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VHC,VHB : femme enceinte et
                             transmission mère-enfant
                               Françoise ROUDOT-THORAVAL
                            Santé Publique, Hôpital Henri Mondor
                                           Créteil.


DU Hépatites Virales 2013
VHC : femme enceinte et enfant
                      • Femme enceinte
                             – prévalence de l’infection
                             – Faut-il faire un dépistage systématique ?
                             – relation VHC et grossesse
                      • Enfant
                             – transmission mère-enfant
                                • incidence
                                • facteurs de transmission
                                • moment de la transmission
                             – problème de l’allaitement



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Prévalence de l’infection à VHC
                               chez la femme enceinte
            • Similaire à celle de la population générale
                   – dépendant du pays d’origine
                   – de l’existence de facteurs de risque (UDIV)
            • Prévalence chez les femmes en 2003-2004 :
                   – 1,02 % tous âges confondus
                   – augmente avec l’âge
            • Prévalence d’une virémie positive :
                 recherche d’ARN par PCR = 65 %
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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

     • Recommandations actuelles : ANAES 2001
     = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque
     • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte :
            – Prévalence similaire à celle de la population générale
            – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :
                   •   Pas de bilan lésionnel
                   •   Pas de traitement antiviral possible
                   •   Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant
                   •   Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter




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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

       • Résultats d’études récentes
              – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007,
                dépistage systématique :
                     • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%)
                     • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%)
                     • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007
              – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC :
                     • 72% cochaient au moins un FR
                     • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie
                       VHC
                     • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et
                       sérologie VHC +

                                                F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010)
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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

  Quelques arguments pour un dépistage plus systématique
  • La qualité du dépistage ciblée est inégale
  • La grossesse représente une période privilégiée :
         – médicalisation chez une femme jeune
         – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC
  • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé
    (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée
  • Certaines maternités le pratiquent déjà


DU Hépatites Virales 2013
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

      • Avant la pratique de certaines procédures invasives
        potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au
        nouveau-né :
             – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques :
                    • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002)
                    • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque
                    • Risque théorique : aucune preuve de transmission
                    • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser
                      le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse
             – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +


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                                                              * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
Relation VHC - grossesse


                   • Influence du VHC sur le déroulement de la
                     grossesse

                   • Influence de la grossesse sur l’infection à
                        VHC



DU Hépatites Virales 2013
Influence du VHC sur le déroulement
                                   de la grossesse
        Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en
       présence d’hépatite C :
       • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti-
       VHC. Ainsi FCS/GEU :
   6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-
         • accouchement normal
        • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le
       statut VHC du bébé
        – Âge gestationnel et poids de naissance comparables
DU Hépatites Virales 2013                                    E Couturier et coll, BEH 1996
Influence du VHC sur le déroulement
                                  de la grossesse
• Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 :
      – 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC-
      – Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+
             • Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03)
             • Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96)
      – Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC +
             •   Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80)
             •   Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13)
             •   Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55)
             •   Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85)
             •   Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min
      – Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV
      – Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilation
        Mécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ?
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                                                                                SA Pergam et al, AJOG 2008
Influence du VHC sur le déroulement
                                   de la grossesse
     • USA (Caroline du nord) :
            – Étude rétrospective sur BDD hospitalières :
                   • 555 VHC + vs 296218 non infectées
                   • Augmentation du risque de diabète gestationnel (OR=1,61) ; 4.7% vs 2.5% chez
                     non infectées (p=0.049)
     • Canada (Colombie britannique) :
            – Étude prospective de femmes enceintes VHC+ vs données de
              laboratoire de femmes enceintes de la population générale
                   • Prévalence du diabète : 9.5% vs 6.8% (p=0.33)
                   • Intolérance au glucose : 2.4% vs 3.5% (p=0.57)


                                              KLB Reddick et al, J Viral Hepat 2011 ; MC Buresi et al, J obstet gynaecol Can 2010
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Influence du traitement du VHC sur le déroulement
                       de la grossesse
     • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène
     • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de
       ribavirine avant ou au moment de la conception »
            – 4 cases reports = 18 cas de grossesse
                   •   12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux)
                   •   5 fausses-couches
                   •   2 avortements thérapeutiques
                   •   Aucun cas de malformation congénitale
     • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après
       la conception : ???
            – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant
            – 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant
            – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ?????
     • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat
       traitement – contraception »
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC

     • Sur le taux des transaminases ALAT
            – diminution au cours de la grossesse
            → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 %
            des femmes
            – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement
     • Sur la virémie
            – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre
            – phénomène de tolérance immunitaire

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Evolution des ALAT et de la virémie C
                                  au cours de la grossesse
              ALAT (UI/ml)                                              ARN du VHC (logUI/ml)
                300                                                                            5
                                                    GROSSESSE

                                                                                               4

                200
                                                                                               3


                                                                                               2
                100

                                                                                               1


                   0                                              Troisième   < 3 mois après
                                                                                               0
                             Avant la    Premier       Second
                            grossesse   trimestre     trimestre   trimestre    la grossesse

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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC

                   • Sur les lésions histologiques
                            – Etude cas-témoins, avant-après grossesse
                                                             cas                 témoins
                                                            (n=12)                 (n=12)
                   Knodell 1ère biopsie                   4,8 1,3                5,3 2,0
                     4,3 3,2 ans
                   Knodell 2ème biopsie                   8,4 3,6                5,3 3,3         p=0,016
                   en moyenne 1,6 ans après accouchement

                        - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD
                        de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible


DU Hépatites Virales 2013                 H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004
Réponse virologique prolongée après une grossesse
            ALAT UI/l
                160                                   158
                            Génotype 4
                                                                140
                140
                            Virémie : 6,12 logUI/ml              4,26 logUI/ml       PCR(50UI) - - -

                120
                            111
                100

                  80
                                                                          74

                  60          PBH : A2F1                                                 PBH : A1F0
                                                                      Grossesse
                              Knodell : 11                                               Knodell : 3
   ALAT N         40
                                                                                         19 21         21
                  20

ARN-VHC             0       +       +                 +     +                    +   -      --          -

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                                                                                                 C. Barrault et al
Transmission mère-enfant du VHC
      • Définition
                    • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année
      • Fréquence
             – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :
                   (LTF Yeung et al, Hepatology 2001)
                                                         Global             femmes ARN +
                              taux brut(DS)         5,6 % (0,3 %)           8,1 % (0,5 %)
                              taux pondéré(DS)      1,7 % (0,2 %)           4,3 % (0,3 %)


             – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN)
               de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005)
                    • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois
                    • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -
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Transmission mère-enfant du VHC

      • Moment de la transmission :
             – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois
                    • Après rupture des membranes ou passage dans la filière
             – In utero :
                    • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance
                    • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :
                        (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)
                      31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour
                      pas de facteur de risque évident
                    • Expliquerait l’inefficacité de la césarienne



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Facteurs de transmission virologiques
• La charge virale chez la mère :
     – Relation entre importance de la CV et risque de transmission
           • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al,
             Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….)
           • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le
             VHC
     – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque
           • Techniques différentes dans les études multicentriques
           • Dates de détermination hétérogènes
     – Pas de recommandation possible de prévention
           • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse
           • Possibilité future de traitement par AVD ???

• Le génotype
           • Pas de relation évidente entre génotype et transmission
           • Même fréquence chez enfants infectés que dans la population


DU Hépatites Virales 2013
Caractéristiques maternelles
        • Mères utilisatrices de drogue IV
                – taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al)
                    (VIH ? Charge virale ? Génotype ? )
                – Non retrouvé dans l ’étude européenne
        • Co-infection de la mère par le VIH
                                                                  Taux de transmission
              Femmes enceintes                            Yeung et al    EPHN*         ALHICE
                 femmes VIH +                              19,4 %         8,7 %        10,9 %
                 femmes VIH -                               3,5 %         5,5 %         3,8 %
              * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART)
                                  Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007

        • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur
              (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)
DU Hépatites Virales 2013
Circonstances de l’accouchement
      • Durée d’ouverture des membranes
             – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie
               basse ou césarienne en urgence) :
                    • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne
                    • > 6h associé à OR = 9,3
                                                               E.E. Mast et al,
      • Monitorage foetal interne : OR = 6,7                   JID 2005




DU Hépatites Virales 2013
Circonstances de l’accouchement (2)

     • Mode d’accouchement
                            Transmission VHC (IC 95 %)
                                    UK               EPNH                         ALHICE

           Vaginal                 7,7 (4,5-11,9)
           Césarienne                                     5,4 (3,9-6,9)           4,2 (1,7-8,4)
           en urgence              5,9 (1,0-17,2)
           Césarienne
           programmée              0 ( 0 – 7,4)           7,3 (5,0-9,6)           10,6 (3,6-23,1)


           Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal,
           mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence!
                                         Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007
DU Hépatites Virales 2013
Rôle de l’allaitement
        • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait
              (15 – 50 %)
        • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log
        •Taux de transmission selon le type d’allaitement
                                 au sein                   au biberon
        Yeung (2001)             6,0 %                        6,3 %
        EPHN (2005)               4,9 %                       5,7 %
        • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB
          malgré allaitement au sein


DU Hépatites Virales 2013
En conclusion
     1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si
        nécessaire, sinon après (?)
     2. Pendant la grossesse :
        - pas de surveillance particulière
          - PCR (quantitative) pour évaluer le risque
        - pas de mesure connue pour prévenir le risque
     3. Après la grossesse :
        - autoriser l’allaitement si la mère le désire
          - chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans
            pour rechercher une transmission

DU Hépatites Virales 2013
Mère anti-VHC +

                                           Contrôler VIH
                                           ARN du VHC ?



   ARN VHC indétectable                                             ARN VHC positif
   Pas de risque

                                                détection précoce                      étude différée +++
                                                (inquiétude familiale)

                                                ARN VHC à 3 mois

                            ARN VHC négatif                         ARN VHC positif
                            pas de contamination
                            vérifier sérologie VHC                  confirmer positivité        vers 2 ans
                            vers 2 ans                              3-6 mois plus tard
                                                                    Si ARN + : surveiller        anti-VHC
    Société Française de Pédiatrie                                  ARN VHC et ALAT              +/- ARN VHC
DU Hépatites Virales 2013
                                                                    Evaluer à 3 ans              et ALAT
IL28B et infection chez le couple mère-enfant
   • Statut ARN + ou – de la mère
         – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée)
         – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18%
   • Transmission mère-enfant
         – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B
   • Evolution de l’infection chez l’enfant
         – Nouveau-nés CC :
               • 8/9 ont une infection résolutive
         – Nouveau-nés non CC :
               • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05)
         seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN

DU Hépatites Virales 2013                                    A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011
VHB : femme enceinte et enfant
                       • Femme enceinte
                            – prévalence de l’infection
                            – dépistage de l ’infection
                            – relation VHB et grossesse
                       • Enfant
                            – transmission mère-enfant avant 1992
                            – prévention :
                               • Pendant la grossesse ?
                               • séro-vaccination anti –HBs à la naissance

DU Hépatites Virales 2013
Prévalence de l’infection à VHB chez
                            la femme enceinte
        • Portage chronique de l ’Ag HBs :
               – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2003
               – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %
                 nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %
        • Hépatite aiguë B pendant la grossesse:
                      incidence estimée :   0,5/ 105 en 1997.
                      incidence estimée :   0,2/105 en 2010 chez femmes en
                                            âge de procréer
DU Hépatites Virales 2013
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

          90                                        SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
          80                  89
          70                            80
          60
          50                                      59
          40
                       41
          30                                                37
          20                                                           27
          10                                                                      19
           0                                                                                 7
                   0 à 12   13 à 15   16 à 20   21 à 24   25 à 34    35 à 44    45 à 54    > 55        Age en 1998



DU Hépatites Virales 2013
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

          90                                        SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
          80                  89
          70                            80
          60
          50                                      59
          40
                       41
          30                                                  37
          20                                                               27
          10                                                                           19
           0                                                                                           7
                   0 à 12   13 à 15 31 àà 20
                            28 à 30
                                    16 35       36 à 39                                       Age en 2013



                            Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90
DU Hépatites Virales 2013
Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte

        • Obligatoire depuis mars 1992
        • au sixième mois de grossesse
                   permet le diagnostic du portage chronique
           de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication)
              et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre
        • Respect de l’obligation ?
                – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB
                – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de
                  rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB


DU Hépatites Virales 2013
Relation VHB - grossesse

                • Influence du VHB sur le déroulement de la
                  grossesse

                • Influence de la grossesse sur l’infection à
                    VHB



DU Hépatites Virales 2013
Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse

  Classiquement :
       Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de
       mères Ag HBs +:
       • accouchement normal
       • pas de relation entre issue de la grossesse et
         présence de l ’Ag HBs :
        • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de
       l ’hépatite aiguë)
  Etudes négatives récentes

DU Hépatites Virales 2013
Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag
             HBs sur le devenir de la grossesse
  • Etude chinoise
        –   Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque
        –   253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées
        –   Plusieurs complications prénatales
        –   En analyse multivariée :
              • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)
              • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)
              • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)
        – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7
          semaines p = 0,04 …..)
  • Étude américaine
        – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000)
        – En analyse multivariée :
              • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001)
                                                      KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011
DU Hépatites Virales 2013
Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
       • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques
       • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A.
         Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) :
              – soit stable
              – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement
       • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite
         fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009)
       • cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication
         virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol
             1989)
       • Possibilité d’exacerbation après accouchement
              – ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement
              – chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin
                de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)
DU Hépatites Virales 2013
Transmission mère-enfant du VHB

        • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays
          asiatiques à partir de mères Ag HBs + :
              Marqueur sérique              Risque de transmission
              chez la mère                      néonatale
               Ag HBe +                          90-95 %
               HBV-DNA +                         # 100 %
               anti HBe +                        20 %

DU Hépatites Virales 2013
Prévention de la transmission :
                               Séro-vaccination anti-HBs
          Schéma vaccinal recommandé en France

   Naissance                 1 mois                     6 mois*

            <24h

           •HBIG :
           100 UI IM
           • VACCIN IM        VACCIN IM                VACCIN IM
           1 dose enfant     2ème dose                 3ème dose

                                                        *en respectant
                                                        un minimum de 60 j
                                                        entre 2è et 3è dose

DU Hépatites Virales 2013
Prévention de la transmission :
                               Séro-vaccination anti-HBs
           Schéma vaccinal recommandé en France

   Naissance                1 mois        (2 mois)               6 mois*

            <24h

           •HBIG :
           100 UI IM
           • VACCIN IM        VACCIN IM    (VACCIN IM)           VACCIN IM
                                           Dose supplémentaire
           1 dose enfant     2ème dose     Pour <2kg, <32sem
                                                                 3ème dose

                                                                  *en respectant
                                                                  un minimum de 60 j
    Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois)        entre 2è et 3è dose
    Respect de cette recommandation ?
DU Hépatites Virales 2013
Transmission mère-enfant du VHB
                                 malgré séro-vaccination
    • Une séro-vaccination bien conduite
      protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés
    • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? :
           – Transmission in utero
           – Transmission périnatale
           – Virus mutants




DU Hépatites Virales 2013
Transmission in utero du VHB
 • Fréquence :
        – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang
          veineux périphérique
        – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+
 • Mécanisme :
        – passage transplacentaire du virus ?
        – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré
 • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006)
        – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine
               • Pas de modification de l’ADN chez la mère
               • Marqueurs HBV chez NN :
                       – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité
                       – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)
DU Hépatites Virales 2013
Transmission mère-enfant du VHB
                                 malgré séro-vaccination
    Fréquence en Occident
    • Pas de données en France
           –    Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011):
           –    7 BB nés de mère Ag HBs +,
           –    n’ayant pas reçu la sérovaccination
           –    dont 2 hépatites fulminantes
    • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) :
           – 522 BB nés de mère Ag HBs +
           – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance
           – À 5-14 ans après immunisation :
                  • 17 (3,3 %) anti-HBc +
                  • dont 3 (0,6 %) Ag HBs +
                  • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml

DU Hépatites Virales 2013
Transmission périnatale du VHB
                        malgré une sérovaccination bien conduite
  • Facteurs explicatifs :
         – importance de la charge virale +++
         – accouchement difficile avec durée de rupture des membranes
        Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)




                                                                                               Copies/ml
DU Hépatites Virales 2013
                                              ADN du VHB chez la mère
                                                                        Yuan J, J viral hepatitis 2006
Transmission périnatale du VHB
                            malgré une sérovaccination bien conduite
                                   • Résultats divergent selon les études :
        Taux de transmission M-E



                                    12
                                                                                                  9.62
                                    10
                                     8
                                     6     4.91                                        5.46

                                     4                                 3.02
                                     2
                                                         0
                                     0
                                           toutes      < 6 log     6.0-6.99 log 7.0-7.99 log     > 8 log
                                          femmes
                                                    ADN-VHB maternel (log copies/ml)
                                                                                               GR Han, AASLD 2011
DU Hépatites Virales 2013
Transmission périnatale du VHB
                 malgré une séro-vaccination bien conduite
       • Prévention :
              – Traitement anti-viral chez la mère pour    la charge virale avant l’accouchement
       • Traitement par lamivudine : inconstamment efficace
              – M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8
                femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35)
              • SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous
                Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse
              • GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la
                grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance
              • WM Xu et al (J Viral Hepatitis 2008) : LAM 1 mois 10/56 (18%) vs Placebo 23/59
                (39%, p=0.014)
              • Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement

DU Hépatites Virales 2013
Prevention de la transmission intra-utérine du
                   VHB par lamivudine – méta-analyse
                                       AgHBs + à la naissance
                                       Lamivudine vs. contrôle
                                       OR = 0,38 [0,15 – 0,94]




                                       ADN du VHB + à la naissance
                                       Lamivudine vs. contrôle
                                       OR = 0,22 [0,12 – 0,40]


DU Hépatites Virales 2013                      SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
Telbivudine en fin de grossesse pour la
                                  prévention de la transmission périnatale du VHB
                                  190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée,
                                  Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement
                                  Evolution de l’ADN chez les mères    Résultats chez enfants
                                      p=0.134   p<0.001

                                                                                         p<0.001
   ADN du VHB (log10 copies/ml)




                                                                     % enfants Ag HBs+
                                                                                                   p=0.004




DU Hépatites Virales 2013
                                                                                                             Han RG, AASLD 2010
Prevention de la transmission périnatale
                 du VHB par telbuvidine – méta-analyse




                                         Deng et al, Virology Journal 2012
DU Hépatites Virales 2013
Prévention de la transmission périnarale
                         du VHB par Tenofovir
                • Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) :
                      –     11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml
                      –     TDF pendant une médiane de 10 sem avant accouchement
                      –     Diminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79
                      –     Enfants séro-vaccinés à la naissance
                      –     Tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités)
                      –     Aucune malformation congénitale
                      –     Mères :
                             • Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N
                             • Rebond de la CV >2 log copies chez toutes



DU Hépatites Virales 2013
Analogues et risque malformatif
• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues
• Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 %
                                                                                             Tous les
   Première exposition aux ARV                             LAM             TDF
                                                                                            analogues
                             Nombre d’anomalies /
                                                         91/3.089       14/606              126/4.329
                             naissances vivantes
   1er trimestre
                                                           2,9 %         2,3 %                 2,9 %
                             Prévalence (IC95)
                                                         (2,4-3,6)     (1,3-3,9)             (2,4-3,5)
                             Nombre d’anomalies /
                                                     121/4.631           5/336              145/5.618
                             naissances vivantes
   2e et 3e trimestres
                                                           2,6 %         1,5 %                 2,6 %
                             Prévalence (IC95)
                                                         (2,2-3,1)     (0,5-3,4)             (2,2-3,0)

  • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies)           www.APRegistry.com

DU Hépatites Virales 2013                                            Brown RS et al. EASL 2009
Prévention de la transmission intra-utérine
                   ou périnatale du VHB
    • Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL- demande
      RTU)
        – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA
        – Large utilisation chez les femmes VIH +
             • Bonne tolérance
             • pas d’excès de malformations chez le NN
        –   Puissance anti-virale B
        –   Bon profil de résistance
        –   Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B
        –   Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non
            biodisponible)
      • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN
DU Hépatites séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ?
             Virales 2013
Rôle des mutants VHB dans la transmission
                      périnatale du NN bien vacciné
    • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ?
    • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des
      mutants de l’Ag de surface

           – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères
             réplicatives Ag HBs +, Ag HBe -
           – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a
             de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas
             responsable d’échecs de la vaccination


DU Hépatites Virales 2013
En conclusion
   • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la
     transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des
     nouveau-nés à risque
   • Des problèmes persistent :
          – Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants nés de mère
            Ag HBs +
          – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une
            immunisation optimale (efficacité à long terme)
          – Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale,
            « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI
                  • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs +
                  • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale >7 log UI
DU Hépatites Virales 2013

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  • 1. VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant Françoise ROUDOT-THORAVAL Santé Publique, Hôpital Henri Mondor Créteil. DU Hépatites Virales 2013
  • 2. VHC : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – Faut-il faire un dépistage systématique ? – relation VHC et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant • incidence • facteurs de transmission • moment de la transmission – problème de l’allaitement DU Hépatites Virales 2013
  • 3. Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte • Similaire à celle de la population générale – dépendant du pays d’origine – de l’existence de facteurs de risque (UDIV) • Prévalence chez les femmes en 2003-2004 : – 1,02 % tous âges confondus – augmente avec l’âge • Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 % DU Hépatites Virales 2013
  • 4. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Recommandations actuelles : ANAES 2001 = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte : – Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse : • Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible • Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant • Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter DU Hépatites Virales 2013
  • 5. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007, dépistage systématique : • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%) • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%) • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007 – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC : • 72% cochaient au moins un FR • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC + F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010) DU Hépatites Virales 2013
  • 6. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? Quelques arguments pour un dépistage plus systématique • La qualité du dépistage ciblée est inégale • La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée • Certaines maternités le pratiquent déjà DU Hépatites Virales 2013
  • 7. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né : – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques : • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002) • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque • Risque théorique : aucune preuve de transmission • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter + DU Hépatites Virales 2013 * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
  • 8. Relation VHC - grossesse • Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHC DU Hépatites Virales 2013
  • 9. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C : • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti- VHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC- • accouchement normal • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé – Âge gestationnel et poids de naissance comparables DU Hépatites Virales 2013 E Couturier et coll, BEH 1996
  • 10. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 : – 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC- – Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+ • Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03) • Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96) – Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC + • Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80) • Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13) • Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55) • Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85) • Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min – Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV – Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilation Mécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ? DU Hépatites Virales 2013 SA Pergam et al, AJOG 2008
  • 11. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • USA (Caroline du nord) : – Étude rétrospective sur BDD hospitalières : • 555 VHC + vs 296218 non infectées • Augmentation du risque de diabète gestationnel (OR=1,61) ; 4.7% vs 2.5% chez non infectées (p=0.049) • Canada (Colombie britannique) : – Étude prospective de femmes enceintes VHC+ vs données de laboratoire de femmes enceintes de la population générale • Prévalence du diabète : 9.5% vs 6.8% (p=0.33) • Intolérance au glucose : 2.4% vs 3.5% (p=0.57) KLB Reddick et al, J Viral Hepat 2011 ; MC Buresi et al, J obstet gynaecol Can 2010 DU Hépatites Virales 2013
  • 12. Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception » – 4 cases reports = 18 cas de grossesse • 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux) • 5 fausses-couches • 2 avortements thérapeutiques • Aucun cas de malformation congénitale • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant – 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ????? • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception » DU Hépatites Virales 2013
  • 13. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur le taux des transaminases ALAT – diminution au cours de la grossesse → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 % des femmes – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement • Sur la virémie – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre – phénomène de tolérance immunitaire DU Hépatites Virales 2013
  • 14. Evolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml) 300 5 GROSSESSE 4 200 3 2 100 1 0 Troisième < 3 mois après 0 Avant la Premier Second grossesse trimestre trimestre trimestre la grossesse DU Hépatites Virales 2013
  • 15. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur les lésions histologiques – Etude cas-témoins, avant-après grossesse cas témoins (n=12) (n=12) Knodell 1ère biopsie 4,8 1,3 5,3 2,0 4,3 3,2 ans Knodell 2ème biopsie 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016 en moyenne 1,6 ans après accouchement - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible DU Hépatites Virales 2013 H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004
  • 16. Réponse virologique prolongée après une grossesse ALAT UI/l 160 158 Génotype 4 140 140 Virémie : 6,12 logUI/ml 4,26 logUI/ml PCR(50UI) - - - 120 111 100 80 74 60 PBH : A2F1 PBH : A1F0 Grossesse Knodell : 11 Knodell : 3 ALAT N 40 19 21 21 20 ARN-VHC 0 + + + + + - -- - DU Hépatites Virales 2013 C. Barrault et al
  • 17. Transmission mère-enfant du VHC • Définition • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année • Fréquence – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E : (LTF Yeung et al, Hepatology 2001) Global femmes ARN + taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %) taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %) – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005) • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR - DU Hépatites Virales 2013
  • 18. Transmission mère-enfant du VHC • Moment de la transmission : – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois • Après rupture des membranes ou passage dans la filière – In utero : • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + : (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005) 31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident • Expliquerait l’inefficacité de la césarienne DU Hépatites Virales 2013
  • 19. Facteurs de transmission virologiques • La charge virale chez la mère : – Relation entre importance de la CV et risque de transmission • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….) • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque • Techniques différentes dans les études multicentriques • Dates de détermination hétérogènes – Pas de recommandation possible de prévention • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse • Possibilité future de traitement par AVD ??? • Le génotype • Pas de relation évidente entre génotype et transmission • Même fréquence chez enfants infectés que dans la population DU Hépatites Virales 2013
  • 20. Caractéristiques maternelles • Mères utilisatrices de drogue IV – taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al) (VIH ? Charge virale ? Génotype ? ) – Non retrouvé dans l ’étude européenne • Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 % femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 % * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007 • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009) DU Hépatites Virales 2013
  • 21. Circonstances de l’accouchement • Durée d’ouverture des membranes – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne • > 6h associé à OR = 9,3 E.E. Mast et al, • Monitorage foetal interne : OR = 6,7 JID 2005 DU Hépatites Virales 2013
  • 22. Circonstances de l’accouchement (2) • Mode d’accouchement Transmission VHC (IC 95 %) UK EPNH ALHICE Vaginal 7,7 (4,5-11,9) Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4) en urgence 5,9 (1,0-17,2) Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1) Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal, mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence! Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007 DU Hépatites Virales 2013
  • 23. Rôle de l’allaitement • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %) • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log •Taux de transmission selon le type d’allaitement au sein au biberon Yeung (2001) 6,0 % 6,3 % EPHN (2005) 4,9 % 5,7 % • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein DU Hépatites Virales 2013
  • 24. En conclusion 1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?) 2. Pendant la grossesse : - pas de surveillance particulière - PCR (quantitative) pour évaluer le risque - pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse : - autoriser l’allaitement si la mère le désire - chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission DU Hépatites Virales 2013
  • 25. Mère anti-VHC + Contrôler VIH ARN du VHC ? ARN VHC indétectable ARN VHC positif Pas de risque détection précoce étude différée +++ (inquiétude familiale) ARN VHC à 3 mois ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contamination vérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ans vers 2 ans 3-6 mois plus tard Si ARN + : surveiller anti-VHC Société Française de Pédiatrie ARN VHC et ALAT +/- ARN VHC DU Hépatites Virales 2013 Evaluer à 3 ans et ALAT
  • 26. IL28B et infection chez le couple mère-enfant • Statut ARN + ou – de la mère – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée) – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18% • Transmission mère-enfant – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B • Evolution de l’infection chez l’enfant – Nouveau-nés CC : • 8/9 ont une infection résolutive – Nouveau-nés non CC : • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05) seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN DU Hépatites Virales 2013 A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011
  • 27. VHB : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – dépistage de l ’infection – relation VHB et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant avant 1992 – prévention : • Pendant la grossesse ? • séro-vaccination anti –HBs à la naissance DU Hépatites Virales 2013
  • 28. Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte • Portage chronique de l ’Ag HBs : – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2003 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 % nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 % • Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997. incidence estimée : 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréer DU Hépatites Virales 2013
  • 29. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 80 89 70 80 60 50 59 40 41 30 37 20 27 10 19 0 7 0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998 DU Hépatites Virales 2013
  • 30. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 80 89 70 80 60 50 59 40 41 30 37 20 27 10 19 0 7 0 à 12 13 à 15 31 àà 20 28 à 30 16 35 36 à 39 Age en 2013 Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90 DU Hépatites Virales 2013
  • 31. Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte • Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre • Respect de l’obligation ? – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB DU Hépatites Virales 2013
  • 32. Relation VHB - grossesse • Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHB DU Hépatites Virales 2013
  • 33. Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +: • accouchement normal • pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)  Etudes négatives récentes DU Hépatites Virales 2013
  • 34. Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse • Etude chinoise – Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque – 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées – Plusieurs complications prénatales – En analyse multivariée : • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008) • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023) • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046) – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..) • Étude américaine – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée : • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001) KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011 DU Hépatites Virales 2013
  • 35. Influence de la grossesse sur l’infection à VHB • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) : – soit stable – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009) • cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989) • Possibilité d’exacerbation après accouchement – ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement – chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008) DU Hépatites Virales 2013
  • 36. Transmission mère-enfant du VHB • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + : Marqueur sérique Risque de transmission chez la mère néonatale Ag HBe + 90-95 % HBV-DNA + # 100 % anti HBe + 20 % DU Hépatites Virales 2013
  • 37. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM VACCIN IM VACCIN IM 1 dose enfant 2ème dose 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose DU Hépatites Virales 2013
  • 38. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM VACCIN IM (VACCIN IM) VACCIN IM Dose supplémentaire 1 dose enfant 2ème dose Pour <2kg, <32sem 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) entre 2è et 3è dose Respect de cette recommandation ? DU Hépatites Virales 2013
  • 39. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination • Une séro-vaccination bien conduite protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero – Transmission périnatale – Virus mutants DU Hépatites Virales 2013
  • 40. Transmission in utero du VHB • Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+ • Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ? – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine • Pas de modification de l’ADN chez la mère • Marqueurs HBV chez NN : – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS) DU Hépatites Virales 2013
  • 41. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination Fréquence en Occident • Pas de données en France – Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011): – 7 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination – dont 2 hépatites fulminantes • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs + – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance – À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc + • dont 3 (0,6 %) Ag HBs + • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml DU Hépatites Virales 2013
  • 42. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++ – accouchement difficile avec durée de rupture des membranes Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12) Copies/ml DU Hépatites Virales 2013 ADN du VHB chez la mère Yuan J, J viral hepatitis 2006
  • 43. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Résultats divergent selon les études : Taux de transmission M-E 12 9.62 10 8 6 4.91 5.46 4 3.02 2 0 0 toutes < 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log femmes ADN-VHB maternel (log copies/ml) GR Han, AASLD 2011 DU Hépatites Virales 2013
  • 44. Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Prévention : – Traitement anti-viral chez la mère pour la charge virale avant l’accouchement • Traitement par lamivudine : inconstamment efficace – M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8 femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35) • SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse • GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance • WM Xu et al (J Viral Hepatitis 2008) : LAM 1 mois 10/56 (18%) vs Placebo 23/59 (39%, p=0.014) • Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement DU Hépatites Virales 2013
  • 45. Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94] ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,22 [0,12 – 0,40] DU Hépatites Virales 2013 SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
  • 46. Telbivudine en fin de grossesse pour la prévention de la transmission périnatale du VHB 190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée, Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement Evolution de l’ADN chez les mères Résultats chez enfants p=0.134 p<0.001 p<0.001 ADN du VHB (log10 copies/ml) % enfants Ag HBs+ p=0.004 DU Hépatites Virales 2013 Han RG, AASLD 2010
  • 47. Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse Deng et al, Virology Journal 2012 DU Hépatites Virales 2013
  • 48. Prévention de la transmission périnarale du VHB par Tenofovir • Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) : – 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml – TDF pendant une médiane de 10 sem avant accouchement – Diminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79 – Enfants séro-vaccinés à la naissance – Tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités) – Aucune malformation congénitale – Mères : • Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N • Rebond de la CV >2 log copies chez toutes DU Hépatites Virales 2013
  • 49. Analogues et risque malformatif • Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues • Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 % Tous les Première exposition aux ARV LAM TDF analogues Nombre d’anomalies / 91/3.089 14/606 126/4.329 naissances vivantes 1er trimestre 2,9 % 2,3 % 2,9 % Prévalence (IC95) (2,4-3,6) (1,3-3,9) (2,4-3,5) Nombre d’anomalies / 121/4.631 5/336 145/5.618 naissances vivantes 2e et 3e trimestres 2,6 % 1,5 % 2,6 % Prévalence (IC95) (2,2-3,1) (0,5-3,4) (2,2-3,0) • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies) www.APRegistry.com DU Hépatites Virales 2013 Brown RS et al. EASL 2009
  • 50. Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB • Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL- demande RTU) – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH + • Bonne tolérance • pas d’excès de malformations chez le NN – Puissance anti-virale B – Bon profil de résistance – Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B – Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN DU Hépatites séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ? Virales 2013
  • 51. Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ? • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe - – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination DU Hépatites Virales 2013
  • 52. En conclusion • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque • Des problèmes persistent : – Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs + – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme) – Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs + • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale >7 log UI DU Hépatites Virales 2013