Le document traite des traitements en oncologie, en particulier des concepts d'induction et d'escalade dans la gestion de la sclérose en plaques. Il présente des données sur l'efficacité et la sécurité de divers médicaments, ainsi que des critères pour le choix thérapeutique et des considérations sur la progression de la maladie. Des facteurs prédictifs de progression du handicap et des aspects liés à la compliance des patients sont également abordés.

1. Escalade ou Induction
L. Suchet
Cala Rossa 12 Avril 2015

2. Définitions
• Induction: Traitement puissant, d’une durée
limitée dans le temps, suivi d’un traitement
d’entretien (oncologie) (step down therapy)
• Escalade: débuter par des traitements moins
actifs (plus sûrs?) et changer en cas de
réponse suboptimale (vers des traitements
plus difficiles, plus actifs ?) (step up therapy)
Edan, Le Page, CNS Drugs (2013) 27:403–409

3. Induction
• Seuls deux produits relèvent de l’induction:
Mitoxantrone et Alemtuzumab
• Critères: modifier profondément l’immunité
(‘reset immunologique’) et action rémanente
• Problème de l’alemtuzumab: pas de fin
actuellement bien définie du traitement, donc
quid de l’induction ?

4. Evolution long terme induction
Mitoxantrone1 Alemtuzumab2
Nb de patients 100 87
Age à M0 32,5 33
EDSS à M0 4,1 3,6
TAP initial 3,3 1,78
1: Le Page et al; JNNP 2007;62:112-118
2: Tuohy et al; JNNP online 21 mai 2014

5. Evolution long terme induction
Mitoxantrone1 Alemtuzumab2
Nb de patients 100 87
Durée du suivi 5 ans 6 ans
EDSS à M0 4,1 3,6
EDSS final 3,8 3,6
% patients EDSS ≤ initial 60 67,8
Réduction TAP -88% -90%
1: Le Page et al; JNNP 2007;62:112-118
2: Tuohy et al; JNNP online 21 mai 2014

6. Critères d’induction première
• Forme rémittente pure
• Age inférieur à 40 ans
• Maladie hautement active, ≥ 2 poussées/1 an
• Poussée sévère entraînant un EDSS ≥ 4
• Aggravation de l’EDSS due aux poussées
(augmentation de 2 ou plus points dernière
année)
• Deux ou plus lésions Gd+ sur IRM récente

7. Quel traitement d’entretien ?
• Mitoxantrone / IFN β : essai randomisé, 6 mois
d’induction; supériorité induction
Mitoxantrone Vs SMD. Effet supérieur si EDSS
< 4. (Edan et al JNNP 2011;82:1344-50)
• Mitoxantrone / GA: 3 mois d’induction. (Vollmer et al
Mult Scer 2008;14(5):663-70)
• Pas de donnée pour Alemtuzumab
• Pas de donnée pour entretient par per os

8. Induction sécurité
Mitoxantrone
Nombre patients français 802
Dose cumulative moyenne 72g/m2
Suivi de la cohorte 5354 patients-années
Insuffisance cardiaque aigue 0,1 %
Leucémie 0,25%
Aménorrhée (âge dépendant) 17,3%
Stérilité (femme) 4,5% après 25 ans
Le Page et al Mult Scler 2011;17:867-75

9. Induction sécurité
CARE-MS I + CAMMS 223 :
Patients naïfs1,a
CARE-MS II : Patients en échec
de traitement de fond2
Evénements indésirables
(EIs)
IFNB-1a SC
(n=294)
Alem 12 mg
(n=483)
IFNB-1a SC
(n=202)
Alem 12 mg
(n=435)
EIs (% patients) 94,6% 96,7% 94,6% 98,4%
EIGs (% patients) 16,0% 17,1% 21,8% 19,5%
Risques identifiés
Réactions liées à la perfusion — 91,7% — 90,3%
Evénements thyroïdiens 5,4% 17,4% 5,0% 15,9%
Purpura Throbopénique
Immunologique (PTI)3,4 0 1,0% 0 0,9%
Glomérulonéphrites 0 0 0 0,2%
Infections graves 0,7% 1,9% 1,5% 3,7%
• Profil de tolérance identique chez les patients naïfs et chez les patients en échec d’un traitement de fond
• EIs dans l’étude d’extension ont été de nature et de sévérité similaires
2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 3.Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39; 4. Fox E et al. AAN 2013, S41.001.

10. 3 levels
Escalade

11. Quand traiter ?
Bates et al Neurology January 4, 2011 vol. 76 no. 1 Supplement 1 S14-S25

12. Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années
après un SCI ont davantage de risque d’évoluer vers une forme SP
MedianT2 lesion volume (T2LV) (cm3) over time for patients groups. Bars show Inter-quartile range; Numbers of patients with clinically
isolated syndrome shown by open triangles, with relapsing remitting MS shown by open diamond and secondary
progressive MS by filled diamond.
Fisniku et al., 2008
Quand traiter ?

13. Quand traiter ?

14. Rappel des Indications
SCI Forme
Aggressive
Critères
Poussées
Classe ATC Prix/an
Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10000
Aubagio ** L04AA31 >10000
Betaferon Oui 2/2ans L03AB08 >10000
Copaxone Oui 2/2ans L03AX13 >10000
Elsep Oui(1) Cf (1) L01DB07 ?
Gilenya Oui(1) Cf (1) L04AA27 >23000
Lemtrada Oui(1) Cf (1) L04AA34 ?
Rebif Oui 2/2ans L03AB07 >10000
Tecfidera ** ? N07XX09 ?
Tysabri Oui(1) Cf (1) L04AA23 >25000
SCI: médicament est indiqué chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une
sclérose en plaques cliniquement définie = Critères anciens !!!
(1): 1 poussée +/- critères IRM sous traitement/an, 2 poussées/an sans traitement (Elsep: 2 poussées + Gd)
**: critères 2010, donc certains sont SCI...

15. Principales Surveillances
IFN AG DMF Teriflunomide
NFS 3 à 6 mois -
6 mois
(lymphocytes)
ALD
Bilan
hépatique
3 à 6 mois -
3 mois
Puis 6 mois
15j x 6mois
Puis 8
semaines
Proteinurie - - 1 an -
Beta HCG - - - Avant
Neuropathies - - - 2,2%
PA - - - +
Vaccins - - ? Vivants

16. Fingolimod Natalizumab Alemtuzumab Mitoxantrone
NFS 3 à 6 mois Régulier 1mois/48 mois Perf/3mois/5ans
Bilan
hépatique
3 à 6 mois Régulier ?
15j x 6mois
Puis 8 semaines
Spécifique FO 4 mois/PA -
Creat mensuelle
Proteinurie
TSH / 3 mois
FeVG 5 ans
Beta HCG Avant Avant Avant Avant/Après
Instauration HDJ (cœur) HDJ Hospitalisation HDJ
Vaccins/Sérol VZV/Vivants Virus JC
VZV avant/
Vivants
Vivants
Principales Surveillances

17. Dans quel ordre traiter ?
• Il n’y a bien sûr pas de réponse
• Le patient est l’élément central de la décision
• Il faudra s’habituer au terme immunosuppresseur
• Il faudra s’habituer à l’absence prouvée de
supériorité
• Halte aux analyses de sous groupe

18. Un peu de statistiques
• Risque Relatif (RR)=
𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠é
𝑅𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝𝑒 𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟ô𝑙𝑒
• Réduction Risque Relatif (RRR): 1-RR
• Risque Absolu: Incidence dans le groupe
• Réduction de Risque Absolu(RRA): RA1-RA0
• Variation relative du Risque: 𝑅𝑅 − 1 𝑥100
• NST=
1
𝑅𝑅𝐴

19. RRR / RRA
RRR % TAP Placebo RRA NST
IFN-β1b Pivot 34 1,27 0,43 2,3
GA Pivot 29 0,84 0,24 4,1
IFN-β1a IM 32 0,82 0,29 3,4
IFN-β1a SC 32 1,28 0,42 2,4
Natalizumab 68 0,78 0,50 2
Fingolimod 54 0,40 0,22 4
Teriflunomide 32 0,54 0,17 5,9
DMF 47 0,36 0,19 5,3
Klawiter et al, Neurology 2009;73:984–990: The present efficacy of multiple sclerosis therapeutics
Freedman et al, PND10, 17th Annual European Congress of the ISPOR, 2014

20. Petit cours de classification ATC
SCI Forme
Aggressive
Critères
Poussées
Classe ATC Prix/an
Avonex Oui >2/3ans L03AB07 >10000
Aubagio ** L04AA31 >10000
Betaferon Oui 2/2ans L03AB08 >10000
Copaxone Oui 2/2ans L03AX13 >10000
Elsep Oui(1) Cf (1) L01DB07 ?
Gilenya Oui(1) Cf (1) L04AA27 >23000
Lemtrada Oui(1) Cf (1) L04AA34 ?
Rebif Oui 2/2ans L03AB07 >10000
Tecfidera ** ? N07XX09 ?
Tysabri Oui(1) Cf (1) L04AA23 >25000
4 Traitements en L03
4 Traitements en L04
1 traitement en L01
1 traitement en N07

21. Classification ATC
Les substances actives sont divisées en différents
groupes selon l'organe ou le système sur lequel ils
agissent et leurs propriétés thérapeutiques,
pharmacologiques et chimiques.
Exemple de la metformine:

22. Classification ATC (2)
La classe L:
L01: anticancéreux, cytotoxiques
L02: hormones à visée anticancéreuse
L03: La terminologie n’est donc pas immunomodulateur
L04: Agent qui supprime partiellement ou complètement un
facteur du système immunitaire

23. Classification ATC (3)
La catégorie L03:
On y retrouve donc les IFN en L03AB, le glatiramer en L03AX
(mode d’action inclassable précisément).

24. Classification ATC (4)
La catégorie L04:
L04AA: teriflunomide, leflunomide, fingolimod, alemtuzumab,
natalizumab, mycophenolate mofetil
L04AX: azathioprine, methotrexate
L01DB07: mitoxantrone, anticancéreux, anthracyclines et
apparentés

25. Les inclassables: N07
Classification ATC (5)
N07XX: riluzole, fampridine, tetrabenazine, laquinimod, DMF…
Catégorie des traitements totalement inclassables?

26. Est-ce que mon traitement marche ?

27. Le Calme annonciateur…
215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of
Multiple Sclerosis at Brigham and Women's Hospital (CLIMB)) ayant un suivi d’au
moins 7ans.
Evaluation sans traitement.
● 46 % NEDA + à 1 an
● 7.9% NEDA + à 7 ans
NEDA à 2 ans prédictif à 78,3% d’une progression EDSS ≤0.5 à 7 ans
Chaque année 30.6 à 42.9% de la cohorte avait soit une activité clinique soit une
activité IRM
Définition NEDA :
- Pas de nouvelle T2 ou de lésion
active
- Pas de poussée
- Pas de progression du handicap

28. L’IRM compte !

29. L’IRM compte !

30. Les principaux facteurs prédictifs de changements
cognitifs sur 7 ans sont les atteintes diffuses
cérébrales au début du suivi et la progression de
l’atrophie cérébrale dans les 2 ans suivant le
diagnostic
MRI predictors of cognitive outcome in
early multiple sclerosis
Neurology 2011;1161-67
L’IRM compte !

31. Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la
progression du handicap étaient corrélés avec les effets sur l’atrophie (R(2) = 0.48, p = 0.001)
et les lésions actives (R(2) = 0.61, p < 0.001). La correlation était meilleure si les deux effets
IRM étaient atteints (R(2) = 0.75, p < 0.001).
L’IRM compte !

32. La première année compte !

33. La première année compte !

34. Et le Cognitif et l’Atrophie?
Troubles cognitifs précoces prédictifs de progression
du handicap à long terme
Deloire M, et al. Mult Scler 2010.
n = 46 patients atteints de SEP-RR diagnostiquée au cours des 6 mois précédents ; Âge moyen = 38, 6 ans (DS : 8,7) ; Femmes 78,2 % ;
EDSS moyen à l’inclusion = 2.0 (0.0 à 5.5 )
Variable dépendante Variable indépendante p Modèle R2
Progression de l’EDSS > 5 ans Score SDMT à l’inclusion 0,0283 0,187
EDSS à l’inclusion 0,014
Âge lors du diagnostic 0,8367
Progression de l’EDSS > 7 ans Score SRT CLTR à l’inclusion 0,0494 0,165
EDSS à l’inclusion 0,0637
Âge lors du diagnostic 0,5151
Figure 12. Modèle de régression linéaire : les scores cognitifs à l’inclusion prédictifs de la progression
de l’EDSS après 5 ans et 7 ans de suivi
Au début de la maladie, les déficits de la mémoire verbale (évaluée
par le score CLTR) et de la vitesse de traitement de l’information
(évaluée par le score SDMT) sont prédictifs de la progression de
l’EDSS après 5 ans et 7 ans d’évolution

35. Les lésions de la substance grise corrélées à la progression
du handicap à long terme
Filippi M, et al. Neurology 2013.
n = 73 patients atteints de SEP (20 SCI, 34 SEP-RR, 19 SEP-SP) suivis pendant 13 ans (38)
MTR : Rapport de transfert d’aimantation ; FSG : Fraction de la substance grise.
Figure 18. Résultats de l’analyse par forêt aléatoire
Après 13 ans de suivi, les lésions de la substance grise (évaluées par
l’IRM de transfert d’aimantation et une mesure de l’atrophie) étaient le
seul facteur prédictif du handicap (p < 0,01 ; C-index = 0,69)
Et le Cognitif et l’Atrophie?

36. Test de dépistage rapide
SDMT
Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon
et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 )
avec la California Verbal Learning test V2 et le
Brief Visuospatial Memory Test – Revised
Test de 90 sec: principalement vitesse de
traitement de l’information

37. Test de dépistage rapide
CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest

38. Quand envisager un changement ?

39. Critères de Rio (modifiés)
Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis
Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146
Score modifié ≥ 2: 65% de risque de progression du handicap
Sormani et al Mult Scler 2013 Apr;19(5):605-12

40. La peur de la non compliance
• Paradoxalement l’arrivée des comprimés a fait
craindre une baisse de la compliance.
• Peur du non contrôle?

41. Compliance aux injectables
Remington et al, Int J MS Care 2013;15;36-45

42. Agashivala et al BMC Neurology 2013,13:138
Bergvall et al J Med Econ. 2014 Oct;17(10):696-707
• 80% des jours bien pris pour fingolimod
• 60 à 70% pour les injectables
(1900 patients rétrospectifs)
Bergvall données comparables
(3750 patients rétrospectifs)
Taux de discontinuation de 28%
fingolimod contre 40% environ
injectables
Compliance: les per os font bien aussi

43. Les Messages
• Escalade pour la majorité
• Pas d’organigramme décisionnel possible
• L’IRM se surveille ++ annuellement
• Penser au cognitif comme indice
supplémentaire
• Une minorité est redevable d’une induction
(RCP)

44. Pour avoir ce diaporama
http://goo.gl/ObSNFD