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22 janv. 2015
LiverCenter
Hepatitis C: Natural History
Thierry Poynard
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2015

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Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
22 janv. 2015
1945-2014: 423,796 Publications (PubMed)
in Cirrhosis or Hepatitis
1 Publication per 24 minutes, 59 per day
22 janv. 2015
Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010
n=474
F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country
1.000.000 	700.000 deaths
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
2012 Global (France) Deaths
!
1. Lung: 1,590 000 (31,000)
!
2. Liver: 746,000 (8,000)
!
3. Stomach: 723,000 (4,400)
!
4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000)
!
5. Breast ... 6. Prostate
!
7. Pancreas 330,372 (9,500)
22 janv. 2015
Plan
• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
10
22 janv. 2015
Resenti grand public
• Ce n’est pas une maladie
• C’est une maladie bénigne
• C’est une maladie majeure
• C’est une maladie éradiquée ?
Transaminite
1970
Non-A non-B
1980
Hépatite C
1990
Hépatite C
2020
22 janv. 2015
Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

• Pas de diabète

• A0 F1
12
22 janv. 2015
Cas 2: Mr Pitié	 né Pessimiste
• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alcool 60g par jour

• Diabétique

• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
13
22 janv. 2015
Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans

• Cirrhose 60 ans

• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans

• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans

• Pleine forme 70 ans
14
22 janv. 2015
Prevalence of extra-hepatic manifestations
0
15
30
45
60
HCV n=1614 Control n=412
Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
Hypertension
Diabetes
Raynaud
Thyroiditis
Psoriasis
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
22 janv. 2015
Plan
• Ressenti

• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
16
22 janv. 2015
Natural cost of Hepatitis C
• No complications	 1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

• HCC	 	 	 	 43 510

• Transplantation	 143 290

• Mean Life cost 70 000
Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013
17
22 janv. 2015
5
3
6
4
2
1
Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype
Thomas Nature 2009
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
22 janv. 2015
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 1 2 3 4 5 6
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
24
French population (1% world) at risk of liver fibrosis,
cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
22 janv. 2015
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000
Liver Other Liver Cancer
25
French liver related mortality:
Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)
Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
22 janv. 2015
1994-2014: Hepatitis C in France
0
150 000
300 000
450 000
600 000
1994 2004 2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead
4000
deaths
22 janv. 2015
S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
22 janv. 2015
Plan
• Resenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
29
22 janv. 2015
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991 

• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies 

• Injection drogue intra-veineuse

• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang

• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
30
22 janv. 2015
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque 

• Infection herpes simplex 2, syphilis

• Cocaine et paille

• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...

• Para-médical: acupuncture, sclérose...

• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
31
22 janv. 2015
Risque nul ?
• Urines

• Selles

• Sécrétions vaginales

• Sperme ?

• Moustiques

• Tiques ??
32
22 janv. 2015
Facteurs de risque et dépistage: points clés
• Baby boomer 45-65: urgence

• Nouveaux infectés

• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index

• Hard-sex*: éradiquer les sujets index

• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage
33
* too much, too gothic
Poynard, 2015
Poynard, 2015
22 janv. 2015
Drug-related or Sex-related ?
HCV transmission
From global statistics to case control study
HCV transmission
From global statistics to case control study
22 janv. 2015
Plan
• Natures

• Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
44
22 janv. 2015
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
Steatosis
Alcohol
Alcohol
22 janv. 2015
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
22 janv. 2015
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT

• Chronic persistent or active

• 1990-2000: Fibrosis biopsy

• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR

• 2000-2020?: Non invasive markers

• FibroTest, FibroScan…
47
F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug
HBV vaccination
FibroTest
Screening
Virus Treatment
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
22 janv. 2015
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:

• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography

• « Single»: 1 estimate, 

• Time estimate: 

• Between biopsies: short, bias, small sample

• Time of infection to biopsy: variability

• Age at biopsy = age at infection + infection duration

• Type of association between time and fibrosis:

• Linear, exponential…

• Time dependent : hazard function 

• Markov transition
49
22 janv. 2015
Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997* 

• Kenny-Walsh NEJM 1999

• Poynard J Hepatol 2001*

• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002*

• Ghany Gastroenterology 2003

• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003*

• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004

• Thein Hepatology 2008

• Davis Gastroenterology 2010*

• Poynard J Hepatol 2012*

• Razavi Hepatology 2013*
50
22 janv. 2015
Annual Stage-Specific Transition Probabilities
in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
!
!
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) 

!
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) 

!
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) 

!
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
Thein Hepatology 2008
22 janv. 2015
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Stage Fibrosis
METAVIR
Duration in years
Rapid fibroser
Slow fibroser
Poynard et al Lancet 1997
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Intermediate fibroser
22 janv. 2015
Poynard et al Lancet 1997
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Male, > 40y, > 50 g alcohol
Female, < 40y, < 50 g
Stage Fibrosis
METAVIR
2313 patients
>50 n=149
41-50 n=211
31-40
n=348
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender
n=196,666

n=145,666
Poynard J Hepatol 2012
Fibrosis progression (F4) according to gender
n=196,666

n=145,666
Poynard J Hepatol 2012
FibroSure
Poynard, 2015
Davis, Gastroenterology 2010
Age at infection, Gender, Duration Infection
Long term survival (35 year): treatment, overweight
SVR
NT
NR
Wiese Hepatology 2014
BMI <25
25<= BMI <40
BMI >40
22 janv. 2015
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
Before therapy Response Relapse
22 janv. 2015
Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
22 janv. 2015
Effect of HCV Treatment on Steatosis

Genotype Non-3
0
20
40
60
80
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Before After
Poynard et al Hepatology, 2003
22 janv. 2015
0
25
50
75
100
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Before After
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Viral Steatosis
Poynard et al Hepatology, 2003
22 janv. 2015
Où sont les gènes ??
64
22 janv. 2015
Poynard circa 1990
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »

« Who had fibrosed will fibrose »
65
22 janv. 2015
Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
66
22 janv. 2015
Risk of errors : 3 major errors of many leaders
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
68
7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»
4
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, 

only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
22 janv. 2015
FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
Poynard et al, J Hepatol 2012
Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012
22 janv. 2015
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure

• Fibrosis stage 

• Age (Duration)

• Alcohol >50g/d

• HIV

• CD4 <200/ml

• Male

• Necrosis

• BMI, Steatosis,Diabetes,

• Schistosomiasis, HBV

• Genotype 3
Not sure

• Inflammation

• Hemochromatosis hH

• Cigarette, Cannabis

• Alcohol >50g/d

• Coffee ≤ 3/d

• Transplantation
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004, AASLD 2014
Not associated 

• Last viral load 

• Genotype non-3

• Mode of infection
http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1
22 janv. 2015
• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Utilité de l’histoire naturelle en 2015 si HCV éliminé 100% patients ???
0%
25%
50%
75%
100%
0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
5
15
20
30
60
100
50
90
100100100100
Ideal Observed
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Fibrosis Stage

Motivation patient 

Duration treatment
Fibrosis Stage

Detection Cancer
in previous F3F4
13
Three reasons to assess fibrosis stages in 2014

!
•Expensive IFN-free regimen, priority to severe fibrosis 

•Cirrhosis could need longer treatment 

•Viral cure is not fibrosis cure
Cohen, Science 2013, Afdahl NEJM 2014, Poynard J Hepatol 2013
F4
F1
F0
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
HCV 

Infection
Mortality
Treatment

Virus 

Varices

Nodules
Cancer without Virus

!
Hirashima, JGH 1996
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
Van Der Meer, JAMA 2012
22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate 

using FibroTest
Poynard, J Hepatol 2013
22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate 

using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
22 janv. 2015
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate 

using FibroScan
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
F4
F1
F0
HCV HBV
Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010
Virus treatment
Fibrosis Cure ?
F1
F0
F2
Hemorrhage Liver failure Cancer
F3
F4
Virus treatment
Poynard, J Hepatol 2013
22 janv. 2015
Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C
Balance between progression and regression n=933
Regression Progression
Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr
Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)
FibroTest = 0.74
Net difference in
cirrhosis prevalence: 

9 cases only
Poynard, J Hepatol 2013
22 janv. 2015
Message:
!
Primary liver cancer is the main remaining
risk.....at 10 years
22 janv. 2015
Fibrosis
Cirrhosis
Cancer
Virus
22 janv. 2015
Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV
Cancer
Progression Rate 

using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
22 janv. 2015
Survival without liver complications
n = 933
NS
SVR n=4

3 HCC

1 Cholangiocarcinoma

All F4 before SVR

2 F2 after
22 janv. 2015
Message 6 for patients:
!
Follow-up of F3F4 SVR
!
Ultrasonography / 6 month
Fibrosis biomarker / 12 month
F4.1
F1
F0
F2
F3
7 Stages
Presumed by Biomarkers
Decompensated
F4.2
F4.3
Varices
FibroTest
0.48
0.74
0.85
0.95
TE
7.1
9.5
20
50
Poynard J Hepatol 2014
7 févr. 2012
8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000
$ 1125 per pill
F4
F1
F0
HCV 

Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
EMEA, FDA, Payers, EASL, AASLD…
High Priority
Priority
22 janv. 2015
Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity
ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20%
F4
F1
F0
HCV
F2
F3
Hemorrhage
Failure Cancer
22 janv. 2015
Résumé: Mortalité
• Tueur lent et silencieux 

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
98
22 janv. 2015
Résumé: Progression de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans

• Confirmation 

• du rôle majeur de l ’âge 

• de l’alcool > 50 g 

• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)

• immuno-suppression

• VIH
99
22 janv. 2015
Résumé: Hépatite C en France
• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 50 % détectés

• 25 % guéris du virus, pas de la cirrhose: Echo tous les 6 mois F3-F4 

• Augmenter le dépistage
100
22 janv. 2015
Conclusion:
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Poynard natural history hcv du 2015

  • 1. 22 janv. 2015 LiverCenter Hepatitis C: Natural History Thierry Poynard Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2015 ! Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
  • 2. 22 janv. 2015 1945-2014: 423,796 Publications (PubMed) in Cirrhosis or Hepatitis 1 Publication per 24 minutes, 59 per day
  • 3. 22 janv. 2015 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010 n=474
  • 4. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country 1.000.000 700.000 deaths
  • 5. Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 150 300 450 600 No advanced fibrosis Advanced fibrosis Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
  • 7.
  • 8. 2012 Global (France) Deaths ! 1. Lung: 1,590 000 (31,000) ! 2. Liver: 746,000 (8,000) ! 3. Stomach: 723,000 (4,400) ! 4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000) ! 5. Breast ... 6. Prostate ! 7. Pancreas 330,372 (9,500)
  • 9.
  • 10. 22 janv. 2015 Plan • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 10
  • 11. 22 janv. 2015 Resenti grand public • Ce n’est pas une maladie • C’est une maladie bénigne • C’est une maladie majeure • C’est une maladie éradiquée ? Transaminite 1970 Non-A non-B 1980 Hépatite C 1990 Hépatite C 2020
  • 12. 22 janv. 2015 Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 12
  • 13. 22 janv. 2015 Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 13
  • 14. 22 janv. 2015 Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste • Infecté VHC à l’âge de 20 ans • Cirrhose 60 ans • Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans • Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans • Pleine forme 70 ans 14
  • 15. 22 janv. 2015 Prevalence of extra-hepatic manifestations 0 15 30 45 60 HCV n=1614 Control n=412 Fatigue Arthralgia Paresthesia Myalgia Pruritus Sicca syndrom Hypertension Diabetes Raynaud Thyroiditis Psoriasis Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
  • 16. 22 janv. 2015 Plan • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 16
  • 17. 22 janv. 2015 Natural cost of Hepatitis C • No complications 1 610 • Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930 • HCC 43 510 • Transplantation 143 290 • Mean Life cost 70 000 Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013 17
  • 18.
  • 21. Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas Nature 2009
  • 22. Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 150 300 450 600 No advanced fibrosis Advanced fibrosis Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
  • 23.
  • 24. 22 janv. 2015 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 1 2 3 4 5 6 No advanced fibrosis Advanced fibrosis 24 French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
  • 25. 22 janv. 2015 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000 Liver Other Liver Cancer 25 French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency) Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
  • 26. 22 janv. 2015 1994-2014: Hepatitis C in France 0 150 000 300 000 450 000 600 000 1994 2004 2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead 4000 deaths
  • 27.
  • 28. 22 janv. 2015 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
  • 29. 22 janv. 2015 Plan • Resenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 29
  • 30. 22 janv. 2015 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 30
  • 31. 22 janv. 2015 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2, syphilis • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 31
  • 32. 22 janv. 2015 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 32
  • 33. 22 janv. 2015 Facteurs de risque et dépistage: points clés • Baby boomer 45-65: urgence • Nouveaux infectés • IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index • Hard-sex*: éradiquer les sujets index • Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage 33 * too much, too gothic
  • 34.
  • 37.
  • 38. 22 janv. 2015 Drug-related or Sex-related ?
  • 39.
  • 40.
  • 41.
  • 42. HCV transmission From global statistics to case control study
  • 43. HCV transmission From global statistics to case control study
  • 44. 22 janv. 2015 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 44
  • 45. 22 janv. 2015 HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Feld Hepatology 2006 Steatosis Alcohol Alcohol
  • 46. 22 janv. 2015 HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003
  • 47. 22 janv. 2015 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2020?: Non invasive markers • FibroTest, FibroScan… 47
  • 48. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer No sex No alcohol No sugar No fat No drug HBV vaccination FibroTest Screening Virus Treatment Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
  • 49. 22 janv. 2015 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography • « Single»: 1 estimate, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Time dependent : hazard function • Markov transition 49
  • 50. 22 janv. 2015 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997* • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001* • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002* • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003* • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 • Davis Gastroenterology 2010* • Poynard J Hepatol 2012* • Razavi Hepatology 2013* 50
  • 51. 22 janv. 2015 Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) ! ! F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) ! F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) ! F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) ! F3-F4 0.125 (0.120, 0.130) Thein Hepatology 2008
  • 52. 22 janv. 2015 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Stage Fibrosis METAVIR Duration in years Rapid fibroser Slow fibroser Poynard et al Lancet 1997 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Intermediate fibroser
  • 53. 22 janv. 2015 Poynard et al Lancet 1997 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duration in years Male, > 40y, > 50 g alcohol Female, < 40y, < 50 g Stage Fibrosis METAVIR
  • 54. 2313 patients >50 n=149 41-50 n=211 31-40 n=348 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001
  • 55. Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  • 56. Fibrosis progression (F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  • 58. Davis, Gastroenterology 2010 Age at infection, Gender, Duration Infection
  • 59. Long term survival (35 year): treatment, overweight SVR NT NR Wiese Hepatology 2014 BMI <25 25<= BMI <40 BMI >40
  • 60. 22 janv. 2015 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001 Before therapy Response Relapse
  • 61. 22 janv. 2015 Probst JVH 2011 Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
  • 62. 22 janv. 2015 Effect of HCV Treatment on Steatosis
 Genotype Non-3 0 20 40 60 80 Sustained Responders n=461 Non Responders n=439 Before After Poynard et al Hepatology, 2003
  • 63. 22 janv. 2015 0 25 50 75 100 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Before After Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Viral Steatosis Poynard et al Hepatology, 2003
  • 64. 22 janv. 2015 Où sont les gènes ?? 64
  • 65. 22 janv. 2015 Poynard circa 1990 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » 65
  • 66. 22 janv. 2015 Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1) 66
  • 67. 22 janv. 2015 Risk of errors : 3 major errors of many leaders • Good estimates of fibrosis with good quality biopsy • Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2 • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003
  • 68. 68 7 févr. 2012 Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy» 4 «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa, Hepatology 2003
  • 70. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients Biopsy FibroTest Poynard et al, J Hepatol 2012
  • 71. Fibrosis progression (F4) according to ALT value 1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766 Poynard J Hepatol 2012
  • 72. 22 janv. 2015 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure • Fibrosis stage • Age (Duration) • Alcohol >50g/d • HIV • CD4 <200/ml • Male • Necrosis • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis, HBV • Genotype 3 Not sure • Inflammation • Hemochromatosis hH • Cigarette, Cannabis • Alcohol >50g/d • Coffee ≤ 3/d • Transplantation Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004, AASLD 2014 Not associated • Last viral load • Genotype non-3 • Mode of infection
  • 74. 22 janv. 2015 • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Utilité de l’histoire naturelle en 2015 si HCV éliminé 100% patients ???
  • 75. 0% 25% 50% 75% 100% 0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis 5 15 20 30 60 100 50 90 100100100100 Ideal Observed 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Fibrosis Stage Motivation patient Duration treatment Fibrosis Stage Detection Cancer in previous F3F4
  • 76. 13 Three reasons to assess fibrosis stages in 2014 ! •Expensive IFN-free regimen, priority to severe fibrosis •Cirrhosis could need longer treatment •Viral cure is not fibrosis cure Cohen, Science 2013, Afdahl NEJM 2014, Poynard J Hepatol 2013
  • 77. F4 F1 F0 F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer HCV Infection Mortality Treatment Virus Varices Nodules Cancer without Virus ! Hirashima, JGH 1996 Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
  • 78. Van Der Meer, JAMA 2012
  • 79. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013
  • 80. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 81. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroScan Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 82. F4 F1 F0 HCV HBV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010 Virus treatment
  • 83. Fibrosis Cure ? F1 F0 F2 Hemorrhage Liver failure Cancer F3 F4 Virus treatment Poynard, J Hepatol 2013
  • 84. 22 janv. 2015 Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933 Regression Progression Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr
  • 85. Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  • 86. Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  • 87. Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%) FibroTest = 0.74 Net difference in cirrhosis prevalence: 9 cases only Poynard, J Hepatol 2013
  • 88. 22 janv. 2015 Message: ! Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years
  • 90. 22 janv. 2015 Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV Cancer Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 91. 22 janv. 2015 Survival without liver complications n = 933 NS SVR n=4 3 HCC 1 Cholangiocarcinoma All F4 before SVR 2 F2 after
  • 92. 22 janv. 2015 Message 6 for patients: ! Follow-up of F3F4 SVR ! Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month
  • 93. F4.1 F1 F0 F2 F3 7 Stages Presumed by Biomarkers Decompensated F4.2 F4.3 Varices FibroTest 0.48 0.74 0.85 0.95 TE 7.1 9.5 20 50 Poynard J Hepatol 2014
  • 95. 8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000 $ 1125 per pill
  • 96. F4 F1 F0 HCV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer EMEA, FDA, Payers, EASL, AASLD… High Priority Priority
  • 97. 22 janv. 2015 Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20% F4 F1 F0 HCV F2 F3 Hemorrhage Failure Cancer
  • 98. 22 janv. 2015 Résumé: Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 98
  • 99. 22 janv. 2015 Résumé: Progression de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • immuno-suppression • VIH 99
  • 100. 22 janv. 2015 Résumé: Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 50 % détectés • 25 % guéris du virus, pas de la cirrhose: Echo tous les 6 mois F3-F4 • Augmenter le dépistage 100