Présentation de Jean-Emmanuel Kahn à la session MaRIH du 23 Mars 2016 (SFH)

1. Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital Foch
Université Versailles-Saint Quentin en Yvelines
Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille
ACTUALITES DANS LES
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

2. CONFLITS D’INTERETS
• Investigateur Principal dans 4 études pour le
mepolizumab (3 dans le SHE, 1 dans l’EGPA) - GSK
• Expert pour GSK
• Subventions recherches pour le Réseau Eosinophile:
Novartis, GSK

3. • Les Leucémies chroniques à PNE
– Tableaux cliniques inhabituels de LCE F/P+
– Arret de traitement dans la LCE F/P+
– Indications des ITK dans les LCE F/P-
– Autres anomalies moléculaires
• Le SHE Lymphoïde CD3-CD4+
• Traitement…. et abstention thérapeutique

4. HE/SHE%Secondaires%
Lymphoïdes%(10820%)%
LT#sanguin#de#phénotype#
anormal#producteur#d’IL85#
Eosinophilie#
familiale# Syndromes#de#
chevauchements#et#
Maladies#à#PNE#
restreintes#à#un#organe#
HE/SHE%idiopathiques%
(50%à%70%)%
HE/SHE%clonaux%
(10815%)%
1- LCE, dont FIP1L1-PDGFRA+++
2-Autres
MICI
PCE-PAE-Bronchiolite PNE
GEPA
EGID
Maladies dermatologiques
LEUCÉMIES CHRONIQUE À PNE
CLASSIFICATIONS DES SHE EN 2016
The#Year#2011#Working#Conference#on#Eosinophil#Disorders#and#Syndromes#8#P.#Valent,#JACI,#2012#

5. CARACTERISATION PHENOTYPIQUE DES LCE FP+
• Homme +++ > 20/1
• Atteintes cardiaques,
muqueuses, SMG
• B12 et tryptase
• Cytopénie
• Corticorésistance
• RHC et RMC sous faibles
doses d’Imatinib
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013

6. • LAM avec HE
• Purpura Thrombotique
Thrombocytopénique + HE
• Lymphome lymphoblastique
à cellules T + HE n=3
• LMMC sans HE
• Leucémie à PNN sans HE
PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES
DE LCE F/P+
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE
• Masses paraspinales et
atteintes des Nfs craniens
• Claude Bernard Horner
• Sarcome myéloïde non
leucémique avec HE
• Cellulite à PNE
• Masse intra-cranienne
• GEPA (Churg-Strauss)
• Histiocytose éruptive

7. • 10# paOents# FP+# avec# lésions#
n o d u l a i r e s# r é c i d i v a n t e s# e t#
hyperéosinophilie#
• 8# papuloses# lymphomatoïdes# CD30+##
type#A#(1#type#B,#1#type#C)#
• 5#autres#cas#dans#la#liXérature#
T#Sene,#SNFMI#2015#
PAPULOSE LYMPHOMATOIDE ET LCE FP+

8. PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute
chez 11 patients :
61% a 1 an
42% at 2 ans
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de
33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013

9. Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de
33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
PaEents%en%rechute:%%
8%retraitement%toujours%efficace%
8%pas%d’acquisiEon%de%résistance%
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Klion Blood 2007 : n=0/5
Metzregoth EHA 2015: n=2/5NECESSITE D’UNE ETUDE PROSPECTIVE

10. PDGFRA
PDGFRB
ETV68PDGFRB%%%%%%%%%%%%t(5;12)(q31–q33;p12)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%LMMC%+%Eosino%
V617F8%JAK2%
TranslocaEon%JAK2%
FLT3%
FGFR1%
MutaEons%ponctuelles%
acEvatrices%de%PDGFRA%
Y849S/%N659S%
AUTRES%+++++%
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE RECURRENTE

11. INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-
• Etude#rétrospecOve#
• 19#paOents#SHE#F/P8#
• Suivi#médian#10#mois#(10j#a#42#mois)#
• Traitement#par#imaOnib#(DM#184#mg/j)#

12. IM
responder
IM
non responder
Sex M/F 7/1 5/6
LES CRITERES DE « SMP » SONT CORRELES A UNE
REPONSE A L’IMATINIB
Legrand. Réseau EosinophileI, IES Quebec 2011
INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-

13. • Mr%L,%62%ans,%PNE#3200,#lésions#papuleuses#non#spé,#prurit#++#
– Pqt%510.000,#tryptase#17#(N<13,5),#F/P#négaOf,#caryotype##N#
• Mr%V,%72%ans,%PNE#100082000#sous#corOco#
– Monocytes#2200#
%%
• Mr%L,%50%ans,%hyperEo#depuis#3#ans,#fibrose#endomyocardique#
– Thrombocytose#
• Mr%B,%60%ans,%hyperEo#depuis#7ans,#tryptase#et#B12#normaux#
puis#tryptase# ,#appariOon#d’une#SMG#
##
##
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON
RECURRENTE
G Lefevre, A Reneville, Réseau Eosinophile

14. • Mr%L,%62%ans,%PNE#3200,#lésions#papuleuses#non#spé,#prurit#++#
– Pqt%510.000,#tryptase#17#(N<13,5),#F/P#négaOf,#caryotype##N#
– JAK2%V617F+%
• Mr%V,%72%ans,%PNE#100082000#sous#corOco#
– Monocytes#2200#
– Sang:#TET2+%;%Moelle:#ASXL1,%CBL,%TET2,%TP53%et%U2AF1%
• Mr%L,%50%ans,%hyperEo#depuis#3#ans,#fibrose#endomyocardique#
– Thrombocytose#modérée#
– SF3B1%K666N+#
• Mr%B,%60%ans,%hyperEo#depuis#7ans,#tryptase#et#B12#normaux#
puis# ,#appariOon#d’une#SMG#
– V617F%JAK2:%echec%du%ruxoliEnib%
– ASLX1,%SRSF2%
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON
RECURRENTE
LIENS#DE#CAUSALITE#?#
FORMES#FRONTIERES#entre#SMP8Eo#et#SMD#?#

15. • Hyperéosinophilie#secondaire:##
– PopulaOon#lymphocytaire#T#circulant,#profil#Th2##
– Phénotype#aberrant#
• CD38CD4+%(75%)%
• CD3+CD4+CD78#
• CD3+CD48CD88TCRαβ
– Clonale#(rearg#TCR#ds#76%)#
CD3%
CD4
IL5#IL4#
Cogan,#NEJM,#1994#
SHE LYMPHOIDES

16. • 13#F#/#8#H#
• 42#ans#[5875]#
#
# ##
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

17. CaractérisaEon%clinique,%histopathologique%et%moléculaire%des%SHE8L%CD38CD4+%%
G%Lefevre%JE%Kahn%
Medicine#2014,#Haematologica#2015#
• Infiltrats#Ossulaires#T#clonaux#
CD38CD4+#
• Dans#tous#les#organes#
aXeints#par#les#PNE#
• Depuis#parfois#20#ans#
HE#stain
(x#25)
CD3####
(x#100)
HE#stain
(x#200)
CD4####
(x#100)
A P1 P2
*
B P2P1
Peripheral
blood
Skin#
CD4
CD3
CD4
138(pb
P1
114(pb
P2
Peripheral
blood
Skin#
C
Figure(1
B P2P1
Peripheral
blood
Skin#
CD4
CD3
CD4
138(pb
138(pb
P1
114(pb
114(pb
P2
Peripheral
blood
Skin#
C
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

18. CaractérisaEon%clinique,%histopathologique%et%moléculaire%des%SHE8L%CD38CD4+%%
G%Lefevre%JE%Kahn%
Medicine#2014,#Haematologica#2015#
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

19. • Le%«%SHE8L%CD38CD4+%»%remplit%les%critères%d’un%
syndrome%lymphoproliféraEf%T%périphérique%
indolent,%avec%hyperéosinophilie%secondaire%
• Clone%lymphocytaire%circulant%et%Essulaire%
• Critères%histopathologiques%et%%immunophénotypiques%
homogènes,%«#LAI8like#»,#mais#TFH8#
• Chronique,%indolent%>%20%ans%
• Risque%d’évoluEon%vers%un%lymphome%agressif%de%type%LAI#
Mécanismes:#
8 MutaOon#et/ou#acOvaOon#STAT3#(Blood#2016)#?#
8 EBV#?#
8 Autre#mutaOon#?#
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

20. JACI#2015#
ON#NE#TRAITE#PAS#UNE#NFS#
LES HE CHRONIQUES INEXPLIQUEES
ASYMPTOMATIQUES

21. LES SHE EN 2016: QUELS TRAITEMENTS?
CORTICOIDES
2"#IFNα,#Hydroxyurée,#An4#IL"5,#ciclosporine#
3"#Autres#ITK,#Alemtuzimab,#2CDA,#revlimid,#fludarabine,#Allogreffe#
de#moelle##
IMATINIB
SHE%
LYMPHOÏDES%
LCE#F/P8:#
PDGFRB,#PDGFRA,#
FGFR1#
FIP1L18PDGFRA:##
F/P+#
SHE8M%
MYELOPROLIFERATIFS%
SMP8Eo:#
Autres#
SHE%
IDIOPATHIQUES%

22. QUELLES NOUVEAUTES A ATTENDRE ?
! Identification de nouvelles anomalies
moléculaires responsables d’HE clonales et ….
des patients chez qui les rechercher
! Essai prospectif d’arrêt de l’imatinib dans la
LCE FP+
! Origine moléculaire de la dysfonction
lymphocytaire T dans les SHE lymphoïde
! Nouvelles thérapies ciblées anti PNE:
" eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
" ITK

23. Remerciements#
Réseau%Eosinophile%
JE%Kahn,%G%Lefevre%
• Angers:#Dr#Avenel8Audran,#Dr#Leclech#
• Annecy:#Dr#MoraO8Hafsaoui,#Dr#Cony8
Makhoul#
• Beauvais:#Dr#Ghomari#
• Bordeaux:#Pr#Taieb,#Dr#Seneschal#
• La#Roche#S/#Yon:#Dr#Maisonneuve##
• Lille:#Pr#Staumont#Salle,#Pr#Morschhauser,#
Dr#Terriou,#Pr#Launay,#Pr#Hatron#
• Lyon:#Pr#Salles,#Dr#Khouatra,#Pr#Ninet,#Pr#
Seve,#Pr#Cordier#
• Nantes:#Dr#Aubert,#Pr#Hamidou#
• Nice:#Dr#Legros,#Dr#Queyrel#
• Paris:#Pr#Baruchel,#Pr#Rousselot,#Pr#Michel,#
Pr#Fain,#Dr#Barete,#Pr#Sene,#Pr#Haroche,#Pr#
Costedoat8Chalumeau#
#
Immunologie#–#Pr#M#LabaleXe#
J.#Trauet,#V.#Lekeux,##
V.#Bétrancourt,#V.#Dutriez#
Anatomo8pathologie#–#Pr#Copin##
Hématologie#–#Pr#Preudhomme#
CollaboraOon:#Dr#C.#Roumier#
Clonalité#T#/#PCR:#Dr#N.#Grardel# ##
Séquençage:#S.#Geffroy,#Dr#S.#Poulain#
#
CytogénéOque##
Dr#C.#Roche8LesOenne#
#
Plate8forme#de#génomique#
foncOonnelle#U837#
M#Cheok,#P#Peyrrouze#
reseau.eosinophile@chru-lille.fr
je.kahn@hopital-foch.org
guillaume.lefevre@chru-lille.fr