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+
D.U. INSOMNIE
-
LES TROUBLES DU
RYTHME CIRCADIEN
VEILLE-SOMMEIL
Carmen M. Schröder, MD, PhD
Pôle Psychiatrie et Santé Mentale
Unité de Pathologie du Sommeil, Clinique Neurologique
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg & Université de Strasbourg
& CNRS UPR-3212, Département de Neurobiologie des Rythmes, INCI
(&Isabelle Poirot, MD)
+
Le Sommeil et les Rythmes Circadiens
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005
Régulation des états de vigilance: V et S
EVEIL ENDORMISSEMENT
Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005
Régulation des états de vigilance: V et S
EVEIL ENDORMISSEMENT
MELATONINE
Régulation des états de vigilance: V et S
EVEIL ENDORMISSEMENT
Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005
SWITCH
Hypocrétine…
Hypocrétine,…
Veille
Sommeil
+
La régulation du sommeil
Processus homéostasique
« S »
Processus circadien
« C »
+
La régulation du sommeil
Processus homéostasique
« S »
Processus circadien
« C »
Temps passé
en sommeil
Temps passé en veille
0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10
S
+
La régulation du sommeil
Processus homéostasique
« S »
Processus circadien
« C »
Temps passé
en sommeil
Temps passé en veille
0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10
S
Horaire
8 13 18 23 4 9 14 19 24 5 9
C
modified from Borbély 1982
+ Interaction des procéssus S et C
modifié d’après Edgar et al., 1993
Zone de maintien d’éveil
Münch M, Knoblauch V, Blatter K, Schröder C et al. Neurobiology of Aging, 2005, 26(9):1307-19).
+ Effet sur le rythme de la vigilance diurne
+« L’orchestre » des rythmes circadiens
Czeisler and Klerman 1999
+ Le « chef d’orchestre »: l’horloge
biologique
Lumière
Obscurité
Rétine
Noyaux
suprachiasmatiques
(SCN)
+ La lumière et sa perception par l’œil
n  Perception visuelle:
n  Formation de l’image:
Cônes / bâtonnets
n  Perception non visuelle:
n  Paramètres physiologiques et
comportementaux
Cellules ganglionnaires de la rétine
mélanopsinergiques (ipRGC;
Cônes / bâtonnets)
Mélanopsine :
principal médiateur de la lumière
Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
+ Le « chef d’orchestre »: l’horloge
biologique
Rythmes et comportements
Lumière
Obscurité
Rétine
Noyaux
suprachiasmatiques
(SCN)
Glande pinéale:
Mélatonine
ô ZEITGEBER:
ü Activité physique
ü Interactions sociales
ü Alimentation
+ Suppression de la sécrétion
nocturne de mélatonine
Time (minutes)
PlasmaMelatonin(pmol/L)
-60 0 60 120 180 240 300 360 420
0
50
100
150
200
250
300
15-min exposure of 10’000
lux
60-min exposure of <1 lux
2 3 4 5 61242322
Clock Time (h)
Gronfier et al., J. Sleep Res., 2002
+
La régulation du sommeil
Processus homéostasique
« S »
Processus circadien
« C »
Temps passé
en sommeil
Temps passé en veille
0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10
S
Horaire
8 13 18 23 4 9 14 19 24 5 9
C
modified from Borbély 1982
phase
Les chronotypes
M-Jo Challamel
Chronotypes et zone de maintien d’éveil
Lack & Wright, Sleep Medicine 2007
+ Le chronotype au cours de la vie
● = ♀
○ = ♂
Roenneberg et al., 2007
+ ‘du soir’
+ ‘du matin’
n= ~55 000
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
+ Diagnostic spécifique des troubles
du rythme circadien
+ Diagnostic spécifique des troubles
du rythme circadien
+ Agenda de sommeil
+Lindsay, 2 ans 3 mois: agenda de sommeil
+Lindsay, 2 ans 3 mois: agenda de sommeil
+
Les questionnaires de chronotypage
n  Morningness-Eveninness Questionnaires (MEQ)
n  = questionnaire de Horne et Ostberg
n  Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ)
n  MSFSc ≤ 2.17 pour sujets du matin; MSFSc > 7.25 pour les sujets du soir
n  MSFSc = MSF – 0.5 x (SLDF – SLD moyenne)
n  Donne une idée du jet-lag social
n  MSF-MSW (milieu du sommeil pendant les jours de repos – milieu du
sommeil pendant les jours de travail)
+ Diagnostic spécifique des troubles
du rythme circadien
+
L’actimétrie
+ L’actimétrie
—  portée à la main non-
dominante
—  enregistre des
mouvements induits par
l‘accélération ± luminosité
ambiante
—  facilement applicable
—  aucune difficulté pour les
patients
—  possible même chez
patients peu coopérants
—  enregistrements à long-
term (>2 semaines) dans
l‘environnement habituel
+ L’actimétrie
—  accéléromètre piézo-électrique
—  compte l‘intensité, nombre et durée du mouvement dans toutes
les directions
—  échantillonage 32x/seconde, compte l‘amplitude la plus élevée
dans la seconde
—  valeurs sont aditionnées pour une période souhaitée (entre 2
seconde et 15 minutes – souvent 1 minute)
+ Les limites de l’actimétrie
n sous-estime fréquemment la latence d’endormissement et la
durée des réveils nocturnes
+ L’actimétrie:
Recommendations internationales
n Outil validé et recommandé par la American Academy of
Sleep Medicine (AASM) (SLEEP, 2002, 2007) pour:
n  La détermination des profils de veille-sommeil chez les
populations adulte en bonne santé
n  Le diagnostic des troubles des rythmes circadiens:
n  Type irrégulier
n  Libre-cours (patient aveugle ou voyant)
n  Avance de phase
n  Retard de phase
n  Travail posté
n  L’évaluation de la compliance et de la réponse au traitement
+
L’actimétrie:
Recommendations internationales
(SLEEP 2007)
+ L’enregistrement actimétrique
24 2412 2412
Horaire (h)
Jour 1
Jour 71
E Werth et al, 1999
+
n Actimétrie
Vieillissement:
désorganisation des cycles
Light deme
24 2412 2412
Time (h)
Severe dem
+ Actimétrie:
analyse des rythmes circadiens
n A partir des valeurs de mouvements par heure, on extrait
les variables qui quantifient la variabilité de l’activité
1.  Stabilité inter-jour (IS):
n  Est inversement proportionnelle à la variation de jour-en-jour des patterns
d’activité
n  Donne une indication de la force du couplage entre rythme de l’activité-repos
et des zeitgebers
2. Variabilité intra-jour (IV):
n  Mesure de la fragmentation du rythme, c-a-d de la fréquence et la durée des
transitions veille-sommeil
3. Amplitude relative (RA):
n  Du cycle activité-repos est la différence entre les moyennes des 10h (M10) les
plus actives par rapport au 5h les moins actives (L5) dans le pattern des 24h
J1 J2 J3 J4 J5 J6
M 10
L5
Interdaily Stability (IS) = 0.563
Intradaily variability (IV) = 1.189
Relative Amplitude = 0.657
Vieillissement:
cycle de repos et activité
+ Diagnostic spécifique des troubles
du rythme circadien
0
5
10
15
20
25
30
23 04 14 19 24 05
Mélatoninesalivaire(pg/ml)
DLMoff DLMon
09
3 pg/ml
Heure
+ Mesures de la mélatonine
1.  Plasma
•  (pour le profile nocturne complet)
2.  Salive
•  (pour le „onset“)
3.  Urine (6-sulphatoxy-mélatonine)
•  (pour l‘integral, amplitude (12h/12h), moins de
résolution)
Probl.: conditions de collection doivent être
très contrôlée pour lumière, posture, repas.... !
+ Comparaison de mélatonine salivaire
avec 6-sulfatoxymélatonine urinaire
+ Marqueur de phase: le dim-light melatonin
onset (= DLMO)
0
5
10
15
20
25
30
23 04 14 19 24 05
Mélatoninesalivaire(pg/ml)
DLMoff DLMon
09
3 pg/ml
time of day
+ Marqueur de phase: le dim-light melatonin
onset (= DLMO)
•  Plasma ou salive
•  Sous condition “dim light”: < 8 lux
•  Collection de salive ou plasma tous les 30 min.,
débutant >2h avant le coucher habituel
•  DLMO: le moment où la mélatonine excède un seuil
prédéfini
•  Ex.: 2x la moyenne des trois valeurs diurnes basses
qui précèdent
•  Svt. seuil individuel
•  DLMO = ~7h avant Tmin.
+ Profil de mélatonine et cortisol sur
24h et suppression par la lumière
Louis C
Ma 02 _ Je 04 mars 2010
Heures
18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00
MÈlatonine(pg/ml)
0
10
20
30
40
50
60
70
Cortisol(µg/dl)
0
5
10
15
20
25
MÈlatonine
Cortisol
Cortisol(µg/dl)
Mélatonine(pg/ml)
+ Profil de mélatonine et cortisol sur
24h et suppression par la lumière
Louis C
Ma 02 _ Je 04 mars 2010
Heures
18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00
MÈlatonine(pg/ml)
0
10
20
30
40
50
60
70
Cortisol(µg/dl)
0
5
10
15
20
25
MÈlatonine
Cortisol
Cortisol(µg/dl)
Mélatonine(pg/ml)
3000 lux pdt. 2h
10000 lux pdt. 30 min
+ Diagnostic spécifique des troubles
du rythme circadien
0
5
10
15
20
25
30
23 04 14 19 24 05
Mélatoninesalivaire(pg/ml)
DLMoff DLMon
09
3 pg/ml
Heure
+
Mesure du profil de température
n  Sonde rectale
n  Gélules
n  iButtons
Température centrale
Température cutanée:
Proximale vs. distale
La
température
centrale,
mélatonine
et le
sommeil
K Kräuchi & A Wirz-Justice, Am J Physiol (1994)
Somnolence
T◦ centrale
T◦ peau
proximale
T◦ peau
distale
Flux sanguin
et perte de
chaleur
Mélatonine
90
8 0
70
60
50
36.5
36.6
36.7
36.8
36.9
37.0
0
500
1000
1500
2000
SLEEPINESS
SKINTEMPERATURE(°C)
N= 7 m
RECTALTEMPERATURE(°C)
proximal
32.2
32.6
33.0
33.4
33.8
34.2
distalaMT6S
(µg/hr)
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
04 10 16 22221610
TIME OF DAY"
DISTAL-PROXMAL"
SKINTEMP.GRADIENT(Δ°C)
DPG"
+ Polysomnographie
•  Peu d’intérêt pour le diagnostic des troubles des
rythmes circadiens
•  Important pour éliminer des diagnostics différentiels
(SAS, MPS..)
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
+ Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil (ICSD-3)
n  Syndrome de retard de phase
n  Syndrome d’avance de phase
n  Rythme veille-sommeil irrégulier
n  Rythme différent de 24h
n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral
n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit
n  Trouble lié au décalage horaire
n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
+ Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
: Sommeil effectué
: Période de sommeil souhaitable
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
+ ZEITGEBER ++ et mélatonine
Rythmes et comportements
Lumière
Obscurité
Rétine
Noyaux
suprachiasmatiques
(SCN)
Glande pinéale:
Mélatonine
ô ZEITGEBER:
ü Activité physique
ü Interactions sociales
ü Alimentation
+ 1ère étape obligatoire d’un traitement
chronothérapeutique:
l’hygiène veille-sommeil
n  Régularités des horaires de coucher et lever dans les limites du
possibles
n  Repas réguliers
n  Activité physique régulière
n  Bonne amplitude lumineuse jour-nuit
n  Interactions sociales??
+ 2e étape: influencer activement les rythmes
veille-sommeil par la lumière et la
mélatonine
Zee et al., 2007
+ La luminothérapie
+ La luminothérapie
q TIMING: à quelle heure?
q INTENSITÉ: combien de lux?
q DURÉE: pendant combien de temps?
q QUALITÉ/ SPECTRE: quelle longueur d’onde?
Luminothérapie:
tenir compte de 4 paramètres
Principes de la luminothérapie:
Timing
Minuit Midi
Avance de phase
Phase normale
Retard de phase
Minuit Midi
+ Timing de la luminothérapie et
décalage de phase induit
n Courbe de phase – réponse à la lumière
= minimum de température
avancer le rythme
retarder le rythme
Khalsa et al., 2003
+ Principes du timing de la
luminothérapie
St. Hilaire et al., J Physiol, 2012
Retarder la phase Avancer de phase
Principes de la luminothérapie:
Intensité et Durée
ü durée et intensité sont inter-dépendant:
ü 10,000 lux pendant 30 min.
ü 5,000 lux pendant 1h
ü 2,500 lux pendant 2h
ü etc.
Principes de la luminothérapie:
Qualité / Spectre
+ La lumière et sa perception par l’œil
n  Perception visuelle:
n  Formation de l’image:
Cônes / bâtonnets
n  Perception non visuelle:
n  Paramètres physiologiques et
comportementaux
Cellules ganglionnaires de la rétine
mélanopsinergiques (ipRGC;
Cônes / bâtonnets)
Mélanopsine :
principal médiateur de la lumière
Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
Principes de la luminothérapie:
Qualité / Spectre
~480 nm
~460 nm
Mainster, 2006
Luminothérapie: les effets secondaires
n  Oculaires:
n  pas d’effets secondaires aigus ou à long-terme chez patient sans autre
médication et sans problème ophthalmologique préalable
n  parfois au début: vision floue, tension, photophobies…
n  CAVE: spectre des lampes
n  Sommeil:
n  si luminothérapie le soir trop tard: insomnie, hyperactivité
n  si luminothérapie le matin trop tôt: réveil précoce, pas de rendormissement
n  Signe important pour ajuster l’horaire
n  Céphalées
n  Nausée
n  Irritabilité S’ils persistent après qq jours: diminuer dose
¢  Psychiatriques:
—  Hypomanie/ manie dans dépressions non-saisonnières (surtout
bipolaire sans stabilisateur d’humeur) -> ajuster timing (midi)
—  Idées suicidaires (très rare)
—  Ménométrorrhagies
+ La luminothérapie
L’obscurité
+ Eviter la lumière des écrans à des
moments inopportuns
+
n  Éviter la lumière bleue (des écrans) au moment inopportun – le soir
Eviter la lumière des écrans à des
moments inopportuns
+
n www.cet.org (site du Center for Environmental Therapeutics)
Classique
Traditionnel
Vedette
Théâtral
Romancier
Gagnant
Sophistiqué
Junior
Eviter la lumière des écrans à des
moments inopportuns
+ La mélatonine
Rythmes et comportements
Lumière
Obscurité
Rétine
Noyaux
suprachiasmatiques
(SCN)
Glande pinéale:
Mélatonine
+
Mélatonine: 3 rôles chez l’homme
1.  Soporifique
Peut induire le sommeil quand pression homéostatique
est insuffisante
2.  Chronohypnotique
Inhibition du signal d’éveil venant du pacemaker
circadien (MT 1)
3.  Chronobiotique
Induction d’un décalage de phase de l’horloge
biologique à l’opposé de la lumière (MT2)
Analyse topographique de la température
des doigts avec thermometrie infrarouge
Dorsal
Palmar
1h après PLACEBO 5mgMELATONIN Kräuchi et al.
EXOGENOUS
MELATONIN
SIMULATES
NOCTURNAL
CIRCADIAN
PHYSIOLOGY
K Kräuchi et al,
J Applied
Physiol
(1997) 83:
134-139
sleepiness
core body
temperature
blood flow
and
heat loss
melatonin
proximal
skin
temperature
distal skin
temperature
0
500
1000
1500
MELATONIN"
(pg/ml)
SLEEPINESSRATINGS"SKINTEMPERATURE(Δ°C)"
N=8 m
-1
0
13 14 15 16 17
FOOT
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
-0.2
0
0.2
0.4 STOMACH
0
10
20
30
1
MELATONIN
PLACEBO
16 17151413
TIME OF DAY
DISTAL-PROXIMAL"
SKINTEMP."
GRADIENT(Δ°C)"RECTALTEMPERATURE(Δ°C)"
-0.20
-0.10
0.00
0.10
Mélatonine
Pieds chauds améliorent la latence
d‘endormissement: autres chronothérapies
-3!
-2!
-1!
0!
distal-prox.skintemp.gradient(°C)!
14" 16" 18" 20" 22" 24" 02" 04" 06"
time of day (h)!
0"
5"
10"
15"
20"
25"
30"
sleeponsetlatency(min)!
*!
*!
moredilated!
K Kräuchi et al, Nature (1999) 401:36-37
+
AASM, Practice Parameters, SLEEP, 2007
… la mélatonine (le soir) est surtout
indiqué pour le retard de phase
+
Mundey et al., SLEEP, 2005
Dahlitz et al., 1991
Lewy et al. 1992
Kräuchi et al., 1997
Dagan et al. 1998
Kayumov et al. 2001
Mélatonine avance la phase
= 0.3 mg
= 3 mg
+
Szeinberg et al., 2006
Mélatonine avance la phase chez
l’adolescent avec retard de phase
§ 3-5 mg
§ 2h avant l’heure du
coucher habituel
§ n= 25 garçons et 8
filles
§ 10-18 ans (M 14.2)
avant tt après tt sans contraintes
Débutdusommeil(h)
+ Traitement par mélatonine en
pratique: libération immédiate vs. prolongée
Circadin LP 2 mg
+ Traitement par mélatonine en
pratique (1)
n Mélatonine à libération immédiate
n  Action immédiate (début ≈15-30 minutes), prise au coucher
n  Facilite l’endormissement
n  Chronohypnotique: inhibe le signal d’éveil venant de l’horloge
n  Doses????
n  0.5mg – 3mg, dépend des patients
n  2e dose possible si réveil avant 2h du matin
n  Très bonne tolérance, pas d’effets secondaires
n  Pas de somnolence diurne
n  Accoutumance? Echappement thérapeutique?
n  Métabolisation?
+ Traitement par mélatonine en
pratique (1)
n Mélatonine à libération immédiate
n  Prescription sans AMM, ni ATU
n  Préparation du produit actif, synthétique, sous forme de
gélules
- Mélatonine, gél à libération
immédiate à … mg
1 gél. au coucher
QSP 1 mois, AR x …
Pour
remboursement
ajouter:
Préparation
thérapeutique en
l’absence
d’équivalent
thérapeutique
remboursable.
+ Traitement par mélatonine en
pratique (2)
n Mélatonine à libération prolongée (Circadin®, cp LP 2mg)
n  Action retardée, prolongé (début ≈1-2 heures); prise 1h avant le
coucher
n  Retarde le pic de la mélatonine et le maintien en plateau qq
heures pendant la nuit
n  Doses????
n  2mg – 6mg, dépend des patients
n  Comprimés non-écrasables!
n  Prescription hors AMM, non remboursé
n  Bonne tolérance
n  Parfois effets rémanents le matin
n  Accoutumance? Echappement thérapeutique?
+ Traitement par mélatonine en
pratique (3)
n Efficacité de la mélatonine:
n  Si indication bien posée: rapidement efficace à des dosages de 0.5 à 2
mg
n  Effet secondaire rare: épisode dépressif caractérisée
n  Effet secondaire douteux: altération de la qualité du sperme?
n  Environ 10% perdent l’efficacité thérapeutique initiale
n  En rapport avec une métabolisation lente de la mélatonine (reste
augmentée durant la journée >50 pg/ml)?
n  En rapport avec un SNP au niveau du CYP1A2?
(Braam et al., 2010, 2012)
(Luboshitzky et al., 2002)
+ PLAN
u  Les rythmes circadiens
u  Outils cliniques pour mesurer les
rythmes circadiens
u  Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil
u  Le traitement des troubles des
rythmes circadiens
u  Cas cliniques
Cas clinique 1: Théo, 7 ans
n  Théo, 7 ans, présente un autisme infantile associé à un retard de
développement global dans le cadre d’une microcéphalie et d’une épilepsie,
diagnostiqué à l’âge de 3 ans suite à un bilan d’évaluation pluridisciplinaire.
Il est actuellement prise en charge dans l’IME de Truchtersheim (quatre
jours par semaine), en orthophonie et en psychomotricité.
n  Ses parents consultent car ils se disent “au bout des forces”. Depuis ses 9
mois, Théo n’a plus fait ses nuits, tandis qu’il a été un bébé très “sage”
auparavant. Le soir, le coucher vers 20h30 est très compliqué, même si les
parents ont mis des rituels en place. L’endormissement est aléatoire, et
fréquemment les parents s’endorment avant lui. Pourtant, il se lève encore
plusieurs fois par nuit, parfois pendant des heures. Il ne sollicite pas ses
parents lors des réveils, mais ils l’entendent manipuler des objets dans sa
chambre. Le matin, il est quasi-impossible de le réveiller. Son rythme de veille
et de sommeil est décrit comme très irrégulier.
Cas clinique 1: Théo, 7 ans
n  La sieste diurne est assez aléatoire aussi: il peut parfois dormir encore 3h en
milieu d’après-midi. L’IME signale que Théo paraît souvent très fatigué,
présente des endormissements involontaires et ne serait pas disponible pour
les prises en charge proposées.
n  Les parents sont épuisés et sont à la recherché de “n’importe quoi” pour
améliorer le sommeil de leur enfant – et indirectement leur propre sommeil.
Mais tous les traitements tentés préalablement se sont soldés par un échec
(ATARAX, THERALENE, RISPERDAL).
Agenda de sommeil 1: ligne de base
Actimétrie 1
Actimétrie
+ Diagnostic?
n Rythmes veille-sommeil irrégulier
n Prévalence inconnue
n  relativement fréquents dans les atteintes cérébrales dégénératives diverses
(affections dégénératives diverses sévères,traumas crâniens, lésions
hypothalamiques, impliquant l’horloge circadienne et/ou les centres
veille-sommeil)
n  rare chez patients sans atteinte cérébrale
n Clinique
n  Plus de 3 épisodes de sommeil / 24h, depuis plus de 3 mois;
n  Incapacité d’induction et/ou de maintien de sommeil en période
nocturne, somnolence diurne excessive et siestes fréquentes.
n  Altérations cognitives associées fréquentes
n  Evolution chronique.
n  Le temps de sommeil /24h peut rester normal pour l’âge
+ Traitement?
n Hygiène de sommeil / Zeitgeber
n  Penser à la régularités des repas
n  Souvent peu efficace
n Définir les planches horaires « interdites » au sommeil
n Mélatonine
+ Agenda de sommeil 2: régularisation des
rythmes veille-sommeil et ttt par mélatonine
Cas clinique 2: Stéphane, 16 ans
n  Stéphane accompagne ses parents à la consultation avec une certaine
réticence. Ses parents sont très inquiets devant une chute au niveau des
résultats scolaires dans l’année en cours. Traditionnellement un bon élève et
actuellement en première S au lycée de Molsheim, Stéphane a de plus en plus
de retards ou d’absences scolaires, surtout pour les cours du matin. Il lui
arrive de s’endormir en classe. Ses parents le trouvent “démotivé”… ce que
nie Stéphane avec véhémence.
n  Il décrit qu’il a de plus en plus de mal à s’endormir, depuis environ 5 ans. Il
ne ressent aucune fatigue le soir, et “chatte” alors encore à l’ordinateur, sur
son portable ou regarde (rarement) la télé. Il se couche à 1h du matin, mais ne
s’endort que rarement avant 2-3h. Une fois endormi, il dort profondément,
sans réveils intermittents. Quand son réveil sonne vers 6h30, il lui est
“impossible de se lever”.
n  Durant la journée, afin de “pouvoir tenir”, Stéphane boit un café ou coca
toutes les deux heures. Récemment, il a découvert que le Red Bull “marche
bien aussi”. En revanche, il se trouve plutôt “énervé” ces derniers temps, et
admet des “coups de déprime” récents…
+ Agenda de sommeil
n  http://www.uni-medecine.net/selfnet/work/5102543/agenda_modemploi.pdf
Stéphane: Actimetrie
Vacances
+ Diagnostic?
n Syndrome de retard de phase
n Prévalence
n  le plus courant des troubles du rythme veille-sommeil
n  10% des patients vus en clinique pour insomnie chronique!
n  3.5 % de la population générale, débute généralement à l’adolescence
n  7-16% des adolescents
n  10% se plaignent d’insomnie; ~30% troubles psychologiques
!= "; 40% composante familiale
+ Syndrome de retard de phase
n Clinique
n  Difficulté à s’endormir et à se réveiller aux horaires conventionnels
(plainte: insomnie d’endormissement)
n  Durée et qualité de sommeil sont normales
n  L’entraînemement du rythme veille-sommeil stable sur 24h
n  Un retard de phase
n  Des répercussions diurnes importantes
n  Comorbidité psychiatrique
n  Les troubles de la personnalité seraient fréquents dans les SRP (22%)
(Dagan Y.-99), sans profil spécifique identifié.
n  La dépression est fréquente (2/3 des cas de SRP, Schrader H.-96)
[Cause ou conséquence?: similarité avec l’insomnie].
n  SRP fréquents chez les patients hospitalisés en psychiatrie (16% des
adolescents) (Dagan Y.-98)
Les chronotypes
L’adolescence
+
Le chronotype au cours de la vie
● = ♀
○ = ♂
Roenneberg et al., 2007
+ ‘du soir’
+ ‘du matin’
n= ~55 000
Ecran d’ordinateur le soir et rythme circadien
Cajochen,JApplPhysiol2011
Ecran d’ordinateur le soir et rythme circadien
Cajochen,JApplPhysiol2011
¡  Jour “interne” plus long (période tau)
Changements biologiques moins
connus: Procéssus S and C
Carskadon&Acebo 2005
LA SOMNOLENCE DES ADOLESCENTS:
RÔLE DE LA LUMIÈRE
n  Dans 61% des cas la somnolence varie selon le moment de l’année
enquêteSofrès/InstitutduSommeiletdelaVigilance
2004-2006
Red Bull ou autres boissons stimulantes
n Boissons énergisantes:
n  dosage de caféine entre 50-505 mg/boisson
n  + guarana, taurine, ginseng, glucuronolactone…
n Consommation en augmentation chez les jeunes (USA):
n  28% 12-14 ans
n  31% 14-17 ans
n  34% 18-24 ans
>1x/semaine
TRAITEMENT DE STÉPHANE:
RECALER L’HORLOGE
n Hygiène de sommeil
n Chronothérapie
n Luminothérapie ± Mélatonine
+ Traitement: chronothérapie, puis mélatonine et
luminothérapie; restructuration des horaires
Mélatonineà
libérationimm.
1mgaucoucher
Chronothérapie
Luminothérapie
TRAITEMENT DE STÉPHANE:
LUMINOTHÉRAPIE
± MÉLATONINE
Minuit Midi
Avance de phase
Phase normale
Retard de phase
Minuit Midi
+
Luminothérapie
Cas clinique 3: Paul
n 62 ans, veuf, travaille à la poste (facteur)
n “je me réveille très tôt le matin, vers 2-3h, et je ne sais pas
quoi faire”
n “je me couche vers 18h30, je mendors sans problème, je
ne me réveille pas la nuit”
n “je suis exténué l’après-midi, et je m’arrive de m’endormir
en fin d’après-midi”
n 1,80m, 78kg, pas d’ATCD notable
+ Agenda de sommeil
n  http://www.uni-medecine.net/selfnet/work/5102543/agenda_modemploi.pdf
Actimetrie:
Profil de la mélatonine
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
7/1/13	
  12:00	
  
7/1/13	
  14:00	
  
7/1/13	
  16:00	
  
7/1/13	
  18:00	
  
7/1/13	
  20:00	
  
7/1/13	
  22:00	
  
8/1/13	
  0:00	
  
8/1/13	
  2:00	
  
8/1/13	
  4:00	
  
8/1/13	
  6:00	
  
8/1/13	
  8:00	
  
8/1/13	
  10:00	
  
8/1/13	
  12:00	
  
8/1/13	
  14:00	
  
8/1/13	
  16:00	
  
8/1/13	
  18:00	
  
8/1/13	
  20:00	
  
8/1/13	
  22:00	
  
mélatoninpg/mL
Date heure
Cevik Mélatonine
+ Diagnostic?
n Syndrome d’avance de phase
n Prévalence
n  Mal connu
n  Environ 1% de la population d’âge moyen et au-dessus
n  Longtemps banalisé (couche-tôt – lève-tôt)
n  Début tardif
n Clinique
n  Les horaires du sommeil sont très avancés par rapport aux horaires habituels
(coucher -endormissement 18-21h, réveil 1-3h).
n  Somnolence en fin d’après midi
n  Le sommeil est considéré comme normal s’il se déroule aux heures choisies sans
contrainte.
n  La plainte est celle d’une insomnie matinale associée à une somnolence en seconde
partie de journée.
+
Le chronotype au cours de la vie
● = ♀
○ = ♂
Roenneberg et al., 2007
+ ‘du soir’
+ ‘du matin’
n= ~55 000
+ Traitement?
n Luminothérapie
Minuit Midi
Avance de phase
Phase normale
Retard de phase
Minuit Midi
Cas clinique 4: Thomas
n 34 ans, chercheur
n “je n’ai aucun rythme”
n “parfois je m’endors facilement, parfois cela prend des
heures »
n “depuis l’adolescence »
n “c’est cyclique”
n « si on ne me laissais pas une grand liberté dans
l’organisation de mon travail, ce serait impossible »
+ Agenda de sommeil :
+ Actimétrie:
+ Diagnostic?
n Rythme différent de 24h = rythme en libre
cours = rythme hypernycthéméral
n Prévalence
n  Inconnu
n  Fréquent chez les personnes aveugles sans cellules ganglionnaires
rétiniennes intrinsèquement photosensibles (20-50%)
= défaut d’entraînement à la lumière
+ La lumière et sa perception par l’œil
n  Perception visuelle:
n  Formation de l’image:
Cônes / bâtonnets
n  Perception non visuelle:
n  Paramètres physiologiques et
comportementaux
Cellules ganglionnaires de la rétine
mélanopsinergiques (ipRGC;
Cônes / bâtonnets)
Mélanopsine :
principal médiateur de la lumière
Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
+ Rythme différent de 24h
n Clinique
n  Les horaires de sommeil présentent, de façon chronique, un décalage
journalier de 1-2h. Lorsque les horaires de sommeil coïncident avec les
horaires normaux, le syndrome ne se manifeste pas. Sinon le patient
présente une symptomatologie proche du SRPS évoluant ensuite vers un
SAPS.
n  Le rythme veille-sommeil et les autres rythme circadiens montrent une
période proche de 25h (24,7-25,8h).
n  Troubles de la personnalité associés?
n  Patients souvent jeunes, introvertis, « schizoïdes », et/ou difficultés
professionnelles, perte de travail, absence de pression sociale avec comme
résultante une absence d’efficacité du synchroniseur social (Wollman
M.-86 ; Kokkoris C.-78) .
+ Traitement?
n Mélatonine
n Si absence de pathologie oculaire: + luminothérapie
+ Trouble lié au décalage horaire
= Jet lag
n Symptômes
n  Fatigue générale
n  Difficulté d’initiation de maintien du sommeil
n  Somnolence diurne, baisse de vigilance
n  Perte de concentration
n  Irritabilité, anorexie, problèmes gastro-intestinaux
n  Les performances cognitives et motrices en particulier athlétiques
peuvent être altérées
n  Le stress lié au voyage, la privation initiale de sommeil, la
déshydratation peuvent contribuer aux symptômes
San Francisco
Vol 12h
Décalage +9h
Le Cap
Vol 13h
Décalage 1h
San Francisco
Vol 12h
Décalage +9h
Sydney
Vol 20h+2h
Décalage -9h
+ Jet lag – facteurs de gravité
n  Direction du vol
n  Mieux supporté si vol vers l’ouest
n  Pour la resynchronisation on compte :
1 jour par fuseau vers l’ouest ;
1,5 jour vers l’est
Cela justifie le maintien des horaires d’origine si le déplacement
n’excède pas 72h
n  Caractéristiques du vol
n  Temps de vol
n  Heures de départ et d’arrivée
n  Age (!); facteurs personnels (typologie, flexibilité / rigidité)
n  Activité sur place
n  La sévérité des symptômes (parfois plus marquée au 2e-3e
jour) diminue progressivement
+ Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil (ICSD-3)
n  Syndrome de retard de phase
n  Syndrome d’avance de phase
n  Rythme veille-sommeil irrégulier
n  Rythme différent de 24h
n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral
n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit
n  Trouble lié au décalage horaire
n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
+ Les troubles du rythme circadien
veille-sommeil (ICSD-3)
n  Syndrome de retard de phase
n  Syndrome d’avance de phase
n  Rythme veille-sommeil irrégulier
n  Rythme différent de 24h
n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral
n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit
n  Trouble lié au décalage horaire
n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
+ Les principes de traitement des troubles du
rythme circadien veille-sommeil -résumé
+
D.U. INSOMNIE
-
LES TROUBLES DU
RYTHME CIRCADIEN
VEILLE-SOMMEIL
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
+
+
+
Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005
Régulation des états de vigilance: V et S
EVEIL ENDORMISSEMENT
HISTAMINE
HCRT
NA
DOPAMINE
5-HT
ACh ACh
Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
(HPA): CORTISOL, CRH
Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005
Régulation des états de vigilance: V et S
EVEIL ENDORMISSEMENT
GABA
HISTAMINE
HCRT
NA
DOPAMINE
5-HT
ACh
+
Développement des rythmes
•  nouveau-nés et nourrissons
sont sensibles à la lumière
pour la régulation de
l’horloge (même faible
intensité)
•  → entrainement progressif
sur 24h
Age(jours)
Horaire Rivkees et al., Pediatrics 2003
+
Développement des rythmes
•  Rythmes plus
prononcés
apparaissent vers
2-3 mois d’âge:
o  température
o  mélatonine
Mirmiran et al., Sleep Medicine Reviews 2003
+
Maturation de
la durée et de
l’organisation
du sommeil
•  écart autour de la
moyenne de 2-3h
•  à partir de 2 ans:
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Insomnie tr rythmes circadiens 050122014

  • 1. + D.U. INSOMNIE - LES TROUBLES DU RYTHME CIRCADIEN VEILLE-SOMMEIL Carmen M. Schröder, MD, PhD Pôle Psychiatrie et Santé Mentale Unité de Pathologie du Sommeil, Clinique Neurologique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg & Université de Strasbourg & CNRS UPR-3212, Département de Neurobiologie des Rythmes, INCI (&Isabelle Poirot, MD)
  • 2. + Le Sommeil et les Rythmes Circadiens
  • 3. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 4. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 5. Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005 Régulation des états de vigilance: V et S EVEIL ENDORMISSEMENT
  • 6. Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005 Régulation des états de vigilance: V et S EVEIL ENDORMISSEMENT MELATONINE
  • 7. Régulation des états de vigilance: V et S EVEIL ENDORMISSEMENT Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005 SWITCH Hypocrétine… Hypocrétine,… Veille Sommeil
  • 8. + La régulation du sommeil Processus homéostasique « S » Processus circadien « C »
  • 9. + La régulation du sommeil Processus homéostasique « S » Processus circadien « C » Temps passé en sommeil Temps passé en veille 0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10 S
  • 10. + La régulation du sommeil Processus homéostasique « S » Processus circadien « C » Temps passé en sommeil Temps passé en veille 0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10 S Horaire 8 13 18 23 4 9 14 19 24 5 9 C modified from Borbély 1982
  • 11. + Interaction des procéssus S et C modifié d’après Edgar et al., 1993
  • 12. Zone de maintien d’éveil Münch M, Knoblauch V, Blatter K, Schröder C et al. Neurobiology of Aging, 2005, 26(9):1307-19).
  • 13. + Effet sur le rythme de la vigilance diurne
  • 14. +« L’orchestre » des rythmes circadiens Czeisler and Klerman 1999
  • 15. + Le « chef d’orchestre »: l’horloge biologique Lumière Obscurité Rétine Noyaux suprachiasmatiques (SCN)
  • 16. + La lumière et sa perception par l’œil n  Perception visuelle: n  Formation de l’image: Cônes / bâtonnets n  Perception non visuelle: n  Paramètres physiologiques et comportementaux Cellules ganglionnaires de la rétine mélanopsinergiques (ipRGC; Cônes / bâtonnets) Mélanopsine : principal médiateur de la lumière Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
  • 17. + Le « chef d’orchestre »: l’horloge biologique Rythmes et comportements Lumière Obscurité Rétine Noyaux suprachiasmatiques (SCN) Glande pinéale: Mélatonine ô ZEITGEBER: ü Activité physique ü Interactions sociales ü Alimentation
  • 18. + Suppression de la sécrétion nocturne de mélatonine Time (minutes) PlasmaMelatonin(pmol/L) -60 0 60 120 180 240 300 360 420 0 50 100 150 200 250 300 15-min exposure of 10’000 lux 60-min exposure of <1 lux 2 3 4 5 61242322 Clock Time (h) Gronfier et al., J. Sleep Res., 2002
  • 19. + La régulation du sommeil Processus homéostasique « S » Processus circadien « C » Temps passé en sommeil Temps passé en veille 0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10 S Horaire 8 13 18 23 4 9 14 19 24 5 9 C modified from Borbély 1982 phase
  • 21. Chronotypes et zone de maintien d’éveil Lack & Wright, Sleep Medicine 2007
  • 22. + Le chronotype au cours de la vie ● = ♀ ○ = ♂ Roenneberg et al., 2007 + ‘du soir’ + ‘du matin’ n= ~55 000
  • 23. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 24. + Diagnostic spécifique des troubles du rythme circadien
  • 25. + Diagnostic spécifique des troubles du rythme circadien
  • 26. + Agenda de sommeil
  • 27. +Lindsay, 2 ans 3 mois: agenda de sommeil
  • 28. +Lindsay, 2 ans 3 mois: agenda de sommeil
  • 29. + Les questionnaires de chronotypage n  Morningness-Eveninness Questionnaires (MEQ) n  = questionnaire de Horne et Ostberg n  Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ) n  MSFSc ≤ 2.17 pour sujets du matin; MSFSc > 7.25 pour les sujets du soir n  MSFSc = MSF – 0.5 x (SLDF – SLD moyenne) n  Donne une idée du jet-lag social n  MSF-MSW (milieu du sommeil pendant les jours de repos – milieu du sommeil pendant les jours de travail)
  • 30. + Diagnostic spécifique des troubles du rythme circadien
  • 32. + L’actimétrie —  portée à la main non- dominante —  enregistre des mouvements induits par l‘accélération ± luminosité ambiante —  facilement applicable —  aucune difficulté pour les patients —  possible même chez patients peu coopérants —  enregistrements à long- term (>2 semaines) dans l‘environnement habituel
  • 33. + L’actimétrie —  accéléromètre piézo-électrique —  compte l‘intensité, nombre et durée du mouvement dans toutes les directions —  échantillonage 32x/seconde, compte l‘amplitude la plus élevée dans la seconde —  valeurs sont aditionnées pour une période souhaitée (entre 2 seconde et 15 minutes – souvent 1 minute)
  • 34. + Les limites de l’actimétrie n sous-estime fréquemment la latence d’endormissement et la durée des réveils nocturnes
  • 35. + L’actimétrie: Recommendations internationales n Outil validé et recommandé par la American Academy of Sleep Medicine (AASM) (SLEEP, 2002, 2007) pour: n  La détermination des profils de veille-sommeil chez les populations adulte en bonne santé n  Le diagnostic des troubles des rythmes circadiens: n  Type irrégulier n  Libre-cours (patient aveugle ou voyant) n  Avance de phase n  Retard de phase n  Travail posté n  L’évaluation de la compliance et de la réponse au traitement
  • 37. + L’enregistrement actimétrique 24 2412 2412 Horaire (h) Jour 1 Jour 71 E Werth et al, 1999
  • 39. + Actimétrie: analyse des rythmes circadiens n A partir des valeurs de mouvements par heure, on extrait les variables qui quantifient la variabilité de l’activité 1.  Stabilité inter-jour (IS): n  Est inversement proportionnelle à la variation de jour-en-jour des patterns d’activité n  Donne une indication de la force du couplage entre rythme de l’activité-repos et des zeitgebers 2. Variabilité intra-jour (IV): n  Mesure de la fragmentation du rythme, c-a-d de la fréquence et la durée des transitions veille-sommeil 3. Amplitude relative (RA): n  Du cycle activité-repos est la différence entre les moyennes des 10h (M10) les plus actives par rapport au 5h les moins actives (L5) dans le pattern des 24h
  • 40. J1 J2 J3 J4 J5 J6 M 10 L5 Interdaily Stability (IS) = 0.563 Intradaily variability (IV) = 1.189 Relative Amplitude = 0.657 Vieillissement: cycle de repos et activité
  • 41. + Diagnostic spécifique des troubles du rythme circadien 0 5 10 15 20 25 30 23 04 14 19 24 05 Mélatoninesalivaire(pg/ml) DLMoff DLMon 09 3 pg/ml Heure
  • 42. + Mesures de la mélatonine 1.  Plasma •  (pour le profile nocturne complet) 2.  Salive •  (pour le „onset“) 3.  Urine (6-sulphatoxy-mélatonine) •  (pour l‘integral, amplitude (12h/12h), moins de résolution) Probl.: conditions de collection doivent être très contrôlée pour lumière, posture, repas.... !
  • 43. + Comparaison de mélatonine salivaire avec 6-sulfatoxymélatonine urinaire
  • 44. + Marqueur de phase: le dim-light melatonin onset (= DLMO) 0 5 10 15 20 25 30 23 04 14 19 24 05 Mélatoninesalivaire(pg/ml) DLMoff DLMon 09 3 pg/ml time of day
  • 45. + Marqueur de phase: le dim-light melatonin onset (= DLMO) •  Plasma ou salive •  Sous condition “dim light”: < 8 lux •  Collection de salive ou plasma tous les 30 min., débutant >2h avant le coucher habituel •  DLMO: le moment où la mélatonine excède un seuil prédéfini •  Ex.: 2x la moyenne des trois valeurs diurnes basses qui précèdent •  Svt. seuil individuel •  DLMO = ~7h avant Tmin.
  • 46. + Profil de mélatonine et cortisol sur 24h et suppression par la lumière Louis C Ma 02 _ Je 04 mars 2010 Heures 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 MÈlatonine(pg/ml) 0 10 20 30 40 50 60 70 Cortisol(µg/dl) 0 5 10 15 20 25 MÈlatonine Cortisol Cortisol(µg/dl) Mélatonine(pg/ml)
  • 47. + Profil de mélatonine et cortisol sur 24h et suppression par la lumière Louis C Ma 02 _ Je 04 mars 2010 Heures 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 2:00 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 MÈlatonine(pg/ml) 0 10 20 30 40 50 60 70 Cortisol(µg/dl) 0 5 10 15 20 25 MÈlatonine Cortisol Cortisol(µg/dl) Mélatonine(pg/ml) 3000 lux pdt. 2h 10000 lux pdt. 30 min
  • 48. + Diagnostic spécifique des troubles du rythme circadien 0 5 10 15 20 25 30 23 04 14 19 24 05 Mélatoninesalivaire(pg/ml) DLMoff DLMon 09 3 pg/ml Heure
  • 49. + Mesure du profil de température n  Sonde rectale n  Gélules n  iButtons Température centrale Température cutanée: Proximale vs. distale
  • 50. La température centrale, mélatonine et le sommeil K Kräuchi & A Wirz-Justice, Am J Physiol (1994) Somnolence T◦ centrale T◦ peau proximale T◦ peau distale Flux sanguin et perte de chaleur Mélatonine 90 8 0 70 60 50 36.5 36.6 36.7 36.8 36.9 37.0 0 500 1000 1500 2000 SLEEPINESS SKINTEMPERATURE(°C) N= 7 m RECTALTEMPERATURE(°C) proximal 32.2 32.6 33.0 33.4 33.8 34.2 distalaMT6S (µg/hr) -2.0 -1.6 -1.2 -0.8 -0.4 0.0 04 10 16 22221610 TIME OF DAY" DISTAL-PROXMAL" SKINTEMP.GRADIENT(Δ°C) DPG"
  • 51. + Polysomnographie •  Peu d’intérêt pour le diagnostic des troubles des rythmes circadiens •  Important pour éliminer des diagnostics différentiels (SAS, MPS..)
  • 52. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 53. + Les troubles du rythme circadien veille-sommeil (ICSD-3) n  Syndrome de retard de phase n  Syndrome d’avance de phase n  Rythme veille-sommeil irrégulier n  Rythme différent de 24h n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit n  Trouble lié au décalage horaire n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
  • 54. + Les troubles du rythme circadien veille-sommeil : Sommeil effectué : Période de sommeil souhaitable
  • 55. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 56. + ZEITGEBER ++ et mélatonine Rythmes et comportements Lumière Obscurité Rétine Noyaux suprachiasmatiques (SCN) Glande pinéale: Mélatonine ô ZEITGEBER: ü Activité physique ü Interactions sociales ü Alimentation
  • 57. + 1ère étape obligatoire d’un traitement chronothérapeutique: l’hygiène veille-sommeil n  Régularités des horaires de coucher et lever dans les limites du possibles n  Repas réguliers n  Activité physique régulière n  Bonne amplitude lumineuse jour-nuit n  Interactions sociales??
  • 58. + 2e étape: influencer activement les rythmes veille-sommeil par la lumière et la mélatonine Zee et al., 2007
  • 61. q TIMING: à quelle heure? q INTENSITÉ: combien de lux? q DURÉE: pendant combien de temps? q QUALITÉ/ SPECTRE: quelle longueur d’onde? Luminothérapie: tenir compte de 4 paramètres
  • 62. Principes de la luminothérapie: Timing Minuit Midi Avance de phase Phase normale Retard de phase Minuit Midi
  • 63. + Timing de la luminothérapie et décalage de phase induit n Courbe de phase – réponse à la lumière = minimum de température avancer le rythme retarder le rythme Khalsa et al., 2003
  • 64. + Principes du timing de la luminothérapie St. Hilaire et al., J Physiol, 2012 Retarder la phase Avancer de phase
  • 65. Principes de la luminothérapie: Intensité et Durée ü durée et intensité sont inter-dépendant: ü 10,000 lux pendant 30 min. ü 5,000 lux pendant 1h ü 2,500 lux pendant 2h ü etc.
  • 66. Principes de la luminothérapie: Qualité / Spectre
  • 67. + La lumière et sa perception par l’œil n  Perception visuelle: n  Formation de l’image: Cônes / bâtonnets n  Perception non visuelle: n  Paramètres physiologiques et comportementaux Cellules ganglionnaires de la rétine mélanopsinergiques (ipRGC; Cônes / bâtonnets) Mélanopsine : principal médiateur de la lumière Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
  • 68. Principes de la luminothérapie: Qualité / Spectre ~480 nm ~460 nm Mainster, 2006
  • 69. Luminothérapie: les effets secondaires n  Oculaires: n  pas d’effets secondaires aigus ou à long-terme chez patient sans autre médication et sans problème ophthalmologique préalable n  parfois au début: vision floue, tension, photophobies… n  CAVE: spectre des lampes n  Sommeil: n  si luminothérapie le soir trop tard: insomnie, hyperactivité n  si luminothérapie le matin trop tôt: réveil précoce, pas de rendormissement n  Signe important pour ajuster l’horaire n  Céphalées n  Nausée n  Irritabilité S’ils persistent après qq jours: diminuer dose ¢  Psychiatriques: —  Hypomanie/ manie dans dépressions non-saisonnières (surtout bipolaire sans stabilisateur d’humeur) -> ajuster timing (midi) —  Idées suicidaires (très rare) —  Ménométrorrhagies
  • 71. + Eviter la lumière des écrans à des moments inopportuns
  • 72. + n  Éviter la lumière bleue (des écrans) au moment inopportun – le soir Eviter la lumière des écrans à des moments inopportuns
  • 73. + n www.cet.org (site du Center for Environmental Therapeutics) Classique Traditionnel Vedette Théâtral Romancier Gagnant Sophistiqué Junior Eviter la lumière des écrans à des moments inopportuns
  • 74. + La mélatonine Rythmes et comportements Lumière Obscurité Rétine Noyaux suprachiasmatiques (SCN) Glande pinéale: Mélatonine
  • 75. + Mélatonine: 3 rôles chez l’homme 1.  Soporifique Peut induire le sommeil quand pression homéostatique est insuffisante 2.  Chronohypnotique Inhibition du signal d’éveil venant du pacemaker circadien (MT 1) 3.  Chronobiotique Induction d’un décalage de phase de l’horloge biologique à l’opposé de la lumière (MT2)
  • 76. Analyse topographique de la température des doigts avec thermometrie infrarouge Dorsal Palmar 1h après PLACEBO 5mgMELATONIN Kräuchi et al.
  • 77. EXOGENOUS MELATONIN SIMULATES NOCTURNAL CIRCADIAN PHYSIOLOGY K Kräuchi et al, J Applied Physiol (1997) 83: 134-139 sleepiness core body temperature blood flow and heat loss melatonin proximal skin temperature distal skin temperature 0 500 1000 1500 MELATONIN" (pg/ml) SLEEPINESSRATINGS"SKINTEMPERATURE(Δ°C)" N=8 m -1 0 13 14 15 16 17 FOOT -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 -0.2 0 0.2 0.4 STOMACH 0 10 20 30 1 MELATONIN PLACEBO 16 17151413 TIME OF DAY DISTAL-PROXIMAL" SKINTEMP." GRADIENT(Δ°C)"RECTALTEMPERATURE(Δ°C)" -0.20 -0.10 0.00 0.10 Mélatonine
  • 78. Pieds chauds améliorent la latence d‘endormissement: autres chronothérapies -3! -2! -1! 0! distal-prox.skintemp.gradient(°C)! 14" 16" 18" 20" 22" 24" 02" 04" 06" time of day (h)! 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" sleeponsetlatency(min)! *! *! moredilated! K Kräuchi et al, Nature (1999) 401:36-37
  • 79. + AASM, Practice Parameters, SLEEP, 2007 … la mélatonine (le soir) est surtout indiqué pour le retard de phase
  • 80. + Mundey et al., SLEEP, 2005 Dahlitz et al., 1991 Lewy et al. 1992 Kräuchi et al., 1997 Dagan et al. 1998 Kayumov et al. 2001 Mélatonine avance la phase = 0.3 mg = 3 mg
  • 81. + Szeinberg et al., 2006 Mélatonine avance la phase chez l’adolescent avec retard de phase § 3-5 mg § 2h avant l’heure du coucher habituel § n= 25 garçons et 8 filles § 10-18 ans (M 14.2) avant tt après tt sans contraintes Débutdusommeil(h)
  • 82. + Traitement par mélatonine en pratique: libération immédiate vs. prolongée Circadin LP 2 mg
  • 83. + Traitement par mélatonine en pratique (1) n Mélatonine à libération immédiate n  Action immédiate (début ≈15-30 minutes), prise au coucher n  Facilite l’endormissement n  Chronohypnotique: inhibe le signal d’éveil venant de l’horloge n  Doses???? n  0.5mg – 3mg, dépend des patients n  2e dose possible si réveil avant 2h du matin n  Très bonne tolérance, pas d’effets secondaires n  Pas de somnolence diurne n  Accoutumance? Echappement thérapeutique? n  Métabolisation?
  • 84. + Traitement par mélatonine en pratique (1) n Mélatonine à libération immédiate n  Prescription sans AMM, ni ATU n  Préparation du produit actif, synthétique, sous forme de gélules - Mélatonine, gél à libération immédiate à … mg 1 gél. au coucher QSP 1 mois, AR x … Pour remboursement ajouter: Préparation thérapeutique en l’absence d’équivalent thérapeutique remboursable.
  • 85. + Traitement par mélatonine en pratique (2) n Mélatonine à libération prolongée (Circadin®, cp LP 2mg) n  Action retardée, prolongé (début ≈1-2 heures); prise 1h avant le coucher n  Retarde le pic de la mélatonine et le maintien en plateau qq heures pendant la nuit n  Doses???? n  2mg – 6mg, dépend des patients n  Comprimés non-écrasables! n  Prescription hors AMM, non remboursé n  Bonne tolérance n  Parfois effets rémanents le matin n  Accoutumance? Echappement thérapeutique?
  • 86. + Traitement par mélatonine en pratique (3) n Efficacité de la mélatonine: n  Si indication bien posée: rapidement efficace à des dosages de 0.5 à 2 mg n  Effet secondaire rare: épisode dépressif caractérisée n  Effet secondaire douteux: altération de la qualité du sperme? n  Environ 10% perdent l’efficacité thérapeutique initiale n  En rapport avec une métabolisation lente de la mélatonine (reste augmentée durant la journée >50 pg/ml)? n  En rapport avec un SNP au niveau du CYP1A2? (Braam et al., 2010, 2012) (Luboshitzky et al., 2002)
  • 87. + PLAN u  Les rythmes circadiens u  Outils cliniques pour mesurer les rythmes circadiens u  Les troubles du rythme circadien veille-sommeil u  Le traitement des troubles des rythmes circadiens u  Cas cliniques
  • 88. Cas clinique 1: Théo, 7 ans n  Théo, 7 ans, présente un autisme infantile associé à un retard de développement global dans le cadre d’une microcéphalie et d’une épilepsie, diagnostiqué à l’âge de 3 ans suite à un bilan d’évaluation pluridisciplinaire. Il est actuellement prise en charge dans l’IME de Truchtersheim (quatre jours par semaine), en orthophonie et en psychomotricité. n  Ses parents consultent car ils se disent “au bout des forces”. Depuis ses 9 mois, Théo n’a plus fait ses nuits, tandis qu’il a été un bébé très “sage” auparavant. Le soir, le coucher vers 20h30 est très compliqué, même si les parents ont mis des rituels en place. L’endormissement est aléatoire, et fréquemment les parents s’endorment avant lui. Pourtant, il se lève encore plusieurs fois par nuit, parfois pendant des heures. Il ne sollicite pas ses parents lors des réveils, mais ils l’entendent manipuler des objets dans sa chambre. Le matin, il est quasi-impossible de le réveiller. Son rythme de veille et de sommeil est décrit comme très irrégulier.
  • 89. Cas clinique 1: Théo, 7 ans n  La sieste diurne est assez aléatoire aussi: il peut parfois dormir encore 3h en milieu d’après-midi. L’IME signale que Théo paraît souvent très fatigué, présente des endormissements involontaires et ne serait pas disponible pour les prises en charge proposées. n  Les parents sont épuisés et sont à la recherché de “n’importe quoi” pour améliorer le sommeil de leur enfant – et indirectement leur propre sommeil. Mais tous les traitements tentés préalablement se sont soldés par un échec (ATARAX, THERALENE, RISPERDAL).
  • 90. Agenda de sommeil 1: ligne de base
  • 93. + Diagnostic? n Rythmes veille-sommeil irrégulier n Prévalence inconnue n  relativement fréquents dans les atteintes cérébrales dégénératives diverses (affections dégénératives diverses sévères,traumas crâniens, lésions hypothalamiques, impliquant l’horloge circadienne et/ou les centres veille-sommeil) n  rare chez patients sans atteinte cérébrale n Clinique n  Plus de 3 épisodes de sommeil / 24h, depuis plus de 3 mois; n  Incapacité d’induction et/ou de maintien de sommeil en période nocturne, somnolence diurne excessive et siestes fréquentes. n  Altérations cognitives associées fréquentes n  Evolution chronique. n  Le temps de sommeil /24h peut rester normal pour l’âge
  • 94. + Traitement? n Hygiène de sommeil / Zeitgeber n  Penser à la régularités des repas n  Souvent peu efficace n Définir les planches horaires « interdites » au sommeil n Mélatonine
  • 95. + Agenda de sommeil 2: régularisation des rythmes veille-sommeil et ttt par mélatonine
  • 96. Cas clinique 2: Stéphane, 16 ans n  Stéphane accompagne ses parents à la consultation avec une certaine réticence. Ses parents sont très inquiets devant une chute au niveau des résultats scolaires dans l’année en cours. Traditionnellement un bon élève et actuellement en première S au lycée de Molsheim, Stéphane a de plus en plus de retards ou d’absences scolaires, surtout pour les cours du matin. Il lui arrive de s’endormir en classe. Ses parents le trouvent “démotivé”… ce que nie Stéphane avec véhémence. n  Il décrit qu’il a de plus en plus de mal à s’endormir, depuis environ 5 ans. Il ne ressent aucune fatigue le soir, et “chatte” alors encore à l’ordinateur, sur son portable ou regarde (rarement) la télé. Il se couche à 1h du matin, mais ne s’endort que rarement avant 2-3h. Une fois endormi, il dort profondément, sans réveils intermittents. Quand son réveil sonne vers 6h30, il lui est “impossible de se lever”. n  Durant la journée, afin de “pouvoir tenir”, Stéphane boit un café ou coca toutes les deux heures. Récemment, il a découvert que le Red Bull “marche bien aussi”. En revanche, il se trouve plutôt “énervé” ces derniers temps, et admet des “coups de déprime” récents…
  • 97. + Agenda de sommeil n  http://www.uni-medecine.net/selfnet/work/5102543/agenda_modemploi.pdf
  • 99. + Diagnostic? n Syndrome de retard de phase n Prévalence n  le plus courant des troubles du rythme veille-sommeil n  10% des patients vus en clinique pour insomnie chronique! n  3.5 % de la population générale, débute généralement à l’adolescence n  7-16% des adolescents n  10% se plaignent d’insomnie; ~30% troubles psychologiques != "; 40% composante familiale
  • 100. + Syndrome de retard de phase n Clinique n  Difficulté à s’endormir et à se réveiller aux horaires conventionnels (plainte: insomnie d’endormissement) n  Durée et qualité de sommeil sont normales n  L’entraînemement du rythme veille-sommeil stable sur 24h n  Un retard de phase n  Des répercussions diurnes importantes n  Comorbidité psychiatrique n  Les troubles de la personnalité seraient fréquents dans les SRP (22%) (Dagan Y.-99), sans profil spécifique identifié. n  La dépression est fréquente (2/3 des cas de SRP, Schrader H.-96) [Cause ou conséquence?: similarité avec l’insomnie]. n  SRP fréquents chez les patients hospitalisés en psychiatrie (16% des adolescents) (Dagan Y.-98)
  • 102. + Le chronotype au cours de la vie ● = ♀ ○ = ♂ Roenneberg et al., 2007 + ‘du soir’ + ‘du matin’ n= ~55 000
  • 103.
  • 104. Ecran d’ordinateur le soir et rythme circadien Cajochen,JApplPhysiol2011
  • 105. Ecran d’ordinateur le soir et rythme circadien Cajochen,JApplPhysiol2011
  • 106. ¡  Jour “interne” plus long (période tau) Changements biologiques moins connus: Procéssus S and C Carskadon&Acebo 2005
  • 107. LA SOMNOLENCE DES ADOLESCENTS: RÔLE DE LA LUMIÈRE n  Dans 61% des cas la somnolence varie selon le moment de l’année enquêteSofrès/InstitutduSommeiletdelaVigilance 2004-2006
  • 108.
  • 109. Red Bull ou autres boissons stimulantes n Boissons énergisantes: n  dosage de caféine entre 50-505 mg/boisson n  + guarana, taurine, ginseng, glucuronolactone… n Consommation en augmentation chez les jeunes (USA): n  28% 12-14 ans n  31% 14-17 ans n  34% 18-24 ans >1x/semaine
  • 110. TRAITEMENT DE STÉPHANE: RECALER L’HORLOGE n Hygiène de sommeil n Chronothérapie n Luminothérapie ± Mélatonine
  • 111. + Traitement: chronothérapie, puis mélatonine et luminothérapie; restructuration des horaires Mélatonineà libérationimm. 1mgaucoucher Chronothérapie Luminothérapie
  • 112. TRAITEMENT DE STÉPHANE: LUMINOTHÉRAPIE ± MÉLATONINE Minuit Midi Avance de phase Phase normale Retard de phase Minuit Midi
  • 114. Cas clinique 3: Paul n 62 ans, veuf, travaille à la poste (facteur) n “je me réveille très tôt le matin, vers 2-3h, et je ne sais pas quoi faire” n “je me couche vers 18h30, je mendors sans problème, je ne me réveille pas la nuit” n “je suis exténué l’après-midi, et je m’arrive de m’endormir en fin d’après-midi” n 1,80m, 78kg, pas d’ATCD notable
  • 115. + Agenda de sommeil n  http://www.uni-medecine.net/selfnet/work/5102543/agenda_modemploi.pdf
  • 117. Profil de la mélatonine 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 7/1/13  12:00   7/1/13  14:00   7/1/13  16:00   7/1/13  18:00   7/1/13  20:00   7/1/13  22:00   8/1/13  0:00   8/1/13  2:00   8/1/13  4:00   8/1/13  6:00   8/1/13  8:00   8/1/13  10:00   8/1/13  12:00   8/1/13  14:00   8/1/13  16:00   8/1/13  18:00   8/1/13  20:00   8/1/13  22:00   mélatoninpg/mL Date heure Cevik Mélatonine
  • 118. + Diagnostic? n Syndrome d’avance de phase n Prévalence n  Mal connu n  Environ 1% de la population d’âge moyen et au-dessus n  Longtemps banalisé (couche-tôt – lève-tôt) n  Début tardif n Clinique n  Les horaires du sommeil sont très avancés par rapport aux horaires habituels (coucher -endormissement 18-21h, réveil 1-3h). n  Somnolence en fin d’après midi n  Le sommeil est considéré comme normal s’il se déroule aux heures choisies sans contrainte. n  La plainte est celle d’une insomnie matinale associée à une somnolence en seconde partie de journée.
  • 119. + Le chronotype au cours de la vie ● = ♀ ○ = ♂ Roenneberg et al., 2007 + ‘du soir’ + ‘du matin’ n= ~55 000
  • 120. + Traitement? n Luminothérapie Minuit Midi Avance de phase Phase normale Retard de phase Minuit Midi
  • 121. Cas clinique 4: Thomas n 34 ans, chercheur n “je n’ai aucun rythme” n “parfois je m’endors facilement, parfois cela prend des heures » n “depuis l’adolescence » n “c’est cyclique” n « si on ne me laissais pas une grand liberté dans l’organisation de mon travail, ce serait impossible »
  • 122. + Agenda de sommeil :
  • 124. + Diagnostic? n Rythme différent de 24h = rythme en libre cours = rythme hypernycthéméral n Prévalence n  Inconnu n  Fréquent chez les personnes aveugles sans cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (20-50%) = défaut d’entraînement à la lumière
  • 125. + La lumière et sa perception par l’œil n  Perception visuelle: n  Formation de l’image: Cônes / bâtonnets n  Perception non visuelle: n  Paramètres physiologiques et comportementaux Cellules ganglionnaires de la rétine mélanopsinergiques (ipRGC; Cônes / bâtonnets) Mélanopsine : principal médiateur de la lumière Son spectre maximal: λ max = 480nm Archibald et al. Brain, 2009
  • 126. + Rythme différent de 24h n Clinique n  Les horaires de sommeil présentent, de façon chronique, un décalage journalier de 1-2h. Lorsque les horaires de sommeil coïncident avec les horaires normaux, le syndrome ne se manifeste pas. Sinon le patient présente une symptomatologie proche du SRPS évoluant ensuite vers un SAPS. n  Le rythme veille-sommeil et les autres rythme circadiens montrent une période proche de 25h (24,7-25,8h). n  Troubles de la personnalité associés? n  Patients souvent jeunes, introvertis, « schizoïdes », et/ou difficultés professionnelles, perte de travail, absence de pression sociale avec comme résultante une absence d’efficacité du synchroniseur social (Wollman M.-86 ; Kokkoris C.-78) .
  • 127. + Traitement? n Mélatonine n Si absence de pathologie oculaire: + luminothérapie
  • 128. + Trouble lié au décalage horaire = Jet lag n Symptômes n  Fatigue générale n  Difficulté d’initiation de maintien du sommeil n  Somnolence diurne, baisse de vigilance n  Perte de concentration n  Irritabilité, anorexie, problèmes gastro-intestinaux n  Les performances cognitives et motrices en particulier athlétiques peuvent être altérées n  Le stress lié au voyage, la privation initiale de sommeil, la déshydratation peuvent contribuer aux symptômes
  • 129. San Francisco Vol 12h Décalage +9h Le Cap Vol 13h Décalage 1h
  • 130. San Francisco Vol 12h Décalage +9h Sydney Vol 20h+2h Décalage -9h
  • 131. + Jet lag – facteurs de gravité n  Direction du vol n  Mieux supporté si vol vers l’ouest n  Pour la resynchronisation on compte : 1 jour par fuseau vers l’ouest ; 1,5 jour vers l’est Cela justifie le maintien des horaires d’origine si le déplacement n’excède pas 72h n  Caractéristiques du vol n  Temps de vol n  Heures de départ et d’arrivée n  Age (!); facteurs personnels (typologie, flexibilité / rigidité) n  Activité sur place n  La sévérité des symptômes (parfois plus marquée au 2e-3e jour) diminue progressivement
  • 132. + Les troubles du rythme circadien veille-sommeil (ICSD-3) n  Syndrome de retard de phase n  Syndrome d’avance de phase n  Rythme veille-sommeil irrégulier n  Rythme différent de 24h n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit n  Trouble lié au décalage horaire n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
  • 133. + Les troubles du rythme circadien veille-sommeil (ICSD-3) n  Syndrome de retard de phase n  Syndrome d’avance de phase n  Rythme veille-sommeil irrégulier n  Rythme différent de 24h n  syn.: rythme en libre cours, rythme hypernycthéméral n  Désadaptation au travail en horaires décalés ou de nuit n  Trouble lié au décalage horaire n  Trouble du rythme circadien de veille-sommeil non-spécifié
  • 134. + Les principes de traitement des troubles du rythme circadien veille-sommeil -résumé
  • 135. + D.U. INSOMNIE - LES TROUBLES DU RYTHME CIRCADIEN VEILLE-SOMMEIL MERCI POUR VOTRE ATTENTION
  • 136. +
  • 137. +
  • 138. +
  • 139. Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005 Régulation des états de vigilance: V et S EVEIL ENDORMISSEMENT HISTAMINE HCRT NA DOPAMINE 5-HT ACh ACh Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA): CORTISOL, CRH
  • 140. Modifié d’après Wafford & Ebert, Nature Drug Discovery, 2008; Saper et al., Nature, 2005 Régulation des états de vigilance: V et S EVEIL ENDORMISSEMENT GABA HISTAMINE HCRT NA DOPAMINE 5-HT ACh
  • 141. + Développement des rythmes •  nouveau-nés et nourrissons sont sensibles à la lumière pour la régulation de l’horloge (même faible intensité) •  → entrainement progressif sur 24h Age(jours) Horaire Rivkees et al., Pediatrics 2003
  • 142. + Développement des rythmes •  Rythmes plus prononcés apparaissent vers 2-3 mois d’âge: o  température o  mélatonine Mirmiran et al., Sleep Medicine Reviews 2003
  • 143. + Maturation de la durée et de l’organisation du sommeil •  écart autour de la moyenne de 2-3h •  à partir de 2 ans: corrélation négative entre durée du sommeil diurne et celle du sommeil nocturne Schröder et Franco, 2010 TTS
  • 144. + Durée et architecture du sommeil changent au cours de la vie