physiologie du rythme circadien

1. Master 2 de Physiologie humaine
L’HORLOGE BIOLOGIQUE
Présenté par KOMBASSERE W TEDDY ARMEL
UNIVERSITE CHEIKH ANTA DIOP DE DAKAR
FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE ET D’ODONTOSTOMATOLOGIE

2. GENERALITES
1-Eléments de définition
2- Intérêt
3- Anatomie fonctionnelle
II- METHODES D’ETUDE
III- PHYSIOLOGIE PROPREMENT DITE
1- L’horloge biologique interne `
2- Synchronisateurs externes
3- Facteurs génétiques
4- Variations physiologiques
IV- APPLICATIONS CLINIQUES
Conclusion

3. INTRODUCTION
1- Eléments de définition
Tous les êtres sont soumis à des rythmes naturels
Un rythme biologique se définit comme la variation périodique ou cyclique d’une
fonction particulière d’un être vivant
Un rythme biologique est caractérisé par :
- Sa période τ (temps pour faire un cycle)
- Sa phase φ (temps d’un évènement /marqueur extérieur)
- Son amplitude (différence entre un extrême du cycle et le milieu moyen)

5. On distingue différents types de rythmes biologiques :
 Rythmes ultradiens : période < 20hr
ex: cycle du sommeil (90mn)
 Rythmes circadiens : période ≈ 24hr synchronisés par le rythme jour/nuit
permettent adaptation à l’environnement
Rythmes infradiens : période > 24hr
ex: cycle menstruel
L’horloge biologique est donc une montre interne capable de générer de façon
autonome des cycles de 24h (circadiens) indépendamment de l’extérieur

6. L’horloge est située au niveau du cerveau (hypothalamus) et Constituée de deux
noyaux supra-chiamatiques

7. 2- Intérêt
 Indispensable à la vie : contrôle les rythmes qui suivent un cycle de 24h et
secondairement d’autres fonctions telles que la division cellulaire et production
d’hormones
Physiopathologie : trouble du sommeil, atteinte neurodégénérative (rare)
secondairement des troubles métaboliques et cardio-vasculaires
Photothérapie (luminothérapie) : traitement de référence de certaines
pathologies

8. 3- Anatomie fonctionnelle
Le système circadien est composé de 03 éléments de base :
Entrée sensorielle: photorécepteurs rétiniens synchronisant les rythmes
endogènes sur les variations cycliques de l’environnement
L’horloge centrale (les Noyaux supra Chiasmatiques) qui génère des oscillations
proches de 24h
 les systèmes effecteurs de l’horloge qui aboutissent à la régulation temporelle
des rythmes physiologiques, neuroendocriniens

9. Les noyaux supra chiasmatiques (NSC) contiennent l’horloge interne et sa période
est ajustée au cycle de la lumière par l’intermédiaire de la voie rétino-
hypothalamique.
La réception de l’information photopériodique est assurée exclusivement par la
rétine. La voie anatomique reliant la rétine aux NSC ou voie rétino-
hypothalamique(RHT) transmet l’information lumineuse (principale voie
d’entrainement du système circadien) via des cellules ganglionnaires mélanopsine

11. Les NSC localisés dans la partie dorsale du chiasma optique, composés de deux
structures de part et d’autre du 3ème ventricule. Il comporte 2 subdivisions
anatomiques :
La partie ventrale recevant la projection rétinienne et des projections du feuillet
intergéniculé (thalamus)
La partie dorsale recevant les afférences des autres régions cérébrales.
Les propriétés intrinsèques de ces neurones aboutissent à l ’émergence d’une
horloge endogène circadienne et répondent à des changement médiés par la voie
RHT

13. Les principaux sites d’efférences des NSC sont l’hypothalamus, noyau thalamique
paraventriculaire et le télencéphale basal
Ces projections permettent d’assurer une organisation temporelle du cycle veille-
activité, des principales fonctions endocrinienes et psychomotrices
Une des principales voies efférentes est constituée par la voie multisynaptiques
provenant du NSC et aboutissant à la glande pinéale
La glande pinéale synthétisant la mélatonine

15. II- METHODES D’EXPLORATION
1- Expériences animales
Si ablation chirurgicale des NSC chez le rongeur :
Perte des rythmes d’activité locomotrice, prise hydrique et de nourriture, et de
sécrétions de diverses hormones
Si greffe hétérologue du NSC
Restauration de la rythmicité en 2-4 semaines, les rythmes ont acquis les
propriétés du donneur et non celles du receveur

17. Si lésion des voies optiques qui épargnent l’axe RHT
 Cécité mais ne perturbe pas l’expression des rythmes
Si lésion isolé de l’axe RHT
 Disparition de la synchronisation sans troubles visuels associés

18. 2- Explorations chez l’homme
L’étude des rythmes circadiens permets de mieux comprendre l’organisation de
l’horloge biologique qui contrôle l’ensemble des rythmes circadiens chez l’homme.
Les marqueurs des rythmes circadiens sont le cycle veille/sommeil , cycle
activité/repos, la température corporelle et la mélatonine.

19.  cycle vielle/sommeil (plus important)
- L’agenda de sommeil : mesure simple du rythme circadien qui permet de repérer
l’organisation temporelle du sommeil de manière subjective, donnant un aperçu de
l’organisation de ces rythmes
- Enregistrement polysomnographie

21.  Cycle repos/activité
Actimétrie est une méthode relative simple d’exploration des rythmes
circadiens. Elle consiste à mesurer grâce à un accéléromètre l’activité
permettant de distinguer la période de repos de la période d’activité et donc
d’extrapoler les périodes sommeil et veille.
Elle renseigne sur l’organisation rythmique circadienne.
Les mesures sont réalisés pendant plusieurs jours

22.  Température corporelle
C’est un paramètre physiologique soumise à un rythme circadienne
 Mélatonine : meilleur marqueur de rythme biologique circadien
-Dosage salivaire de la mélatonine avant endormissement (19h – 22h) en
conditions contrôlées, ce qui constitue un marqueur relativement fiable des
rythmes circadiens

23. - Condition de dosage: Faible exposition lumineuse (< 50 lux DLMO Dim Light
melatonin Onset )
Cycles veille/sommeil précédant, activité physique et
postures contrôlés
Absence de substance capable de modifier la sécrétion de
mélatonine

24. III- physiologie proprement dite
1- Horloge biologique interne
Une des caractéristiques fondamentales de l’horloge biologique est que son
activité rythmique est endogène , c’est-à-dire qui lui est propre et non imposée
par l’environnement.
En conséquent les rythmes continuent de s’exprimer avec un rythme proche de 24h
et même lorsque l’organisme est plongé dans un environnement constant où on ne
distingue pas le jour de la nuit.

25. La seconde caractéristique est que son activité rythmique doit et peut être
synchronisée avec le cycle de rotation de la terre autour de son axe qui a une
période d’exactement 24H.
En effet, le rythme endogène est légèrement différent de 24H (compris entre 23,5
et 24,5H chez le sujet sain en moyenne 24,2 H). L’horloge doit donc être remise à
l’heure quotidiennement afin que son activité soit parfaitement synchronisée avec
le cycle jour et nuit.

26. Les cellules ganglionnaires répondent de façon linéaire, régulière et continue avec
l’augmentation de la luminance de la scène visuelle.
Le relais de l’information au niveau des noyaux suprachiamatiques dépend des
récepteurs ligand-dépendant dont le neurotransmetteur est le glutamate, les
récepteurs N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), il existe les récepteurs non-NMDA qui
sont voltage-dépendant

27. La stimulation des récepteurs NMDA et non-NMDA provoque une augmentation de
la concentration intra neuronale du calcium.
Il y a aussi les récepteurs couplés à la phospholipase (mGluR) dont la mise en jeu
probable pourrait être responsable du recrutement cytosolique du calcium stocké
dans les réservoirs membranaires intra neurone.
L’augmentation du calcium induit alors une cascade de réactions.

30. Le système circadien est un axe reliant l'œil à la glande pinéale qui secrète la mélatonine,
une hormone fondamentale dans la régulation du système circadien via les voies photo-
neuroendocriniennes
La mélatonine issue d’un AA : le Tryptophane
provient de la modification nocturne de la sérotonine
nécessite l’intervention de 04 enzymes : Tryptophane Hydroxylase TH
l’Aminoacide Aromatique Décarboxylase AADC
AryloAlkylamine N Acetyl Transférase AA- NAT
l’HydroxyIndole O Methyl Transférase. HIOMT

31. La TH est une enzyme mitochondriale qui est l’étape limitante de la synthèse de la
sérotonine et stockée dans la glande pinéale pendant la journée
AA-NAT est aussi une enzyme de la production de la mélatonine car :
Son activité est dépendante de la quantité de sérotonine
Elle est photosensible
La mélatonine a deux rôles majeurs : elle indique la période nocturne par sa
présence et la période de l’année par sa durée de sécrétion nocturne

32. 2- Synchronisateurs externes
les rythmes circadiens sont d’origines endogènes et sont synchronisés par des
facteurs environnementaux. Quelques exemples :
Alternance jour/nuit (la lumière le plus puissant synchronisateur)
Repas (horaire de repas fixe et régulier)
Réveil (heure fixe de levée)
Rythmes sociaux divers
Facteurs saisonniers (modification de la température, humidité, photopériode)

34. Le rythme circadien est soumis à des rythmes de sensibilité et de réponse aux
synchronisateurs dont la courbe de réponse de phase (PRC) est l’application
immédiate.

36. En effet, selon l’heure à laquelle un stimulus (par exemple la lumière ou
mélatonine) est appliqué celui-ci peut entrainer une avance de phase correspond à
un déplacement du pic (acrophase) de la fonction étudiée par rapport à un rythme
habituel
En retardant sa phase on a un déplacement du pic à une heure plus tardive par
rapport au rythme habituel ou encore on a aucun effet.

37. 3- facteurs génétiques
L’horloge circadienne possède un oscillateur moléculaire constitué de plusieurs
gènes « horloges » qui interagissent entre eux pour former une boucle
d’autorégulation négative transcriptionnelle et post traductionnelle
 Les gènes Clock (synthèse constitutive) et Bmal1 (synthèse cyclique et nocturne)
codent pour deux facteurs qui s’hétérodimérisent et activent la transcription des
gènes Period (Per1, Per2, Per3, synthèse cyclique jour)

38. Cryptochrome (Cry1 et Cry2) en se fixant sur les boites E présentent au niveau de
promoteurs de ces gènes
Lorsque PER et CRY atteignent une concentration critique les complexes
PER:CRY entre dans le noyau où ils répriment la transcription de leur propre gène
en bloquant l’activité de l’héterodimère Clock:Bmal
L’héterodimère Clock:Bmal active aussi la transcription du gène Rev-erb⍺ qui est
un répresseur de la transcription de Bmal1 mais aussi de Clock et de CRY

39. Certaines personnes sont considérées comme « du soir » c’est-à-dire qu’elles ont
tendance à se coucher tard et à se réveiller tard. Leur horloge est alors réglée sur
une période supérieure à 24 heures.
D’autres sont du «matin », leur horloge tourne souvent sur moins de 24 heures. Les
personnes qui ont typologie du matin extrême présenteraient en priorité un
polymorphisme du gène Per1. une mutation de Per2 a été chez certains patients
atteints du trouble du rythme circadien du sommeil de type avance de phase( qui
ont tedance à s’endormir et à se réveiller très tôt).

40. A l’opposé, chez les chronotypes du soir extrêmes et chez les patients atteints du
trouble du rythme circadien du sommeil de type retard de phase (qui ont tendance
à s’endormir et à se réveiller très tard), on note plutôt une augmentation de la
prévalence d’un polymorphisme du gène Per3

41. 4- variations physiologiques
Le rythme circadien est en moyenne , très légèrement supérieure à 24 heures chez
les hommes et les femme (de 15mn)
La période circadienne intrinsèque est significativement plus courte chez les
femmes { 24,09 +/- 0,2 h (24h5mn +/- 12mn)} que chez les hommes {24,19 +/- 0,2h
(24h11mn +/- 12mn)}
Une proportion significative plus élevée de femmes ont des périodes circadiennes
plus courtes que 24,0h

42. En moyenne donc, l’horloge biologique des femmes avance plus rapidement que
celle des hommes et les femmes ont 2,5 fois plus de chance d’avoir un rythme
circadien inférieur à 24 heures
Ceci explique pourquoi les femmes se réveillent en moyenne plus tôt et pourquoi
l’insomnie touche 50% plus de femmes que d’hommes
Le rythme circadien change avec le vieillissement, conduisant à un réveil plus tôt le
matin et moins d’heure de sommeil

43. Autres variations physiologique du rythme circadien : le cycle menstruel , le poids
la taille, origine ethnique, la qualité et la quantité de sommeil (Touitou et
coll.,1997)

44. IV- Applications cliniques
Un organisme est dit synchronisé lorsque son horloge biologique fonctionne en
harmonie avec les facteurs de l'environnement. Lorsqu’au contraire l'horloge
biologique n'est plus en phase avec les signaux extérieurs majeurs il en résulte un
dysfonctionnement qui conduit à la désynchronisation du système circadien de
l'organisme . Ce dysfonctionnement est lié au fait que les synchroniseurs qui
normalement entraînent les rythmes circadiens sur 24 heures ne jouent plus leur
rôle

45. Il y a alors dissociation temporelle du fonctionnement de l'horloge interne de celui
de l'horloge astronomique (notre montre). Cette désynchronisation s'accompagne
de signes atypiques tels que fatigue persistante, troubles de l'humeur pouvant
conduire en cas de désynchronisation chronique à une dépression, troubles du
sommeil pouvant amener à une insomnie chronique, troubles de l'appétit,
diminution des performances et de la vigilance avec augmentation des risques
d'accidents au travail au lors de la conduite automobile

46. Les causes de désynchronisation de l’horloge interne peuvent êtres en rapport soit
avec une inadéquation des relations entre l’horloge et les synchroniseurs, soit avec
un défaut d’entraînement de l’horloge, soit avec un dysfonctionnement propre de
l’horloge :
 Synchronisateurs en conflit avec l’horloge:
 la désynchronisation lors des vols transméridiens (jet lag); les vols vers l’Est sont
difficiles à supporter (avance de phase) par rapport à la destination, les vols vers
l’Ouest sont plus faciles car correspondant à un retard de phase

47.  le travail posté situation chronique de conflit entre horloge interne et
synchronsateurs
 Synchronisateurs qui ne sont pas ou qui sont mal perçus : cécité, cataracte et
dégénérations rétiniennes
 Défaut d’entrainement de l’horloge :
 syndrome de retard de phase du sommeil : avec un cycle veille/sommeil retardé
de 3 à 6 heures
 syndrome d’avance de phase du sommeil

48.  Syndrome hypernychtémeral ou Syndrome libre cours : observé dans la cécité et
caractérisé par l’inefficacité des synchronisateurs ce qui entraine un décalage des
horaires du sommeil de 1 à 2 heures par jour
 L'alcool est un agent de désynchronisation qui entraîne également un retard de
phase du rythme circadien de la mélatonine chez les patients alcoolo-dépendants

49. L'objectif du traitement des désordres circadiens est de remettre à l'heure une
horloge interne qui est désynchronisée, en avance ou en retard de phase. La
réalisation de cette remise à l’heure se fait en entraînant l'horloge biologique grâce
à des protocoles de chronothérapie ou par l'utilisation d'agents d'entraînement
comme la lumière et la mélatonine

50. Conclusion
Les horloges circadiennes et les rythmes qu’elles controlent permettent aux
organismes de mieux s’adapter à ces rythmes environnementaux.
Un organisme sera mieux adapté si la période de son horloge est plus proches des
rythmes de l’environnement.