que l’on divise par un coefficient de
sécurité (100 ou 1000)

34. En toxicologie expérimentale :
• « Toxicité aiguë » est synonyme de «toxicité par
administration unique ».
• « Toxicité sub-chronique » et « chronique » sont
utilisées pour désigner les épreuves de toxicité à
court, moyen ou long terme.
Pour éviter toute ambigüité, il est préférable de
préciser la longueur de l'essai : toxicité par
administration répétée pendant 30 jours, 90 jours, 1
an, 2 ans.

35. UTILISATION DES QUALITATIFS «
AIGU » ET « CHRONIQUE »
Ces adjectifs ont un sens différent
en toxicologie expérimentale et en
toxicologie clinique

36. En toxicologie clinique :
• Les qualificatifs « aigu » el « chronique » sont surtout
utilisés pour décrire l'intensité et la rapidité d'apparition
des symptômes.
• Les intoxications aiguës surviennent le plus souvent à
la suite de l'ingestion d'une dose unique ou de doses
répétées pendant une courte période (24 heures). Elles
se manifestent rapidement, d'une façon intense.
Dans certains cas cependant (saturnisme), un épisode
aigu peut survenir à la suite d'ingestion pendant
plusieurs semaines du toxique (Plomb).

37. En toxicologie clinique :
• On utilise le terme intoxication subaiguë pour désigner des
manifestations moins violentes que celles des intoxications
aiguës.
• Les intoxications chroniques résultent d'expositions répétées
au toxique. Elles se traduisent généralement tout au moins au
début de l'intoxication par des symptômes peu intenses et à
évolution lente qui peuvent être réversibles ou non. Dans
certains cas, l'administration répétée augmente très fortement
le risque toxique.
• C'est le cas des anticoagulants coumariniques et dérivés de
l'indane-dione.
• La dose létale de coumafène est d'environ 50 mg/kg pour le
chien en administration unique et de 5 mg/kg /j pendant 5 à
10 jours (administration répétée).

38. En toxicologie clinique :
• De même, un certain nombre de toxiques
cumulatifs (plomb, cuivre, mercure, fluor) ne
provoquent des symptômes que lors d'ingestion
prolongée de faibles doses:
plusieurs semaines pour le plomb (saturnisme),
plusieurs mois pour le cuivre,
plusieurs années pour le fluor (fluorose).

39. Saturnisme- fluorose -alchimie
• Le saturnisme est la maladie correspondant à
une intoxication aiguë ou chronique par le plomb.
Ce nom fait référence à la planète Saturne,
symbole du plomb en alchimie.
• La fluorose est une pathologie liée à un excès
de fluor.
• L'alchimie est une "discipline qui recouvre un
ensemble de pratiques et de spéculations en
rapport avec la transmutation des métaux

40. DOSE LETALE 50 : DL50
• La toxicité aiguë d'une substance chimique
est évaluée par la valeur de sa DL50.
• La DL50 est la dose qui entraîne la mort de
50 % des animaux à la suite d'une
administration unique.

41. DOSE LETALE 50 : DL50
• Elle s'exprime en mg de produit par kg de
poids vif.
• La DL pour une substance chimique doit
toujours être indiquée
• pour une espèce animale donnée et
• pour une voie d'administration déterminée
(voie orale, intraveineuse, sous- cutanée,
intrapéritonéale, par inhalation ...).

42. DOSE LETALE 50 : DL50
Remarque :
Si il est fort utile d'avoir pour chaque
substance chimique, la DL50 par voie orale
pour le rat ou pour la souris, il ne faut pas
cependant extrapoler la toxicité pour les
autres espèces animales.
C'est ainsi que, la toxicité aiguë des
insecticides organophosphorés est nettement
plus importante chez les herbivores que chez
le rat.

43. DOSE MAXIMALE TOLEREE
• C'est la dose la plus forte pour laquelle
aucune mortalité n'est observée dans le
cadre d'études expérimentales destinées à
déterminer la DL50.
• Des symptômes d'intoxication sont
observés le plus souvent. Elle s'exprime en
mg de produit par kg de poids vif.
• Rq :Il faut bien différencier dose maximale
tolérée et dose sans effet.

44. DOSE SANS EFFET (NO OBSERVED EFFECT LEVEL
= NOEL)
C'est la dose qui à la suite d'une administration répétée
pendant une longue période (30 j à 2 ans), ne provoque
absolument aucune manifestation anormale quelle soit
biochimique, microscopique, macroscopique ou clinique
chez 2 espèces de mammifères (rat, chien) pendant la
période d'administration du produit.
La dose sans effet s'exprime en mg/kg/j (milligramme
du toxique par kilogramme de poids vif de l'animal et par
jour).

45. DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE
C'est la quantité d'un additif alimentaire qui peut être
ingérée quotidiennement par l'homme dans son régime
alimentaire, même pendant toute une vie sans entraîner
chez lui aucun risque.
Cette notion s’applique à l’homme s’exprime en mg/kg de
poids et par jour.
La DJA s'obtient en prenant la dose sans effet la plus
faible obtenue lors des études de toxicité par
administration répétée que l’on divise par un coefficient
de sécurité (100 ou 1000)

46. LIMITE MAXIMALE DE
RESIDUS : LMR
• Les limites maximales de résidus (LMRs) ou « tolérances» sont les
concentrations en résidus à ne pas dépasser dans les denrées
alimentaires d'origine animale ou végétale pour éviter tout risque pour le
consommateur du fait de la présence de ces résidus.
• C'est une donnée qui concerne les aliments et qui s'exprime en ppm.
(Ce qui correspond au mg de résidu par kg de denrée alimentaire).
• Pour calculer les LMRs, il faut connaitre I la D.JA puis recenser les
différents vecteurs de résidus dans les denrées alimentaires (viande,
abats, lait, oeufs, fruits, légumes). Les LMRs sont établies par les
diverses instances internationales (OMS, FAO ) et nationales.
• Food and agriculture organization, soit « Organisation des Nations unies
pour l'alimentation et l'agriculture », une organisation des Nations unies

47. PPM : Partie Par Million
1. Composés solides
La ppm désigne la concentration, en poids :
1 ppm = 1 mg/kg = 1µg/g
Il s'agit d'une concentration et non d'une dose.
Elle est utilisée pour préciser la concentration des
composés dans les aliments ou dans les prélèvements
biologiques, pour les compte rendus des analyses
toxicologiques.
Les concentrations alimentaires lors d'expériences de
toxicologie où les tolérances s'expriment en ppm, de
même la teneur en plomb du foie ou du rein d'un animal
suspect d'intoxication sera donnée en ppm.

48. 1. Composés solides (suite)
• D'autre part, il faut toujours préciser si la
concentration est exprimée par rapport à
l'aliment frais ou au tissu frais, ou au contraire
par rapport à l'aliment sec ou au prélèvement
desséché.
• Lorsque la teneur en eau du prélèvement est
élevée, 80 % par exemple, si la teneur du
prélèvement frais est de 1 ppm, celle du
prélèvement sec sera de : (Exercice)
• Pour les faibles concentrations, on utilise la ppb
(partie par billion)

49. 1 ppm = 1 000 ppb
1 ppb = 1µg/kg = 1 ng/g

50. 2. Composés gazeux
La ppm désigne des volumes. Elle correspond à 1
ml de gaz par m3 d'air.
Certains préconisent de remplacer dans ce cas
ppm par vpm (volume par million).
On donne également, pour les composés gazeux,
les concentrations en poids : mg/ m3) d'air.
On passe de la valeur exprimée en ppm à la
valeur exprimée en mg/m3 en multipliant par la
densité du gaz.

51. CONCENTRATIONS DES SUBSTANCES
DANS LES LIQUIDES BIOLOGIQUES
Les unités utilisées pour exprimer les concentrations des substances toxiques
.dans les liquides biologiques sont très nombreuses: mg % ; mg/100 ml ; mg /l,
μ/100ml ; milli-equivalent/litre, p.p.m
Depuis 1977, on préconise de prendre pour unité de quantité de matière la
mole et non le kilogramme qui est l'unité de masse. .
La mole est la quantité d'un corps contenant le même nombre d'entités
(molécules, atomes, ions, radicaux ...) qu'il y a d'atomes dans 12 grammes de
l'isotope 12 du carbone ( = nombre d'A VOGADRO).
Les concentrations des substances doivent être données en moles/litres
(mol/l) ou en multiples ou sous-multiples.
Les multiples de la mole sont:
La kilomole k mol = 103 moles
La mégamole : M mol = 106 moles
Les sous - multiples de la mole sont :
La millimole : m mol = 10-3 moles
La micromole : μ mol = 10-6

52. MECANISME
D’ACTION DES
TOXIQUES

53. Mécanismes d’Action des
Toxiques
• INTRODUCTION
• L’action toxique d’une substance chimique pour
les organismes animaux est conditionnée par sa
toxicocinétique et par la sensibilité des
différentes espèces animales.
• * Les toxiques non résorbés par voie orale ou
par voie percutanée auront une action localisée.
• * Les toxiques capables de pénétrer dans
l’organisme auront une action plus diversifiée.

54. Cette action dépend des biotransformations
subit qui peuvent donner naissance à des
métabolites plus toxiques (Hétérosides
cyanogénétiques, parathion , malathion
,aflatoxines, nitrates.. .)
EXEMPLE :
Le malaoxon, métabolite obtenu par oxydation
du malathion par les mammifères à une
toxicité également 40 fois supérieure.

55. L’action toxique dépend également de la
localisation et de l’accumulation de la
substance et de ces métabolites.
Cependant, si la toxicité de certains éléments
tels que le cuivre ou le plomb est en relation
directe avec leur accumulation dans les
organes : d’où le nom de toxiques cumulatifs.
Dans d’autres cas au contraire (cyanures) on
observe une action toxique très intense,
malgré un métabolisme très rapide (toxique
qui frappent et qui disparaissent).

56. Enfin certaines manifestations sont complètement
réversibles, alors que d’autres laissent des séquelles
graves.
Malgré les progrès de la biochimie moléculaire et de
la toxicologie expérimentale, le mécanisme d’action
des toxiques n’est pas connu dans tous les cas.
Le mécanisme de l’action cancérigène reste à
préciser ainsi que celui des effets tératogènes.
On distingue des mécanismes d’action non spécifiques
et spécifiques.

57. Pourquoi etudier les mecanismes
d´action des toxiques?

58. La connaissance des mécanismes
d’action des toxiques est
essentielle, elle permet un
traitement adapté lors de
l’intoxication

59. CHAPITRE 2
MECANISME DÁCTION
DES TOXIQUES
I. ACTION NON
SPECIFIQUE

60. I. ACTION NON
SPECIFIQUE
1. ACTION CAUSTIQUE
ET IRRITANTE
2. LIAISONS COVALENTES

61. II. ACTION SPECIFIQUE
1. INHIBITION ET COMPETITION ENZYMATIQUE
1.1. Inhibition des cholinestérases
1.2. Inhibition d’enzymes à groupement thiols
1.3. Inhibition de la cytochrome-oxydase
1.4. Inhibition de l’époxyde réductase
1.5. Inhibition des ATPases membranaires
2. DECOUPLAGE DES REACTIONS DE
PHOSPHORILATION OXYDATIVE
3. ACTION SUR LA BIOSYNTHESE DE L’ HEME

62. 4. ACTION SUR L’HEMOGLOBINE
4.1. Monoxyde de Carbone
4.2. Toxiques méthémoglobinisants
5. ACTION NEUROTOXIQUE
5.1. Plomb
5.2. Méthylmercure
5.3. Pyréthrinoides
5.4. Toxiques convulsivants

63. 6. NEUROTOXICITE
6.1. Polluants organiques persistants
6.2. Méthylmercure
7. FORMATION D’IONS SUPEROXYDE
8. ACTION MUTAGÈNE
8.1. Méthylmercure
8.2. Lindane
9. TOXICITÉ EMBRYOFEOTALE
10. PERTURBATION DU SYSTÈME
ENDOCRINIEN
CONCLUSION

64. I. ACTION NON SPECIFIQUES
1. ACTION CAUSTIQUE ET IRRITANTE
Les acides et les bases concentrés, les phénols, les
halogènes, les sels de métaux lourds dénaturent les
protéines et causent des dommages irréversibles
aux cellules avec lesquels ils entrent en contact.
Ce sont des brûlures chimiques très voisines des
brûlures thermiques .
La peau et les muqueuses sont les tissus les plus
exposés.

65. Les dérives minéraux de l’arsenic
, surtout les dérives trivalents
(arsénites) exercent une action
caustique nécrotique sur les
muqueuses digestives, entrainant des
lésions d’ulcération et de nécrose au
niveau l’estomac et de l’intestin.

66. Le plomb après ingestion unique
de quantités élevées de plomb,
entraine une action caustique sur
le tube digestif.
A doses plus faibles et répétées,
il entraine une atteinte des tubes
proximaux rénaux.

67. Le paraquat (herbicide) est extrêmement
irritant pour les muqueuses buccal ,
pharyngée et digestive.
Chez le lièvre, des doses nettement plus
inferieur aux doses létales provoquent
des nécroses et des ulcérations
étendus et profondes de la langue, lésions
fortement préjudiciables pour
les animaux

68. LIAISONS COVALENTES
Des toxiques ou leurs métabolites peuvent se
fixer fortement et d’une façon irréversible
sur les macromolécules des tissus.
On constate fréquemment une relation entre
fixation (alkylation par exemple) sur certains
types de molécules et une action toxique
(nécrose hépatique, apparition de tumeurs)
sans que le mécanisme exact de l’action
toxique soit compris

69. II. ACTION SPECIFIQUE
Les actions spécifiques
résultent d’interactions entre
les toxiques et des enzymes ou
des protéines ayant un rôle
bien défini dans l`organisme.

70. 1. INHIBITION ET COMPETITION
ENZYMATIQUE
Il ne suffit pas qu’un toxique modifie
l’activité de telle ou telle enzyme,
pour que l’on puisse conclure que cette
réaction explique son mécanisme d’action .
Bien que les interactions décrites soient
très nombreuses, les cas où le mécanisme
est parfaitement élucidé sont peu
nombreux

71. 1.1. Inhibition des cholinestérases
Les organophosphorés et les carbamates
insecticides ont le même mécanisme toxique.
Ce sont des inhibiteurs des
acétylcholinéstérases.
Ces substances ont une grande affinité pour
les cholinestérases et entrent en compétition
avec l’acétylcholine qui est leur substrat
naturel.

72. RAPPEL : L'acétylcholinestérase
(AChE) est une enzyme spécifique
du tissu nerveux et de la jonction
neuromusculaire. Elle hydrolyse
rapidement l'acétylcholine
(neurotransmetteur) en choline
inactive et en acétate

73. En physiologie, cette réaction
est nécessaire pour permettre
aux récepteurs cholinergiques
de revenir à leur état de repos
après activation.

74. • Les organophosphorés sont hydrolysés, mais une partie
de leur molécule reste fixée sur l’enzyme qui est ainsi
progressivement inhibée.
L’acétylcholine n’est plus détruite instantanément après
sa libération dans le système nerveux et va s’accumuler
au niveau
+Des fibres nerveuses post ganglionnaires (syndrome
muscarinique),
+De la plaque motrice (syndrome nicotinique), et
+Des neurones cérébraux (effets centraux).

75. 1.2. INHIBITION D’ENZYMES À GROUPEMENT
THIOLS
Les dérivés minéraux trivalents de l’arsenic (arsénite) ainsi que les
dérivés organiques aliphatiques ont une forte affinité pour le
groupement thiol (-SH), intervenant dans la structure d’enzymes
jouant un rôle essentiel dans le métabolisme oxydatif et de
protéines indispensable au fonctionnement de l’organisme.
L’arsénite de sodium inhibe le pyruvate déshydrogénase et
l’alphacétoglutarate déshydrogénase, deux complexes enzymatiques
intervenant dans le fonctionnement cycle de l’acide citrique.
Le complexe enzymatique pyruvate déshydrogénase
intervient dans la réaction de décarboxylation oxydative du
pyruvate qui donne naissance à l’acétyl-Coenzyme A.

76. RAPPEL
L'acétyl-coenzyme A, usuellement écrite acétyl-CoA, est la forme « activée » de l'acide
acétique, c'est-à-dire le thioester que forme ce dernier avec la coenzyme A. C'est une
molécule à haut potentiel d'hydrolyse située au carrefour de plusieurs voies
métaboliques importantes. L'acétyl-CoA peut ainsi résulter, sous l'action du complexe
pyruvate déshydrogénase, de la décarboxylation oxydative du pyruvate, issu par
exemple de la glycolyse, ou de la dégradation des acides gras par β-oxydation (hélice
de Lynen) dans le cadre de la lipolyse (dégradation des lipides).
Il intervient principalement comme substrat du cycle de Krebs pour être oxydé en
CO2 et coenzymes réduites telles que le NADH+H+ et l'ubiquinol (CoQ10H2), ainsi que
comme substrat de voies anaboliques telles que la biosynthèse des acides gras, selon
une série de réactions semblables à la réciproque de la β-oxydation. Lors d'un jeûne
prolongé, lorsque la néoglucogenèse a réduit la concentration en oxaloacétate
disponible pour permettre à l'acétyl-CoA d'entrer dans le cycle de Krebs, l'acétyl-CoA
conduit à la formation de corps cétoniques — acétylacétate (H3C–CO–CH2–COO–), β-
D-hydroxybutyrate (H3C–CHOH–CH2–COO–) et acétone (H3C–CO–CH3) — qui sont
utilisés comme sources d'énergie métabolique par les muscles, le cœur et le cerveau.
L'acétyl-CoA intervient également dans la biosynthèse de l'acétylcholine, un
neurotransmetteur, par acétylation de la choline sous l'effet de la choline
acétyltransférase.

77. Le complexe enzymatique alpha cétogultarate
déshydrogénase intervient dans la décarboxylation
oxydative de l’alpha cétoglutarate.
Cette réaction entraine la formation de succinyl-
coenzyme A.
L’arsenic inhibe l’acide lipoïque, (coenzyme pour ces
deux complexes enzymatiques) en se fixant sur ses
groupements thiols.
Les réactions d’oxydo-réduction dans les tissus
(foie, rein, cœur) notamment la respiration
cellulaire sont perturbées.
L’arsenic inhibe également sur les acides aminés
soufrés (cystéine, méthionine), entrainant des
lésions de dégénérescence graisseuse du foie.

78. 1.3. Inhibition de la cytochrome-oxydase
Les ions cyanures (CN-) du fait de leur affinité pour les
métaux trivalents se fixent sur le fer ferrique (Fe+++)
des cytochromes oxydases, responsable de l’ionisation
de l’oxygène moléculaire grâce aux électrons
transportés par les cytochromes.
Le complexe formé est stable . Il en résulte une
inhibition irréversible de la cytochrome oxydase,
élément essentiel de la chaine respiratoire, d’où une
anoxie cellulaire dont les effets sont particulièrement
nocifs au niveau du système nerveux central.

79. 1.4. Inhibition de l’époxyde réductase
Le point d’impact des raticides anticoagulant est l’étape de
régénération de la vitamine K1 sous forme active à partir de
vitamine K1 sous forme époxyde, inactive.
Les raticides anticoagulants prennent la place de la vitamine
K1 époxyde réductase et agissent par un processus
d’inhibition enzymatique compétitif, par analogie structurale
avec le noyau naphtoquinone de la vitamine k1 .
Il en résulte une absence de reconstitution de la vitamine K1
et l’arrêt de l’activation des facteurs PPSB (Prothrombine,
Proconvertine, Facteur de Stuart, facteur anti hémophilique
B)

80. 1.5. Inhibition des ATPases membranaires
Les pyréthrinoïdes non cyanés
(perméthrine ) inhibent l’ATPase Na+
K+, perturbant le mouvement des
cations au niveau axones.
Il en résulte une diminution du
potentiel d’amplitude et des décharges
nerveuses à répétition.

81. 2. Découplage des réactions de phosphorilation oxydative
Les herbicides dérivés des dinitrophénols (dinosèbe, dinoterbe,
dinitro-orthocrésol) entrainent un découplage des réactions de
phosphorylation oxydative.
L’énergie produite au cours des oxydations cellulaires ne peut
pas être mise en réserve sous forme d’ATP .Il s’installe donc une
carence en ATP avec perturbations de nombreux métabolismes.
Les phénomènes d’oxydation cellulaire (notamment les glucides)
se poursuivent sans possibilité pour la cellule de stocker et
d’utiliser l’énergie libérée, d’où une production excessive de
chaleur qui déborde les mécanismes de thermorégulations de
l’organisme entrainant un syndrome fébrile (hyperthermie
pouvant 42-43 °C).

82. 3. Action sur la biosynthèse de l’hème
Le plomb se concentre dans la moelle
osseuse où sa concentration est 50 fois
supérieure à celle du sang perturbant
ainsi la biosynthèse de l’hème.
Cette biosynthèse de l’hème s’effectue
dans la moelle osseuse a partir du
succinyl-Coenzyme A et du glycocolle.

83. Inhibition enzymatique
de la synthèse de l’hème
par le plomb

85. Trois enzymes (au moins) sont inhibes par le plomb :
l’ALA-déshydratase
la coproporphyrinogène décarboxylase
l’hème synthétase (ou ferrochèlatase)
L’inhibition de l’Ala déhydratase entraine une élimination
accrue de l’acide amino lévulinique dans les urines.
L’inhibition de la coproporphyrinogène décarboxylase se
traduit par une augmentation de l’élimination des
coproporphyrines urinaires. Elle est à l’origine de l’apparition
de granulations basophiles dans les hématies décrites sous le
terme d’hématies ponctuées.

86. L’inhibition de l’hème synthétase entraine l’apparition
dans le sang de protoporphyrines qui se lient au zinc pour
donner un complexe stable appelé protoporphyrine zinc
(PPZ).
L’élévation du taux des PPZ est légèrement différé (3 à 4
semaines) et atteint sa valeur maximale qu’au bout de
deux mois environ ; Cette élévation persiste après la fin de
l’ingestion du plomb.
Ces anomalies dans la formation des hématies, entraînent
une diminution de leur durée de vie et à la longue une
anémie marquée.

87. 4. Action sur l’hémoglobine
L’hémoglobine est une protéine renferment un hème
avec un atome de fer à l’état ferreux (Fe++) chargée
du transport de l’oxygène.
Hb (Fe++) + O2---------------HbO2 (Fe++)
Plusieurs toxiques agissent sur l’hémoglobine, la
rendant incapable d’assurer sa fonction essentielle : le
transport de l’oxygène.
Ceux qui interviennent le plus fréquemment sont le
monoxyde de carbone et
les toxiques méthémoglobinisants.

88. 4.1. Monoxyde de Carbone
Le monoxyde de carbone (CO) a une affinité pour
l’hémoglobine 220 à250 fois plus élevée que celle de
l’oxygène.
Une grande partie de l’hémoglobine (Hb) est
transformée en carboxyhémoglobine (HbCO)
incapable de transporter l oxygène.
Hb +CO ------- HbCO
Cette réaction est peu réversible (l’équilibre est
difficile à déplacer) d’où un blocage de l’hémoglobine.

89. 4.2. Toxiques méthémoglobinisants
Les chlorates (herbicides) et les nitrites, sont les toxiques les plus souvent en cause .Le
chlorate de soude est particulièrement dangereux du fait de sa longue rémanence
dans le sol.
Ils oxydent le fer ferreux (Fe++) de l’hémoglobine et la transforme en méthémoglobine
(Fe+++), inapte au transport de l’oxygène. Le sang prend une teinte brun chocolat.
Le mécanisme est complexe souvent indirect en perturbant le fonctionnement des
systèmes d’oxydo-réduction qui maintient le fer de l’hémoglobine à l’état réduit
(Fe++).
L’action des toxiques méthémoglobinisants sur l’hémoglobine aboutit à une anoxie
tissulaire (cyanose) à laquelle le système nerveux central est particulièrement
sensible.
De plus, l’action méthémoglobinisante des nitrites associée à leur action
vasodilatatrice accentue l’anoxie cellulaire.

91. 5. Action neurotoxique
Une substance chimique est qualifiée de
neurotoxique si elle est capable d’induire :
un état persistant de dysfonction nerveuse
ou
une altération de la structure chimique ou
physique du système nerveux.

92. 5.1. Le plomb : Pb++
La neurotoxicité du plomb relève de plusieurs mécanismes :
1- Une démyélinisation et des troubles de la conduction
nerveuse au niveau du système nerveux périphérique.
2- Une action compétitive avec le calcium au niveau des
synapses ganglionnaires et des fonctions neuromusculaires
dans la libération de l’acétylcholine et des médiateurs du
système nerveux central.
3- Une interférence avec le GABA ( l’acide gamma
aminobutyrique)
4- Une interférence avec la dopamine au niveau de son
recapture.

93. Rappel

95. Schéma d’un neurone. On y trouve
une dendrite (1), un axone (2), un
nœud de Ranvier (3), l’extrémité de
l’axone (4), la myéline (5), le corps
cellulaire (6) et le noyau (7). Grâce à la
myéline et aux nœuds de Ranvier, la
vitesse de progression de l’influx
nerveux dans l’axone est maximisée.

96. 5.2. Méthylmercure : CH3Hg
Le méthylmercure dénature les
phospholipides membranaires propres aux
cellules nerveuses, les plasmalogènes, en
catalysant l’hydrolyse de ces molécules .
Cette action entraine
Un affaiblissement de la structure
membranaire et à
Une lyse cellulaire des neurones.

97. 5.3. Pyréthrinoïdes
Les pyréthrinoides de synthèse cyanés : cyfluthrine, cyperméthrine,
deltaméthrine, fenvalérate exercent une action neurotoxique par
interférence avec le fonctionnement des canaux sodium voltage-
dépendants au niveau du système nerveux central et périphérique. Elles
perturbent la transmission de l'influx nerveux en bloquant les canaux
sodiques. Le canal sodique reste ouvert et il y à propagation de l’influx
nerveux. Cette action toxique entraîne des décharges nerveuses a
répétition et acquise une paralysie.
Les pyréthrinoïdes cyanés inhibent également la transmission
gabaergique. Ces composés se fixent sur le récepteur de l’acide Gamma-
amino-butyrique et inhibent le fonctionnement du canal chlore qui lui
est associé. L’ouverture du canal chlore induit une hyperpolarisation de
la membrane nerveuse est son activation.
Lorsque cette inactivation se prolonge, elle perturbe l’ensemble du
fonctionnement du système nerveux.

98. 5.4. Toxiques convulsivants
1- La strychnine est le toxique convulsivant type. Elle occasionne une
atteinte médullaire qui entraîne l’apparition de convulsions. Cette
atteinte médullaire résulte d’un blocage de l’inhibition récurrente des
motoneurones par les cellules de RENSHAW conduisant à une elevation
de la contraction des muscles extenseurs d’où l’attitude en opisthotonos
observé chez les animaux intoxiqués.
2- Le métaldéhyde entraine une diminution des concentrations de 5
hydroxy-tryptamine dans le cerveau et de GABA dans le système
nerveux central.
3- La crimidine autre toxique convulsivant agit du fait d’un antagonisme
avec la vitamine B6.

99. RAPPEL:
Les cellules de Renshaw sont des
interneurones inhibiteurs de la
corne antérieure de la moelle
spinale. Ce sont de petits neurones
inhibiteurs, multipolaires,
d'association homolatérale

102. opisthotonos n.m. Type de contraction
tétanique qui prédomine au niveau
des muscles extenseurs, avec
renversement du corps et de la tête en
arrière et extension des membres.
Caractéristique du tétanos à sa
période d'état il se rencontre
également dans d'autres syndromes
tels que la contracture psychogène.

103. 6. IMMUNOTOXICITÉ
Polluants organiques persistants
Plusieurs auteurs ont signalé une immunotoxicité associée à une
exposition de l’environnement à des Polluants Organiques Persistants
(POP), composés résistants à la dégradation photolytique, biologique et
chimique.
On a montré qu’un dysfonctionnement immunitaire était la
.Une alimentation contenant des POP peut entrainer des carences
vitaminiques ainsi qu’une insuffisance thyroïdienne accompagnées
d’une sensibilité accrue une infection bactériennes chez les phoques.

104. 7. Formation d’ions superoxydes
Le paraquat et le diquat agissent par compétition avec certain
transporteurs d électrons. Ils inhibent la réduction du NADP+
en NADPH en captant des électrons à la place du NADP+.
Le paraquat réduit réagit ainsi sur l’oxygène moléculaire pour
donner naissance à des ions superoxydes O-2 qui se fixent sur
les lipides insaturés, pour donner naissance à des peroxydes.
Les lipides peroxygénés sont capables de modifier la nature
du surfactant pulmonaire, d’endommager fortement
l’épithélium pulmonaire et de provoquer une
fibrose pulmonaire irréversible.

105. 8. Action mutagène
8.1. Méthyl-mercure : CH3Hg
L’action mutagène du méthylmercure est due à une
fixation sur l’ADN, au fait du caractère électrophile du
groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un
agent alkylant vis-à-vis des groupements azotés des
bases nucléiques notamment de la thymine.
Cette fixation aboutit à dénaturation de l’ADN qui
explique des ruptures chromosomiques et les
effets génétiques du methylmercure.

106. 8.2. Lindane :
Le lindane, insecticide organochloré,
entraîne des
aberrations chromosomiques
sur des fibroblastes de hamster en
culture in vitro.

107. 9. TOXICITÉ EMBRYO-FŒTALE
Les effets embryotoxiques des pesticides sont à considérer
de manière attentive, car ils entraînent des dommages
importants pour la faune sauvage.
Un certain nombre de travaux ont montré que dans des
conditions proches des conditions naturelles, certains
herbicides présentent une nette emryotoxicité suite à la
pulvérisation de préparation commerciale sur des oeufs
d’oiseaux-gibier.

108. La pulvérisation d’une solution de 2,4 D
(acide dichloro 2,4 phénoxyacétique) sur
des oeufs de faisan, perdrix rouge et grise
entraîne :
Une réduction du taux d’éclosion et Des
malformations graves chez les survivants
(lordose, déformation des membres,
anomalies génitales …)

109. Les herbicides dérivés des dipyridyliums
possédent également des propriétés
embryotoxiques importantes. La
pulvérisation d’une solution de paraquat
à 14 pour 1000 sur des oeufs de caille
entraîne
-une pseudo-féminisation des mâles,
-une importante réduction des
gonocytes dans les deux sexes.

110. 10. Perturbation du système endocrinien
Selon l’US EPA (1997), un perturbateur endocrinien
est un : « Agent exogène qui interfère avec
la synthèse, la sécrétion, le transport, la fixation,
l’action ou l’élimination des
du corps qui sont responsables du maintien de :
- l’homéostasie (régulation du système endocrinien
en fonction d’un équilibre préalablement fixé), de
- la reproduction, du développement et/ou du
comportement.

111. Depuis 1991, les toxicologues ont attiré leur attention sur
les effets potentiellement dangereux que certaines
substances chimiques même à faible dose notamment les
polluants (PCBs, dioxines) et les pesticides pouvaient avoir
sur les écosystèmes.
Parmi ces pesticides, citons les insecticides organochlorés
(méthoxychlore), organophosphorés (malathion), les
pyréthrinoides, les herbicides (dérivés phénoxyacétiques,
urées substituées, triazines), les fongicides (dérivés du
cuivre, dithiocarbamates).
A l’heure actuelle, 51 composés ont été reconnus comme
pouvant interférer avec le système endocrinien.

112. Ces substances chimiques sont dénommées perturbateurs
endocriniens, car
elles imitent les hormones naturelles (et peuvent donc agir
à très faible dose),
elles inhibent l’action hormonale ou perturbent les
fonctions régulatrices normales des systèmes immunitaires,
nerveux ou endocriniens, et ce faisant induisent d’autres
effets.
Plusieurs études mettent en rapport l’exposition à divers
pesticides et la perturbation de fonctions endocriniennes de
populations de faune sauvage et aquatique.

113. Ces perturbations comprennent :
1- Le fonctionnement anormal de la tyroïde
2- Le développement anormal de poissons et d’oiseaux
3- Une diminution de la fertilité de certains mollusques,
poissons et mammifères
4- Une diminution des taux d’éclosion de poissons, oiseaux,
reptiles
5- La démasculinisation et la féminisation chez les poissons
6- La déféminisation et masculinisation de gastéropodes,
poissons et oiseaux.
7- Une diminution de la survie des portées, une altération
des fonctions immunitaires et du comportement des oiseaux
et mammifères.

114. Le malathion, insecticide organophosphorés exerce
les perturbations endocriniennes suivantes :
1- Fonctionnement anormal de la tyroïde.
2- Effets sur les hormones hypophysaires des poissons
3- Effets sur les stéroïdes ovariens des poissons
4- Retard de croissance de poissons attribué à des perturbations du
système hormonal.
Enfin les recherches récentes ont montré que les
pyréthrinoïdes peuvent se fixer sur les récepteurs à
androgènes et perturber la fonction androgénique.

115. CONCLUSION
La connaissance des
mécanismes d’action des
toxiques est essentielle, elle
permet un traitement adapté
lors de l’intoxication.

116. CHAPITRE 3
TOXICOCINETIQUE

117. I. PENETRATION DES TOXIQUES
1. Voie digestive
2. Voie respiratoire
3. Voie cutanée
4. Autres voies
II. DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES
TOXIQUES
III. BIOTRANSFORMATIONS DES TOXIQUES
1. Formation de métabolites plus toxiques que les
substances initiales
2. Détoxification
IV. ELIMINATION DES TOXIQUES
1. Voix rénale
2. Voie digestive
3. Voie pulmonaire
4. Voie mammaire
5. Œufs

118. TOXICOCINÉTIQUE
La toxicocinétique est l’étude du devenir des substances
exogènes toxiques, dans les organismes vivants, depuis leur
pénétration jusqu'à leur élimination.
Elle s'intéresse à l’influence qu'exerce l'organisme sur un
toxique. Cette influence découle des processus (la résorption,
la distribution, le métabolisme et l'élimination) qui
gouvernent le cheminement du toxique dans l'organisme.

120. 1. VOIE DIGESTIVE
C’est la voie la plus fréquente empruntée par les toxiques. Elle permet
leur résorption et parfois contribue à leur biotransformation. Les
principaux lieux de résorption sont :
1- La bouche permet la résorption de cyanures, de la nicotine au niveau
des muqueuses.
2- L’estomac est perméable aux molécules liposolubles (2,4 D, 2,4,5 T).
Chez les ruminants, la résorption des composes gazeux (NH) qui se
forme dans le rumen (estomac), est intense et rapide.
3- L’intestin est le lieu préférentiel de résorption, particulièrement au
niveau du duodénum. Les substances liposolubles, qui diffusent bien
dans le contenu intestinal, sont les mieux résorbées.

121. * Des processus naturels de défense peuvent s’opposer à
la résorption telle que les vomissements, éructations ou
diarrhée.
* D’autres phénomènes peuvent modifier la toxicité de
poison :
** L’accroître
Exemples :
* Réduction des nitrates en nitrites, qui peuvent réagir
avec des amines tertiaires pour donner des nitrosamines,
cancérogènes.
* Hydrolyse des hétérosides cyanogénétique

122. ** La diminuer
Exemples :
*Dénaturation des substances protéiques
(venins),
* Dénaturation des alcaloïdes (curares),
* Hydrolyse des insecticides
organophosphorés,
* Réduction des nitrites dans le rumen en
ammoniac.

123. 2. VOIE RESPIRATOIRE
Elle permet la résorption :
* Soit de toxiques gazeux ou volatils tels : HCN, CO, CO2
* Soit de toxiques présents dans l’air à l’état d’aérosols ou de
fins brouillards, tels: le pesticides organophosphorés (c’est
une modalité d’utilisation fréquente).
Dès que la taille des particules augmente (diamètre supérieur
à 10μ) le produit atteint plus difficilement les alvéoles
pulmonaires et sa résorption diminue.

124. * La toxicité propre de la molécule
résorbée est parfois accrue par
l’apparition de spasmes réflexes ou
d’oedème pulmonaire ou laryngé.
L’inhalation répétée de silice ou
d’amiante fait apparaitre des lésions
de fibrose broncho-pulmonaire et
même des tumeurs des séreuses
(mésothéliome).

125. 3. VOIE CUTANEE
La peau peut être une zone de résorption importante pour les
substances lipophiles particulièrement lorsqu’elles se trouvent en
solution organique le solvant favorisant leurs pénétration, ou encore
lorsqu’elles se présentent en émulsion.
Exemple : insecticides organophosphorés (parathion), nicotine,
colorants dérivés de l’aniline…
Le phénomène se produit non seulement lorsque l’on plonge une partie
du corps dans une solution, mais également lors de pulvérisation.
A l’occasion des campagnes de démoustification, on a constaté que la
quantité d’HCH absorbée par les manipulateurs est 20 fois plus élevée
par la voie percutanée que par inhalation.

126. 4. AUTRES VOIES
Les autres voies classiques de résorption
de médicaments sont plus rarement en
cause .
La projection de liquides concentrés dans
les yeux ou l’irrigation utérine avec des
solutions antiseptiques trop concentrées
peuvent toutefois avoir des conséquences
dramatiques.

127. DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES
TOXIQUES
Les toxiques transportés surtout
par le sang sont retrouvées :
1-Dans les hématies (composés
apolaires tels les anesthésiques
généraux, le plomb, le monoxyde
de carbones)

128. 2- Dans le plasma sous diverses formes : soit libres dans le
cas de substances polaires, soit liées aux protéines (albumines et
lipoprotéines), dans le cas des molécules apolaires :
* Les premières vont diffuser rapidement dans le secteur extracellulaire
et seront facilement filtrés par le rein.
* Les secondes par leur fraction libre plasmatique en équilibre avec la
fraction liée vont pénétrer plus facilement mais plus lentement et plus
sélectivement dans le territoire en traversant les membranes cellulaires.

129. • De ce fait les composés lipophiles
auront tendance à se localiser dans les
territoires riches en lipides tels :
le système nerveux,
les graisses de réserve,
ces dernières pouvant dans certains cas
réaliser une véritable
séquestration des toxiques
suffisamment stables et les accumuler
(insecticides organochlorés)

130. Les résultats sont cependant
disparates selon qu’il s’agisse
d’une ingestion limitée dans le
temps (dose unique) ou
d’ingestion répétées.

131. A la suite d’une ingestion unique, ce sont
les organes les plus irrigués qui fixent la
plus grande quantité de toxique pendant la
période ou la concentration sanguine est
maximale .
Ainsi chez un ovin mort rapidement après
l’ ingestion d’une dose en toxique d’HCH,
on retrouve (20ppm) dans le cerveau et
dans le foie plus que dans la graisse de
réserve (inférieur à 10 ppm).

132. Par contre lors d’administration répétée de
faibles doses, l’affinité relative de tissu adipeux
par rapport au sang joue un rôle prédominant.
Comme la montre la figure ci-dessous :
La concentration (C) augmente progressivement
avec le temps (t) pour atteindre une valeur
maximale d’équilibre (Fig.).
Si au moment T on cesse l’administration du
produit, la concentration diminue généralement
d’une façon exponentielle.

134. C’est ainsi que des moutons qui reçoivent de
petites doses de lindane tous les jours peuvent
en accumuler plus de 100 ppm dans la graisse
de réserve,
alors que la teneur dans le foie et le cerveau
reste inférieure à 10 ppm.
Un amaigrissement rapide de ces animaux
libère une forte quantité de lindane et les
symptômes de l’intoxication aiguë peuvent
apparaître.

135. III. BIOTRANSFORMATIONS DES
TOXIQUES
1. FORMATION DE METABOLITES PLUS TOXIQUES
QUE LES SUBSTANCES INITIALES
Bien que les biotransformations concourent
généralement à la détoxification, les exemples
contraires ne sont pas rares.

136. * Oxydation du parathion en paraxon, du malathion en
maloxon, inhibiteurs beaucoup plus puissant des
cholinestérases.
* Hydroxylation de bromobenzéne, donnant naissance à des
métabolites responsables de la nécrose hépatique.
* Oxydation
de méthanol en acide formique qui est toxique pour le nerf
optique et
de l’éthylène glycol en acide oxalique qui provoque des
lésions rénales.
.

137. * Réduction des dérivés nitrés
aromatiques et
*hydroxylation des amines
aromatiques
donnant naissance à des
métabolites hémolytiques

138. Ces réactions surviennent surtout
dans le foie.
Elles s’ajoutent aux modifications
subies dans le tube digestif déjà
citées.

139. 2. DETOXIFICATION
C’est la règle générale, car les
biotransformations (conjugaisons)
rendent les molécules
plus polaires, plus hydrosolubles
et favorisent leur élimination.

140. Exemples :
o Hydroxylation et conjugaison des dérivées
halogènes des hydrocarbures aromatiques, des
salicylés, des barbituriques, acétylation des
sulfamides.
o La détoxification est plus intense lorsque les
microsomes hépatiques ont été stimules par
l’administration répétés de certains substrats.

141. C’est ainsi que l’on note, pour des
insecticides organophosphorés les DL50
suivantes exprimées en mg/kg avec des
rats dont les microsomes hépatiques ont
été stimules en administrant pendant 5
jours des quantités convenables de
phénobarbital.

143. Le phénobarbital est un médicament
barbiturique utilisé pour contrôler les
convulsions dans certains cas d'épilepsie.
Il fut historiquement utilisé pour le
traitement des troubles du sommeil, ainsi
que comme sédatif afin de soulager les
symptômes d'anxiété ou de tension

144. Insecticide organochloré. En
France, l'emploi de la dieldrine est
interdit en agriculture depuis les
années 70 (arrêté du 2 octobre
1972).

145. Il est parfois difficile de différencier :
* les réactions d’adaptation bénéfiques,
des
* réactions néfastes
entrainant des lésions organiques.
Ces 2 types de réactions peuvent entrainer
des hypertrophies des organes, en
particulier le foie.

146. C’est ainsi que l’administration quotidienne de
2mg/kg/j de dieldrine(insecticide organochloré)
à des rats entraine :
*une hypertrophie du foie,
*une prolifération du réticulum endoplasmique lisse,
*une activation des microsomes avec
*augmentation de la teneur en cytochrome P450.

147. Ces rats deviennent
plus résistant à la dieldrine, ils
supportent 25 administrations
consécutives de 5mg/Kg/j de
dieldrine,
alors que cette dose
provoque 70 % de mortalité chez les
sujets témoins

148. Cette stimulation des microsomes hépatiques par la
dieldrine ne s’accompagne d’aucune lésion de
l’organe pendant les 14 premiers jours.
Cependant par la suite on observe :
des lésions des mitochondries avec
un réticulum endoplasmiques hypertrophié mais
dont l’activité devienne inférieure à la normale

149. De nombreux facteurs modifient
les capacités de détoxification.
Les fœtus et les nouveaux nées,
ainsi que
les sujets âgées
sont moins actifs, en raison de
l’immaturité ou de l’imperfection
de l’équipement enzymatiques de
foie.

150. CONDUITE THERAPEUTIQUE
1. Traitement général des intoxications
1.1. Traitement d’urgence
1.1.1. Suppression des convulsions
1.1.2 Assistance respiratoire
1.1.3. Assistance cardiovasculaire
1.1.4. Contrôle de la température corporelle
1.1.5. Lutte contre la douleur

151. 1.2. Traitement éliminatoire
1.2.1. Limitation de la résorption du toxique
* Vidange de l’estomac
*Accélération du transit intestinal
1.2.2. Neutralisation du toxique dans le tube digestif
* Administration d’adsorbants
* Administration de neutralisants et d’antiacides
1.2.3. Accélération de l’élimination du toxique résorbé
* Elimination rénale du toxique
* Augmentation de la diurèse
* Modification du pH urinaire
* Dialyse péritonéale
1.3. Les Antidotes (voir plycope)