Ce document traite de la définition, des risques et des options de traitement pour l'hépatite C aiguë, en mettant en avant l'importance du traitement précoce pour éviter la chronicité. Il présente des études sur l'efficacité des antiviraux, notamment l'interféron et les inhibiteurs de protéase comme le boceprevir et le telaprevir, ainsi que des algorithmes de traitement. Enfin, il aborde la gestion de l'hépatite C chronique, les défis du traitement et les considérations pour les patients coinfectés par le VIH.

1. 18 janv. 2013
VHC
Traitement des cas simples
Thierry Poynard
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13

2. 18 janv. 2013
Treatment of Acute Hepatitis C:
A la carte from 0 to 1 year
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13

3. 18 janv. 2013
The Definition of Acute Hepatitis C
• Exposure to HCV
• Within 4 months
• Anti-HCV seroconversion
• Raised ALTs
• HCV RNA positivity
3
vendredi 18 janvier 13

4. 18 janv. 2013
Rationale for Treating Acute HCV
• High risk (75%) of chronicity
• Risk of spreading the virus
• Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response)
4
vendredi 18 janvier 13

5. 18 janv. 2013
Predictors of Spontaneous Viral Clearance ...
• No HIV
• IL-28B CC genotype
• Inducible Protein10
• Younger age (?)
• Females (?)
• White vs. Blacks (?)
• Rare Quasispecies ?
• Genotype non-1 ?
• ALT useless: can normalize despite viral persistence (50%)
5
vendredi 18 janvier 13

6. 18 janv. 2013
Prevalence of Symptoms According to Outcome
Spontaneous Clearance Persistence HCV
100
87 % 87 %
P=0.02 P=0.002
75
59 %
47 %
50
25
0
Jaundice Flu-like symptoms
OR 4.9 (1.3-19) OR 7.8 (2.2-29)
Gerlach, Gastroenterology 2003
6
vendredi 18 janvier 13

7. 29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B
and spontaneous clearance
Liui Hepatology 2012
vendredi 18 janvier 13

8. 120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B
and spontaneous clearance
Beinhardt Gastroenterology 2012
vendredi 18 janvier 13

9. 18 janv. 2013
Acute hepatitis C and HIV coinfection
• Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progresssion
• High risk acute hepatitis C in HIV infected patients
• Men who have sex with men
• High risk sexual practices
• Concomitant genital ulcer disease
Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009
9
vendredi 18 janvier 13

10. 18 janv. 2013
Anti-Viral Treatment of Acute HCV
Interferon based
10
vendredi 18 janvier 13

11. 18 janv. 2013
Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV
Sustained Viral Response
OR (95% CI)
Hwang 1994 (n=33)
4.8 (1.1-22)
Lampertico 1994 (n=48)
7.7 (1.6-38)
Li 1993 (n=32)
9.9 (1.5-65)
TOTAL (n=113) 6.8 (2.6-17.5) *
0.1 1.0 10 100
Favours Control Favours IFN *P<0.0001
Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003
11
vendredi 18 janvier 13

12. 18 janv. 2013
Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13

13. 18 janv. 2013
Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13

14. 18 janv. 2013
Anti-Viral Treatment of Acute HCV
STRATEGIES
14
vendredi 18 janvier 13

15. 18 janv. 2013
Hypothesis:
Early control of viral replication prevents chronicity
• Treat all patients ?
• Treat early ?
• Doses of PEG-IFN ?
• Ribavirin ?
• Duration of treatment ?
15
vendredi 18 janvier 13

16. 18 janv. 2013
Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection
CC
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13

17. 18 janv. 2013
Acute Hepatitis C
Viral load baseline
Viral load 4 week
Decrease < 2 Log Decrease ≥ 2 Log
Viral load 12 week
Treatment
Detectable Undetectable
PEG-Riba
«Poynard Opinion» 2012
vendredi 18 janvier 13

18. 18 janv. 2013
Treatment of Chronic Hepatitis C:
A la carte from 0 to 5 years
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13

19. 18 janv. 2013
Approval of HCV treatments
Date Endpoint Treatment Approval Reference
1991 ALT Interferon Davis, NEJM
Poynard, Lancet
1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison, NEJM
Manns, NEJM
2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried, NEJM
PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon, Jacobson,
2011 SVR Sherman, NEJM
Boceprevir, Telaprevir
2014 ? SVR X-vir + Y-vir ?
vendredi 18 janvier 13

20. 18 janv. 2013
Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative
SVR %
100
75
50
25
PEG-R-B/T-Previr
PEG-R
IFN-R
0 IFN 48w
IFN 24w
Control
G 1-4-5-6 G 2-3
20
vendredi 18 janvier 13

21. Hépatite C : virus et marqueurs
Maturation des protéines virales
Boce/Tela-­‐Previr
NS3 ARN
polymérase
dépendante
de
Hélicase l’ARN
Cytosol
Autoprotéase
Cana
ionique Protéase NS5A
Capside (viroporine)
Cofacteur
NS3
Protéine
d’ancrage
Glycoprotéines
membranaire
d’enveloppe
Lumière
du
RE
Moradpour
et
al.,
Nat
Rev
Microbiol
2007,
102(1):
63-­‐74.
vendredi 18 janvier 13

22. 18 janv. 2013
Prise en charge de l’Hépatite C en 2013
• Guérir du virus
• Tri-thérapie pour Génotype 1
• Bi-thérapie pour Génotype non-1
• Ne pas mourir de la cirrhose
• Traitement de maintenancetr
• ATU avec traitements en phase 3
• Transplantation
22
vendredi 18 janvier 13

23. 18 janv. 2013
Chronic Hepatitis C
Hepatologist
Genotype
Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6
Boceprevir Telaprevir PEG-Riba
«Poynard’s Opinion» 2013
vendredi 18 janvier 13

24. 18 janv. 2013
Chronic Hepatitis C
Hepatologist
Genotype
Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6
3-24 months
according to response factors
PEG-Riba
«Poynard’s Opinion» 2013
vendredi 18 janvier 13

25. 18 janv. 2013
Chronic Hepatitis C
Hepatologist
Genotype
Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6
Boceprevir Telaprevir
«Poynard’s Opinion» 2013
vendredi 18 janvier 13

26. 18 janv. 2013
Genotype 1: NS3/4A Protease Inhibitor
• Boceprevir (Victrelis™)
• Telaprevir (Incivek®, Incivo® )
26
vendredi 18 janvier 13

27. 18 janv. 2013
Key Factors for Considering Treatment Candidacy for
Protease Inhibitor-Based Therapy
Factor Role
Genotype § Boceprevir and telaprevir licensed only for genotype 1
Fibrosis stage § Independent response factor
§ Treatment-naive
Treatment § Previous relapsers
experience § Partial responders
§ Previous null responders
27
vendredi 18 janvier 13

28. 18 janv. 2013
Menu traitements 2013: Changement d’atmosphère
• Genotype 1: Toujours Interferon et Ribavirine mais:
• SVR >= 70%
• Plus court
• Plus d’effets indésirables
• Risque de résistance
• Plus cher de 30 à 60.000 €
• Frustration pour les non-Genotype 1 non-répondeurs
28
vendredi 18 janvier 13

29. 18 janv. 2013
Challenges to Categorizing Previous Therapy Response
• Lack of detailed records
• Lack of standardized definitions of response
• Lack of patient evaluation at key time points on pervious therapy
• Potential lapses in patient memory
• Differentiation of previous partial response vs null response
• Many clinics unable to characterize exact log10 decline in HCV RNA levels at
key time points
29
vendredi 18 janvier 13

30. 18 janv. 2013
Boceprevir and Telaprevir pivotal Phase-3 Clinical Trials
• Boceprevir plus pegIFN/RBV
• SPRINT-2: treatment-naive patients: Poordad, NEJM 2011
• RESPOND-2: treatment-experienced patients, Bacon NEJM 2011
• Telaprevir plus pegIFN/RBV
• ADVANCE: treatment-naive patients Jacobson NEJM 2011
• ILLUMINATE: treatment-naive patients Sherman NEJM 2011
• REALIZE: treatment-experienced patients Zeuzem NEJM 2011
30
vendredi 18 janvier 13

31. 18 janv. 2013
Boceprevir Phase 2: Efficacy naive genotype1
n=520 Lead-in phase: for 4w responders to PEG-Riba
Kwo, Sprint-1 Lancet 2010
vendredi 18 janvier 13

32. 18 janv. 2013
Naive
vendredi 18 janvier 13

33. Boceprevir Naive patients
«Sprint-2» Non Black n= 938 Black n=150
PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48
70%
67 68
53%
53
SVR
40 35%
42
18%
23
0%
Non Back
Black
Poordad NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

34. SPRINT-2 Subanalysis:
Response to 4-Wk PegIFN/RBV Lead-in
•Response to 4-wk lead-in phase with •When 4-wk lead-in phase included
pegIFN/RBV strongest predictor of SVR in as continuous variable, IL28B
multivariate analysis (OR: 9.0; P < .001) genotype no longer significantly
predictive of SVR
90%
79 81
68%
SVR
38 51 45%
28
23%
2
0%
< 1 log10 decline in HCV RNA
≥ 1 log10 decline in HCV RNA
PEG-R 48 BOC RGT BOC 48
Poordad NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

35. HCV genotype 1 naive patients: 12 week Telaprevir Efficacy
«Advance» n=1095 750mg x 3
PEG-R 48 Tela 12 Tela 8
100%
75%
75%
69% 50%
44%
25%
0%
Jacobson NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

36. HCV genotype 1 naive patients: Telaprevir efficacy in extended rapid
virological responder (eRVR) 4w and 12w negative PCR
«ILLUMINATE» n=540 750mg x 3
Tela12 PEG-R 24 Tela12 PEG-R 48 Tela12 PEG-R 48 non eRVR
100%
92%
88% 75%
64% 50%
25%
0%
24 weeks is OK
Sherman NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

37. 18 janv. 2013
Non responders
vendredi 18 janvier 13

38. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir
«Respond-2» n= 403
PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48
80%
75 60%
69
SVR
52 40%
40
29 20%
7 0%
Partial
Relapser
Bacon NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

39. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir
«Respond-2» n= 403
PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48
70%
66 68 68
53%
SVR
44 35%
23 18%
13 0%
F0-2
F3-4
Bacon NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

40. Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir
«Respond-2» n= 403
PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48
80%
Stage METAVIR
77
64 66 60%
40%
35 20%
24
0%
No Cirrhosis 0
Cirrhosis
For both boceprevir and telaprevir, fixed duration therapy rather
than response-guided approach in cirrhotics
Bacon NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

41. Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir
«Realize» n=662
PEG-R 48 Telaprevir
90%
88
68%
SVR
54 45%
24 23%
33
15 0%
Relapsers
Partial 5
Null
Zeuzem NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

42. Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir
«Realize» n=662
PEG-R 48 Telaprevir
86 85 84 90%
72
68%
56
SVR
32 45%
34 41
13 39
13 18 20 23%
0 0%
F0-1 F2-3 F4 6 10 14
F0-1 F2-3 0
F4
F0-1 F2-3 F4
Relapser Partial Null
Zeuzem NEJM 2011
vendredi 18 janvier 13

43. 18 janv. 2013
Boceprevir, Telaprevir
Recommendations
43
vendredi 18 janvier 13

44. Menu à la carte....of European Drug Agency
Victrelis® 200 mg gélules 2
Mentions obligatoires complètes – Juillet 2011 Vic/mlc-1107-1
Tableau 1
Durée du traitement adaptée en fonction de la cinétique virale précoce (Response-Guided Therapy/
RGT) chez les patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent
traitement par interféron et ribavirine
EVALUATION*
12 Menus with
(Taux d’ARN-VHC†)
A la A la semaine ACTION
semaine de de
traitement 8 traitement 24
Patients non Durée du traitement = 28 semaines
«Amuses bouche
préalablement 1. Administrer peginterféron alfa
traités et ribavirine pendant 4
semaines, puis
2. Poursuivre avec les trois
Indétectable Indétectable
médicaments (peginterféron
Entrées
alfa et ribavirine [PR] +
Victrelis) et arrêter le traitement
à la fin de la semaine 28
(S 28).
Durée du traitement = 48
semaines‡
Plats
1. Administrer peginterféron alfa
et ribavirine pendant 4
semaines, puis
Détectable Indétectable 2. Poursuivre avec les trois
médicaments (PR + Victrelis)
Desserts
jusqu’à la fin de S 36, puis
3. Administrer peginterféron alfa
et ribavirine et arrêter le
traitement à la fin de S 48.
Patient en Durée du traitement = 48 semaines
Digestifs»
échec à un Indétectable Indétectable 1. Administrer peginterféron alfa
précédent et ribavirine pendant 4
traitement semaines, puis
2. Poursuivre avec les trois
médicaments (PR + Victrelis)
jusqu’à la fin de la semaine 36,
Détectable Indétectable puis
3. Administrer peginterféron alfa
et ribavirine et arrêter le
traitement à la fin de S 48.
*Règles d’arrêt de traitement :
- Si le patient a un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC)
supérieur ou égal à 100 UI/ml à S 12; arrêter la trithérapie.
- Si le patient a un ARN-VHC détectable confirmé à S 24; arrêter la trithérapie.
†
Dans les essais cliniques, l'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par méthode
Roche COBAS Taqman 2.0, avec une limite de détection à 9,3 UI/ml et une limite de
quantification à 25 UI/ml.
‡
Ce schéma n'a été testé que chez les patients répondeurs lents en échec à un
précédent traitement (Cf. Propriétés pharmacodynamiques).
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vendredi 18 janvier 13

45. (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
vendredi 18 janvier 13

46. 18 janv. 2013
http://www.daa-guide.com/register/
vendredi 18 janvier 13

47. 1.00 _
0.75 _
Severe
0.50 _ Moderate
0.25 _
Minimal
0.00 _
FibroTest
An interactive guide for HCV
Direct Anti-viral Acting therapy
vendredi 18 janvier 13

48. for iPad for Desktop (PC + Mac)
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49. What is it ?
• A tablet and desktop application
• To help prescribers
• prescribing
• explaining to patients
• training their staff
« Everything to ease DAA treatments »
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50. Modus Operandi
• At baseline:
• Prescriber gets the application on line (iPad or Desktop PC Mac)
• Enter data defining baseline profile
• Previous treatment, previous response, chosen Direct Active Antiviral
• Fibrosis stage : Biopsy, FibroTest or Fibroscan
• A each visit
• Clinician enter ALT and viral load
• The application automatically produces for each profile
• Corresponding approved treatment
• Interactive road map
• Simple tools for followup: calendar, graphics, table
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51. Demonstration
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52. Login
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53. Main Screen
My patients
Add patient
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54. Add a patient
Only main data
- Gender, birth date, genotype 1a ou 1b, weight
- DAA Treatment (Boceprevir or Telaprevir)
-Treatment start date
Profile
- Previously not-treated not-cirrhotic ?
- Previously treated not null-responder (≧2Log W12)?
- Cirrhosis ?
- Previously null-responder (<2Log W12) ?
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vendredi 18 janvier 13

55. That’s all !
adding a patient is that easy....
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vendredi 18 janvier 13

56. According to profile
One simple, interactive tool
Patient previously not-treated non-cirrhotic
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vendredi 18 janvier 13

57. 6 pages per patient
Services:
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vendredi 18 janvier 13

58. Profile Page
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vendredi 18 janvier 13

59. With FibroTest number->
automatic input
Page Fibrosis
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vendredi 18 janvier 13

60. FibroTest Tab
Auto download
Based on optional FibroTest ID, application downloaded all
informations regarding the patient’s diagnostic :
- Fibrosis stage
- Activity grade
- IL28B profile
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vendredi 18 janvier 13

61. Calendar Page
Integration
Outlook/iCal
Simple
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vendredi 18 janvier 13

62. Page Feuille de Route
«You are here»
Shorter than there..
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vendredi 18 janvier 13

63. Graphic follow-up
Treatment
ALT
Viral Load
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vendredi 18 janvier 13

64. 18 janv. 2013
Summary
DAA treatment apparently complex but in fact «à la carte»
• Adapted to various profiles:
• From rapid responder with minimal fibrosis
• To cirrhosis previously non-responder
64
vendredi 18 janvier 13

65. TELAPREVIR Guide
According to profile: One simple, interactive tool
Patient previously not-treated or relapsers, not cirrhotic
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
vendredi 18 janvier 13

66. TELAPREVIR Guide
According to profile: One simple, interactive tool
Patients cirrhotics, previously non-responders
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
vendredi 18 janvier 13

67. 18 janv. 2013
Adverse events
vendredi 18 janvier 13

68. Drug Class Contraindicated with Contraindicated with
Boceprevir Telaprevir
Alpha 1-adrenoreceptor Alfuzosin Alfuzosin
antagonist
Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, N/A
phenytoin
Antimycobacterials Rifampin Rifampin
Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine ergotamine, methylergonovine
GI motility agents Cisapride Cisapride
Herbal products Hypericum perforatum (St John’s Hypericum perforatum
wort)
HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin,
simvastatin
Oral contraceptives Drospirenone N/A
Neuroleptic Pimozide Pimozide
PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for Sildenafil or tadalafil when used
treatment of pulmonary arterial for treatment of pulmonary
hypertension arterial hypertension
Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered Orally administered midazolam,
midazolam triazolam
vendredi 18 janvier 13

69. 18 janv. 2013
Boceprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials
§ Most notable adverse events occurring more frequently with boceprevir plus
pegIFN/RBV vs pegIFN/RBV alone
– Anemia, neutropenia, and dysgeusia
Boceprevir + PegIFN/
Adverse Event, % PegIFN/RBV
RBV
Treatment-naive patients (n = 1225) (n = 467)
§ Anemia 50 30
§ Neutropenia 25 19
§ Dysgeusia 35 16
Treatment-experienced patients (n = 323) (n = 80)
§ Anemia 45 20
§ Dysgeusia 44 11
Boceprevir [package insert]. May 2011.
69
vendredi 18 janvier 13

70. 18 janv. 2013
Telaprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials
§ Most notable adverse events occurring more frequently with telaprevir vs
pegIFN/RBV alone
– Rash, anemia, and anorectal symptoms
Telaprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
Adverse Event, %
(n = 1797) (n = 493)
Rash 56 34
Anemia 36 17
Anorectal symptoms 29 7
70 Telaprevir [package insert]. 2011.
vendredi 18 janvier 13

71. 18 janv. 2013
Telaprevir-Related Adverse Events:
Management of Rash
§ Telaprevir-related rash
– Primarily eczematous
– Resolves with discontinuation of therapy
– Typically observed within first 4 wks of treatment but can occur at any time during therapy
Rash Severity Definition
Grade 1 Mild, localized skin eruption
Grade 2 Diffuse skin eruption involving ≤ 50% of body surface area
Severe, generalized skin eruption involving > 50% of body
surfacegeneralized skin eruption involving > 50% of body surface area, or
Severe, area, or Rash with bullae, vesicles, mucous membrane
Grade33
Grade rash with substantial systemic signs/
ulceration, target lesions, purpura, or with epidermal
detachment, general symptoms
71
vendredi 18 janvier 13

72. vendredi 18 janvier 13

73. Boceprevir adverse events:
SPRINT-1 n=520 Genotype 1
PEG-R PEG-R Boceprevir
60%
Adverse events
55
45%
34 30%
27 15%
0%
Anemia 9
Dysgeusia
Zeuzem 2010
vendredi 18 janvier 13

74. Telaprevir adverse events
«Advance» n=1095 750mg x 3
PEG-R 48 Tela 12 Tela 8
8%
Adverse events
7,7%
6,9% 6%
4%
3,6%
2%
0%
Telaprevir 12 stopped in: 0.8% Anemia, 1.4% Rash
Jacobson 2010
vendredi 18 janvier 13

75. 18 janv. 2013
Boceprevir vs Telaprevir: 25-30% +SVR vs PegRiba
Boceprevir Telaprevir
Lead-in PR 4 weeks No
PegInterferon 2a or 2b 2a or 2b
PI Dosing 3x4 tablets meal 3x2 tablets fatty meal
Duration PI 24-44 after 4w 12w PRI 12-36w PR
Response Guided W8 eRVR w4-12
Short treatment % 44 % 58 %
SVR % 63-66% 69-75%
Relapse % 9 % 9 %
Adverse events Anemia dysgueusia Rash, anemia, prurit,
nauea
PEG 2b 1.5 ug/kg/w 2a 180 ug Riba 800-1400 mg
vendredi 18 janvier 13

76. 18 janv. 2013
Treatment of Chronic Hepatitis C
STRATEGIES
76
vendredi 18 janvier 13

77. 18 janv. 2013
IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement
1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010
vendredi 18 janvier 13

78. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene
IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus
Prokuna, Nature Genetics 2013
vendredi 18 janvier 13

79. 18 janv. 2013
Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba
Genotype 1
Odds Ratio
(All <0.0004)
IL28B CC genotype vs non-CC 5.2
Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1
Caucasien vs Afro-Américain 2.8
Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7
Hispanique vs Afro-Américain 2.1
Glycémie < 5.6 vs > 5.6 mmol/L 1.7
Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010
vendredi 18 janvier 13

80. 18 janv. 2013
At week 4
Factors of response (SVR) to PEG-Riba-Boceprevir
Odds Ratio n = 912
(All <0.004)
Response 4W > Log1 2.3
Viral load baseline ≤ 400,000 vs > 400,000 IU/mL 6.3
HCV 1 Subtype 1b vs 1a 1.8
Age <40 vs >40 1.7
BMI <25 vs 25-30 vs >30 2.1
Poordad EASL 2011 Submitted 2011
vendredi 18 janvier 13

81. 18 janv. 2013
Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique
Facteur PEG-Riba DAA
Genotype 2-3 (1b vs 1a ?) x x
Fibrosis stage F0F1/F2/F3/F4 x x
Viral load: baseline/W4/W8/W12.. x x
Age (Duration) x
HIV negative x
Female x
No Steatosis, Diabetes x
Ethnicity/IL28 CC CT x x
ALT elevated ActiTest x
Previous treatment/response x x
Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010
81
vendredi 18 janvier 13

82. HCV Geno-FibroTest Ref #123456
Internal reference : TEST
http://www.biopredictive.com/
Patient Biomarkers Hepatitis C
Birth date 1935-09-22 Sample date 2009-05-06 HCV Viral Load 250000
Sex Female Alpha2 3.12 g/l HCV Genotype Genotype 2
Macroglobulin
IL28B Genotype C/C
Apolipoprotein A1 1.82 g/l
Bilirubin 13.00 µmol/l
Haptoglobin 1.18 g/l
Gamma GT 149.00 IU/l
ALT 47.00 IU/l
Tests results
FibroTest ActiTest HCV Geno-FibroTest
FibroTest assesses the ActiTest assesses activity Chance of sustained
fibrosis of the liver (inflammation in chronic virological response.
viral hepatitis C or B)
Score: 0.72 Score: 0.41 Score: 0.14
(F3) (A1-A2) (SVR ++)
F3: advanced fibrosis A1-A2: minimal activity SVR ++: very good
response
Precautions of use and interpretability
• The reliability of results is dependent on compliance with the preanalytical and analytical conditions recommended by BioPredictive.
• The Tests have to be deferred for: acute hemolysis, acute hepatitis, acute inflammation, extra hepatic cholestasis.
• The advice of a specialist should be sought for interpretation in chronic hemolysis and Gilbert's syndrome.
• The Test interpretation is not validated in liver transplant patients.
• Isolated extreme values of one of the components should lead to caution in interpreting the results.
• In case of discordance between a biopsy result and a Test, it is recommended to seek the advice of a specialist. The causes of these discordances could be due to a flaw of the Test or to a flaw
in the biopsy: i.e. a liver biopsy has a 33% variability rate for one fibrosis stage
• FibroTest is interpretable for chronic hepatitis B and C, alcoholic and non alcoholic steatosis.
• ActiTest is interpretable for chronic hepatitis B and C.
• HCV Geno-FibroTest is interpretable when FibroTest is interpretable and when the IL28b genotype is interpretable. C/C : good response, C/T : intermediate response, T/T : poor response.
vendredi 18 janvier 13

83. 18 janv. 2013
Geno-FibroTest:
Sustained Virologic Response (SVR) to PEG-Riba
• Independent Factors (OR; P value)
100%
• Genotype 2/3 (5.7 <0.0001)
75%
• IL28B CC (4.8 <0.0001)
SVR
50%
94%
• FibroTest low (4.2 0.03)
61%
25%
44%
• ActiTest high (3.9 0.03)
19%
0% 0-0.25 0.25-0.50 0.50-0.75 0.75-1
• Viral load <5.8 Log (1.9 0.03)
HCV-GenoFibroTest Score
Costa CRHG 2011
vendredi 18 janvier 13

84. 18 janv. 2013
Chronic Hepatitis C
FibroTest ActiTest
Applicability
No (2%) Yes (98%)
F2F3F4 Advanced fibrosis
FibroScan or AixPlorer or A2A3 Advanced activity
No FibroTest ActiTest
Hepatologist Every 2-4 year
«Poynard’s Opinion» 2013
vendredi 18 janvier 13

85. 18 janv. 2013
Chronic Hepatitis C
Hepatologist
Genotype
Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6
3-24 months
Need Lead In Phase Accept dermato AE
according to response factors
No DAA possible Need short treatment
Boceprevir Telaprevir PEG-Riba
«Poynard’s Opinion» 2013
vendredi 18 janvier 13

86. 18 janv. 2013
FibroTest screening
is a cost-effective alternative to liver biopsy
«Considering screening-based strategies using
triple therapy (Telaprevir), FibroTest Only is cost-
effective»:
• Incremental Cost-Effectiveness Ratios (ICER):
• $21,200/QALY for men
• $26,100/QALY for women
Liu et al, PlosOne 2011
86
vendredi 18 janvier 13

87. 18 janv. 2013
Progression de la fibrose chez les patients VHC avec doubles
biopsies, traités ou non par IFN 24-48 semaines
F METAVIR
102 contrôles
4
3
2
91 “non répondeurs” ALT 3 mo
1
94 “répondeurs” ALT 3mo
0
0 10 20 30 40
Années
Sobesky et al, Gastroenterology 1999
vendredi 18 janvier 13

88. 18 janv. 2013
Incidence (per year) of Cirrhosis in patients with Chronic hepatitis C:
2 Randomized trials
Reinforced 3MU TIW 6 mo
15
10
p=0.14 p=0.004
5
0
Poynard Degos
Poynard T, N Engl J Med 1995 Degos F, J Hepatol 1998
vendredi 18 janvier 13

89. 18 janv. 2013
Four pivotal International RCTs SPRI
Poynard et al, McHutchison et al, Lindsay et al, Manns et al
4,493 Patients
4 Trials
Naive HCV patients
3,010 Patients with paired biopsies
One pathologist
One virologist
Poynard et al Gastroenterology, 2002
vendredi 18 janvier 13

90. 18 janv. 2013
Fibrosis progression rate per year
in F2-F3-F4 with paired biopsies and duration of infection
Before After
0,2
0,1 0,14 0,14
0
0,00 -0,59
-0,1
-0,2
-0,3 P<0.001
-0,4
-0,5
NR (n=679) SVRs (n=210)
Titre de catégorie
Poynard et al Gastroenterology, 2002
vendredi 18 janvier 13

91. 18 janv. 2013
FibroTest: Estimates anti-fibrotic impact
Baseline EOF
FibroTest
1,0
-10% -31%
0,8 0,71
0,64 0,68
0,6
0,47
0,4
0,2
0
F234 NR n=110 F234 SVR n=65
Poynard et al Hepatology, 2003
91
vendredi 18 janvier 13

92. 18 janv. 2013
Reversal of cirrhosis in 75 (49%) of patients
F0
F1
153 F2
F3
78 F4
First
Second
Poynard et al Gastroenterology 2002, Pol et al Hum Pathol 2004, Camma et al Hepatology 2004 92
vendredi 18 janvier 13

93. Impact of treatment on FibroTest n=817
1.00
F METAVIR difference
0.75
-3
-2
Fibrotest
0.50 -1
0
1
2
0.25 3
Baseline Follow-up
0.00
Poynard et al Hepatology, 2003
vendredi 18 janvier 13

94. 18 janv. 2013
Reversibility of Cirrhosis
F3 Regression Pararameters (Repair Complex)
Delicate perforated septa
Isolated thick collagen fibers
Delicate periportal fibrosis spikes
Portal tracts, Hepatic Vein remnants
Prolapsed Hepatocytes, Inside Portal tracts or
splitting septa, minute regenerative nodules,
aberrant parenchymal veins.
F4
Wanless, Arch Pathol Lab Med 2000
vendredi 18 janvier 13

95. vendredi 18 janvier 13

96. 10 Years Later, Right Lobe
vendredi 18 janvier 13

97. 18 janv. 2013
Beware of hepatocellular carcinoma
in sustained virological responders
previously F3 or F4
vendredi 18 janvier 13

98. 18 janv. 2013
Survie sans complications du VHC
n = 933
NS
SVR n=4
3 HCC
1 Cholangiocarcinome
Tous F4 avant
2 F2 après
vendredi 18 janvier 13

99. 18 janv. 2013
Maintenance therapy trials
HALT-C COPILOT EPIC3
Patients Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4
N 1000 800 2200 (3 studies)
End-point Fibrosis/Clinical Fibrosis /Clinical Fibrosis/Clinical
PEG-IFN α−2a PegIntron®
Initial Tx. None
+riba 800 mg + Rebetol® WBD
PEG-IFN α−2a PegIntron® PegIntron®
Maintenance Tx.
90 μg 0.5 μg/kg 0.5 μg/kg
Maintenance Control Placebo Colchicine Observation
Treatment
3.5 4 3-5
Duration (years)
Recruitment
Complete Mid-point Analysis Complete
Status
99
vendredi 18 janvier 13

100. EPIC 3 Program Design
Non-Responder Trial: N=2200
CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR)
who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin
PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d
N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR *
HCV RNA negative at week 12 METAVIR F4 CHC subjects
Subject continue 36 weeks trt Non-responder to any
+ 24 weeks follow-up IFN alfa/alpha + Ribavirin
978 analyzed for SVR* DIRECT ENROLLERS
570 EVR: 341 neg 229 pos
346 non EVR 2 na
Chronic Suppression for Chronic Suppression
Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000
HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12
METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects
PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control
Duration: 3 years Max duration: 5 years
385 Randomized* 404 Randomized*
100
vendredi 18 janvier 13

101. 18 janv. 2013
Multivariate Regression Analysis P < 0.0001
Predictors of Response: 23% SVR second chance
• HCV genotype G2/3 vs. G1
• Previous response: Relapser vs. non-responder
• Baseline METAVIR fibrosis score F2/F3/F4
• Previous IFN treatment (PEG or not)
• Baseline viral load
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010
101
vendredi 18 janvier 13

102. Prognostic value of FibroTest
in 1,459 HCV virological non responders
EPIC-3 Trial 2009
F0 F1 F2 F3 F4
40
40
30
29
SVR %
27 27
24
20
20
16 15
10
0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459
Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13

103. 18 janv. 2013
HCV EPIC3 PEG interferon maintenance
in Cirrhotic patients n=441: Improvement FibroTest/ActiTest (Actitest)
PEG2b (n=222) Controls (n=219)
P=0.006 P=0.29 P=0.0006 20
Improvement %
16
12
8
4
1 Grade 0
1 Stage Either
Bruix, Poynard et al Gastroenterology 2011
vendredi 18 janvier 13

104. 18 janv. 2013
HCV EPIC3 randomized PegInterferon maintenance in
358 F2/F3 patients: impact on FibroTest
PEG2b (n=174) Controls (n=184)
P=0.31 P=0.05 P=0.003
Difference FibroTest
0,100
0,070 0,05
0,040 0,03
0,02
0,010
-0,020 -0,003 -0,004
-0,01
-0,050
1 year 2 years 3 years
Poynard et al J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13

105. 18 janv. 2013
Maintenance therapy with Ribavirin alone
Interferon
Follow-up
Ribavirin Tx
120 P=0.06 n=32
100
80 Sustained R
ALT
Ribavirin
IU/L 60 Placebo
40
20
0
Baseline EOT 12 months 18 months
Hoofnagle et al Hepatology, 2003 105
vendredi 18 janvier 13

106. 18 janv. 2013
Improvement of Activity Grade (HAI) with Ribavirin
16 Ribavirin 1.0-1.2 vs 16 patients placebo non viral responders
Activity Grade Ribavirin
Placebo
10 P=0.02
8
6
4
2
0
M0 M18
Hoofnagle et al, Hepatology 2003
vendredi 18 janvier 13

107. 322 Outpatients
131 (41%) of patients
report poor communication
with physicians
28% 23%
9%
Physician incompetence Feelings of Misdiagnosis
Stigmatized by Physician
Dx and Tx Abandoned
(n=29)
(n=91) (n=74)
Zickmund S, Hepatology 2004 107
vendredi 18 janvier 13

108. 18 janv. 2013
Time course of side effects
Hematologic side effects
Severity
Flu-like Fatigue
symptoms
Depressive/anxiety
symptoms
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
IFN-Riba Treatment (Weeks)
108
vendredi 18 janvier 13

109. Time Course of Treatment-Associated
Psychiatric Adverse Effects
100
80
Incidence/Severity
Depression
60
Anxiety
40 FaPgue
20
Influenza-­‐like
symptoms
0
0 1 2 3 4
Months
Dan,
J
Hepatol.
2006;
Constant
J
Clin
Psychiatry.
2005
vendredi 18 janvier 13

110. 18 janv. 2013
Effect of Adherence on SVR
PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day
Adherent ≥80% of both drugs (n=35/146)
Not Adherent <80% of one or both drugs (n=7/21)
0,97
0,84
0,71 0,76
HCV 2
HCV 3
Zeuzem et al, J Hepatol, 2004
110
vendredi 18 janvier 13

111. Hépatite C : virus et marqueurs
Maturation des protéines virales
NS3 ARN
polymérase
dépendante
de
Hélicase l’ARN
Cytosol
Autoprotéase
Cana
ionique Protéase NS5A
Capside (viroporine)
Cofacteur
NS3
Protéine
d’ancrage
Glycoprotéines
membranaire
d’enveloppe
Lumière
du
RE
Moradpour
et
al.,
Nat
Rev
Microbiol
2007,
102(1):
63-­‐74.
vendredi 18 janvier 13

112. vendredi 18 janvier 13

113. GS-Sofosbuvir
BMS-791325
ATU
?
ABT-333
BMS-Daclatasvir
BI-207127
GS-5885
ABT-267 BMS-Asunaprevir BI-Faldaprevir J-Simeprevir
ABT-450
vendredi 18 janvier 13

114. Phase
3
HCV:
BMS
Results
2013
• Daclatasvir
+
Asunaprevir
+
PEG-­‐IFN
+
Riba
• G1/G4
NR
• Daclatasvir
+
Asunaprevir
• 2
Japanese:
1
NR/ineligible;
1
vs
Telaprevir
Results
2014
• Daclatasvir
+
Asunaprevir:
G1
Naïve/NR
• Daclatasvir
+
PEG-­‐IFN
+
Riba:
G1
naive
• Daclatasvir
+
PegIFN-­‐lambda:
G1b
Naïve/Relapser
Results
2015:
(IFN-­‐Ribavirin-­‐Ritonavir)
Free
start
2014
• Daclatasvir
+
Asunaprevir
+
BMS-­‐791325
vendredi 18 janvier 13

115. 18 janv. 2013
Daclatasvir + Asunaprevir
in 9 HCV genotype 1b-infected null responders
1a et
Daclatasvir ?
115 Chayama Hepatology 2012
vendredi 18 janvier 13

116. 18 janv. 2013
Daclatasvir + Asunaprevir
in 11 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=2) null responders
1a et Daclatasvir ?
116 Lok NEJM 2012
vendredi 18 janvier 13

117. 18 janv. 2013
Quadri Therapy: PEG-Riba + Daclatasvir + Asunaprevir
in 10 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=1) null responders
Daclatasvir
BMS-790052
HCV NS5A replication inhibitor
Asunaprevir BMS-650032
HCV NS3 protease inhibitor
117 Lok NEJM 2012
vendredi 18 janvier 13

118. Phase
3
HCV:
Gilead
Results
2013
• Sofosbuvir
+
Ribavirin
– G2/G3
no
alternaMve:
3
trials
12-­‐16W
• SVR12=
93%/61%
vs
0%
(Placebo)
• Sofosbuvir
+
Ribavirin
+
PEG-­‐IFN
– G1/G4/G5/G6
naïve
12W
Results
2014
One
Pill
• Sofosbuvir
+
NS5A
inhibitor
GS-­‐5885
– G1
:
No
calendar
vendredi 18 janvier 13

119. 18 janv. 2013
NEJM 2013:
119
vendredi 18 janvier 13

120. Phase
3
HCV:
AbboY
Results
2013
• ABT-­‐450
+
Ritonavir
+
ABT-­‐267
+
ABT-­‐333
In
G1
(Naïve/NR)
97%/93%
phase
2
– Non-­‐F4:
12W
with
and
without
Ribavirin
– F4:
12-­‐24W
with
Ribavirin
vendredi 18 janvier 13

121. 18 janv. 2013
NEJM 2013
A: ABT-333 + Ribavirin + 250 mg ABT-450/ + 100 mg Ritonavir
B/C: ABT-333 + Ribavirin + 100 mg ABT-450/ + 100 mg Ritonavir
Naive
Naive
Null/
Partial
121
vendredi 18 janvier 13

122. Pre-­‐Phase
3
HCV:
Boehringer
Results
2014
• Faldaprevir
(BI
201335)
+
BI
207127
+
Ribavirin
G1
including
F4
vendredi 18 janvier 13

123. Phase
3
HCV:
Medivir
Janssen
Results
2014?
• Simeprevir
(TMC435)
+
Ribavirin
+
PEG-­‐IFN
12W
All
genotypes
?
Naïve/NR
vendredi 18 janvier 13

124. 18 janv. 2013
2 dernières questions
• Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ?
• Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes
non-1 ?
124
vendredi 18 janvier 13

125. 18 janv. 2013
Réponses (1)
Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ?
• Oui si F0-F1 ou F2 stables protocole «IFN Free»
• Non si
• F2 rapid fibroseur
• F3/F4
• Traiter par ATU ou
• Plus forte dose PEG-Riba si 4 Semaines <1Log + Boce-Tela
• Si toujours PCR positif 8S: maintenance PEG-Riba a dose supportable
125
vendredi 18 janvier 13

126. 18 janv. 2013
Réponses (2)
Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ?
• Boceprevir: non
• Telaprevir: cas par cas
• G2 grave OUI
• G4 peut-être...
126
vendredi 18 janvier 13

127. 18 janv. 2013
Telaprevir: Genotype 2 yes, Genotype 3 no
127 Foster Gastro 2011
vendredi 18 janvier 13

128. 18 janv. 2013
Telaprevir/PEG-Riba efficacy according to genotype
(Log VL decrease)
1/8 (15%) patient genotype 4 was PCR negative at day 5
Benhamou EASL 2009
128
vendredi 18 janvier 13

129. 18 janv. 2013
Résumé:
Traitement hépatite C en 2013
• Intensifier dépistage
• Simplifier bilan initial et suivi: biomarqueurs validés
• Traiter « à la carte »: pharmaco-génomique
• Genotype 1a, IL28b, Fibrose, Activité, Poids, Stéatose,
• ATU si fibrose avancée et non-répondeur
• Tolérance clinico-biologique, résistance
• Ne pas oublier l’efficacité non virologique:
• Freiner la progression de la Fibrose
• Surveiller les F2F3F4 «Guéris virologiques»
129
vendredi 18 janvier 13