Presentation finale3 sfr2011

AINS :
Quel rapport bénéfice-risque en 2011 ?

Francis Berenbaum

Université Pierre et Marie Curie
AP-HP - Hôpital Saint Antoine

www.larhumato.com
Facebook : larhumato
Twitter : @larhumato
www.slideshare.com

Conflits d’intérêts
Intérêts financiers : NON

Liens durables ou permanents : NON

Interventions ponctuelles :
AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma,
MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier,
TRB Chemedica

Intérêts indirects : NON

Guide de prescription

No or low GI risk NSAID GI risk
No cardiovascular • Nonselective NSAID • COX-2 selective inhibitor or
risk (without aspirin) (cost consideration)
• Non-selective NSAID + PPI or
• COX-2 selective inhibitor +
PPI for patients with previous
GI bleeding

Cardiovascular risk • Naproxen* • PPI irrespective of NSAID
(with aspirin)
• Addition of PPI if GI risk of • COX-2 selective inhibitor +
aspirin/NSAID combination PPI for those with previous GI
warrants gastroprotection bleeding

*Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is
ineffective.

Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008

Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal

Examen clinique: Traitement associé :
• TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L

Q. Quel est son risque d'avoir un évènement digestif grave
?
1. faible 2. élevé 3. Très élevé

FDR DIGESTIFS DES AINS

Prior complicated ulcer 13.5

Multiple NSAIDs (aspirin) 9

High dose 7

Anticoagulant 6.4

Prior uncomplicated ulcer 6.1

Age > 70 5.6

H. pylori 3.5

Steroids 2.2

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Odds ratio
Gabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al.
Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9;
Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.

Bénéfice digestif des coxibs
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591

Annualized 7 Celecoxib
6-month incidence of 6
symptomatic ulcers and nsNSAIDs
ulcer complications (%) 5 p=0.02
4
3
2
1
0
Overall
population

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674

Risque gastroduodénal et IPP
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
Patients (%) 40 40
P<0.001 P<0.001

30 28.4 30

22.2
20 20

10 10
6.4
3.0

0 0
Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen
(n=99) (n=102) (n=329) (n=324)

Aspirin users Aspirin non-users

Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413

-Etude: Une étude randomisée controlée double aveugle
sur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risque
gastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versus
diclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196
centres de 32 pays.

The Lancet, online June 17, 2010

Critère principal d’évaluation:
Un index composite des évènements GI
haut ET bas

-Hémorragie gastroduodénales (avec preuve endoscopique)
-Obstruction gastrique
-Perforation GD ou du grêle ou du colon
-Hémorragie du grêle ou du colon
-Hémorragie aigue GD probable
-Anémie d’origine GI occulte probable (chute Hct 10% points
et/ou chute Hb of 2g/dl)


Cumulative proportion of patients with adjudicated
clinically significant events throughout the GI tract

4484 p. randomly allocated to treatment

HR : 4·3
95% CI 2·6–7·0
p<0·0001

3.8%

0.9%

Résultats du critère principal d’évaluation

10 53


Mme Carla B
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal

Examen clinique : Traitement associé :
• TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,60 g/L

Q. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

SCORE DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Risque annuel CV <1%

• Personne relativement jeune avec 1 ou 2
FDR modifiable.
Ou
• Personne âgée sans autre FDR associé

Carlo Patrono

FDR modifiables

• Hypertension
• Diabète
• Tabac
• Cholestérol élevé
• Obésité
• Sédentarité
• Alcoolisme

National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov
National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm
National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov

Mme Carla B
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.
• BP 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,60 g/L
Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?
1. Ibuprofène 5. Celecoxib
2. Ibuprofène + IPP 6. Celecoxib + IPP
3. Diclofénac 7. Naproxene
4. Diclofénac + IPP 8. Naproxene + IPP

Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier
pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?

1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé

Mr Nicolas S...

Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS
régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
• LDL: 0,70 g/L

L'aspirine est un FDR de saignement digestif

Huang et al. Am J Med 2011

Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour
soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.

• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

Risque CV >3%

• Patient avec maladie CV établie
• Maladie artérielle périphérique

• Angor stable

• Antécédent d’évènement CV.

Carlo Patrono

Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP
2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene
3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP
4. Celecoxib

AINS non sélectifs ou COXIBs ?

L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le
bénéfice digestif des coxibs
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591

p=0.49
Annualized 7 Celecoxib
6-month
6 nsNSAIDs
incidence of
symptomatic 5 p=0.02
ulcers and 4 p=0.02
ulcer
3
complications
(%) 2
1
0
Overall Non-aspirin Aspirin
population population population

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674

Risque digestif et IPP
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
Patients (%) 40 40
P<0.001 P<0.001

30 28.4 30

22.2
20 20

10 10
6.4
3.0

0 0
Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen
(n=99) (n=102) (n=329) (n=324)

Aspirin users Aspirin non-users

Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413

Coxibs et évènements cardiovasculaires :
VIGOR
Les études 1
APPROVe 2

Cumulative 2.5 Cumulative 6
Rofecoxib (n=4047) Rofecoxib p=0.008
incidence of Naproxen (n=4029) incidence of 5 Placebo
2.0
thrombo- confirmed
4
embolic CV 1.5 thrombotic
serious events (%) 3
adverse 1.0 p<0.05
2
experience 0.5 1
(%)
0.0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 6 12 18 24 30 36
Months of follow-up Month

IV Oral Study drug CABG3 APC4
treatment stopped
CV event (%) 3.0 Estimated 0.05
Parecoxib + valdecoxib (n=544) Celecoxib 400 mg
2.5 Placebo + valdecoxib (n=544) probability of Celecoxib 200 mg
0.04
Placebo (n=548) composite Placebo
2.0
endpointa 0.03
1.5
p=0.03 0.02
1.0 p=0.01
p=0.31
0.5 0.01

0.0 0.00
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 6 12 18 24 30 36
Days after surgery Months after first dose

1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix)
2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102
aDeathfrom CV causes, 3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-1091
myocardial infarction, stroke or heart failure 4. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080

Un AINS non sélectif réduit l’effet
anti-plaquettaire de l’aspirine

Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17

Augmentation du risque CV chez
les patients sous aspirine et ibuprofène
100 Aspirin alone
Aspirin plus other NSAIDs
90 7107 patients sous aspirine
Aspirin plus diclofenac
80 après 1ère hospitalisation
Proportion surviving (%)

Aspirin plus ibuprofen
70 pour évènement CV
60
50
40
30
mortalité CV
20 HR 1·73, 1·05-2·84,
10 P = 0·0305 vs aspirin alone
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Follow-up (years)

MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574

Risque CV des IPP chez les patients sous aspirine
pour 1er IDM
HR
Time dependent Cox Propensity score matched Cox
proportional hazards model proportional hazards model
(95% CI) (95% CI)
CV death, MI or stroke 1.46 (1.33, 1.61) 1.61 (1.45, 1.79)
p<0.001 p<0.001
All cause death 1.78 (1.60, 1.98) 2.38 (2.12, 2.67)
p<0.001 p<0.001
CV death 1.71 (1.51, 1.92) 2.19 (1.92, 2.49)
p<0.001 p<0.001
MI 1.39 (1.20, 1.62) 1.33 (1.13, 1.56)
p<0.001 p<0.001
Stroke 1.23 (1.03, 1.47) 1.20 (0.99, 1.46)
p=0.03 p=0.06

19925 p.
16,9% ont eu un evenement CV à 1 an Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690

Incidence des IDM associés aux coxibs vs AINS classique :
meta-analyse des essais publiés ET non publiés1

No. of Events/person-years Rate ratio
trials Coxib NSAID Coxib:NSAID

Naproxen 42 99/16360 30/10978
0.6%/year 0.3%/year 2.04 (1.41, 2.96)

Any non-naproxen 51 87/16900 55/12347
0.5%/year 0.4%/year 1.20 (0.85, 1.68)

Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: 2=4.3, df=1, p=0.04

0.1 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 10
Favours Coxib Favours NSAID

1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308

EMEA (6/12/2005)

• Contraindications to coxibs :
Established ischaemic heart disease, peripheral
arterial disease and/or cerebrovascular disease.

• Special Warnings :
Patients with significant risk factors for
cardiovascular events (e.g. hypertension,
hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking)
should only be treated with coxibs after careful
consideration

Mr Nicolas S
• Cholesterol total : 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP
2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene
3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP
4. Celecoxib

Mr Nicolas S
• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L

Mortalité par AVC en fonction de l'âge et de la
pression artérielle
Age at risk (years):
Mortality 256
80-89
(floating absolute
risk and 95% CI) 128 70-79
64 60-69

32 50-59

16
PRESSION 8
ARTERIELLE:
un marqueur prédictif 4
d’évènements CV
2
1

0
120 140 160 180
Usual systolic BP (mm Hg)

Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913

PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE

AINS et pression artérielle
8538 RA or OA patients

Increase 65 History of hypertension
in BP 60 No history of hypertension
(%) 55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

c
en

ac

c

te
b

e
ib

en

in
da

a
on
xi

la
x

oz
n
of

ol
x
co

co

a
lin
fe
ro

et

od

pr
pr

ls
e

lo
e

m
ap

Su

xa
Sa
u
of

Et
el

ic
u
Ib

N
C

R

O
ab

D
N

Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151

Mr François H…
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique: Traitement en cours :
• TA 130/80 mmHg • Metformine LP 500 mg/j
• Cholesterol total: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque CV ?

1. <1% 2. 1-3% 3. >3%

Risque annuel CV 1-3%

• Diabète de type 2 ou personne agée avec
1 FDR CV supplémentaire

Carlo Patrono

Mr François H…
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique: Traitement en cours :
• Total cholesterol: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/j

A-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !

Mr Jacques C…
Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthrose
invalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 mois
auparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ans
après une prise d’ibuprofène.

Examen clinique : Traitement en cours :
• cholesterol total : 1,70 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 1 g/L • Aspirine 100 mg/j

Q: Quel traitement proposez-vous ?

Mr Jacques C…

1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !






LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel

LES MESSAGES
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle

LES MESSAGES
artérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?

LES MESSAGES
artérielle
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine

LES MESSAGES
artérielle
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV

LES MESSAGES
artérielle
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV

On ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients
arthrosiques…

Clopidogrel–Drug Interactions

Bates et al. J Am Coll Cardiol. 2011

Presentation finale3 sfr2011

Contenu connexe

Tendances

En vedette

Dernier

Presentation finale3 sfr2011