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LA MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS
      THÉRAPEUTIQUES
    VUE PAR UN CLINICIEN

         L BEDENNE
          DES Dijon
         13-10-2012
UN ESSAI RANDOMISÉ EN 13
                POINTS
Contexte scientifique
Buts de l’essai
Critères de jugement
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Schéma de l’essai
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ESSAI DE PHASE III ESOSTRATE


 • CANCER DE L’ŒSOPHAGE OPÉRABLE,
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 ESSAI RANDOMISÉ STRATÉGIQUE DE PHASE III
CONTEXTE SCIENTIFIQUE
• Point de la littérature : écrire un texte (servira
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• Mettre en évidence les incertitudes
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LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Critère principal : l’essai sera jugé positif ou
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LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Problème de définition des critères : en cours
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  survie globale
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PROTOCOLE ESOSTRATE
•   Critères d’inclusion :
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•   stade IIa (sauf T2N0), IIb ou III
•   jugé opérable et résécable d’emblée au cours d’une RCP valide
•   état clinique et constantes biologiques compatibles avec le traitement
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•   signature des consentements éclairés pour l’étude clinique et la recherche de transfert

•   Critères de non inclusion :
•   cancer de l’œsophage cervical
•   VEMS< 1,5 L
•   perte de poids > 15 %
•   âge > 75 ans
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•   antécédent de cancer non guéri dans les 5 ans précédents, en dehors d’un cancer in situ du
    col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire cutané
•   comorbidité(s) susceptible(s) d’empêcher le traitement ou d’influencer le pronostic
•   contre indication à un produit de l’étude
•   femme enceinte ou allaitante
•   personne privée de liberté ou sous tutelle
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DESCRIPTION DES TRAITEMENTS
• Produits, doses, calendrier,
• Adaptation des doses ± report ou arrêt du
  traitement (tableaux) :
  - en cas de toxicité dans l’intercure et
  - le jour théorique du traitement
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  adaptation dans l’autre
SCHÉMA DE L’ÉTUDE
• Bilan pré-inclusion (sélection)
• Signature du consentement éclairé (car
  étapes suivantes dans le cadre de l’essai)
• Bilan pré-thérapeutique de référence (peut
  être confondu avec le bilan pré-inclusion si
  routine)
• Randomisation
• Bilans de suivi pendant le traitement
• Bilan d’évaluation de fin de traitement
• Bilans de suivi post traitement
• Les bilans sont résumés dans un tableau
RANDOMISATION/STRATIFICATION

But : la comparabilité initiale des deux populations
  - concernant les facteurs pronostiques connus (ex
  stade, localisation, âge, sexe, centre,…) : rôle de la
  stratification
  - et les facteurs pronostiques inconnus : tirage au sort
  - en tenant compte des facteurs de stratification =
  technique de minimisation (programme informatique)
HYPOTHÈSES STATISTIQUES ET
    NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRE
• Discussion confiante avec le statisticien
• Essai de supériorité ? De non infériorité ?
• Quelle différence cliniquement pertinente ?
• Quelle puissance requise ?
• Quel rythme d’inclusion attendu ?
• Résultat : NSN (en tenant compte des perdus de
  vue), durée de l’essai, nombre d’événements pour
  l’analyse finale, pertinence d’une analyse
  intermédiaire
• Essai faisable ou pas…dans un cadre de groupe,
  d’intergroupe, de coopération internationale ?
RECHERCHE DE
  FINANCEMENTS - PROMOTION
• Rôle du directeur administratif à côté du
  coordonnateur : industrie, institutionnels
• Budget réaliste : environ 3 000 €/pt pour une
  phase III, 7 000 €/pt pour une phase II
• Tenir compte de la recherche
  translationnelle :
  recueil, préparation et conservation des
  prélèvements, analyses et exploitation des
  données
ADMINISTRATION DE L’ESSAI
• Comité indépendant de revue des données :
  examine régulièrement les EIG, les réponses, peut
  exiger une analyse intermédiaire, ou conseiller
  l’interruption de l’essai
• Comité directeur : suit l’avancement de l’essai,
  prend les décisions à la suite des avis du CIRD
• Chef de projet, coordonnateur des ARC, data
  manager pendant la durée de l’inclusion et le suivi
• Plan de monitoring, plan d’analyse statistique
ÉPILOGUE
• Longtemps après il faudra écrire l’article,
  établir la liste des auteurs sans froisser les
  sensibilités, soumettre l’article, essuyer
  des refus, répondre à des reviewers
  hargneux, reprendre le texte et la biblio
  pour d’autres revues, et un jour…il sera
  publié (avant votre retraite dans les bons
  cas).
• Dias supprimées
PROTOCOLE ESOSTRATE
• Montrer que la stratégie alternative n’est pas inférieure à la
  stratégie de référence RCT-chirurgie, tout en évitant une
  intervention chez les bons répondeurs à la RCT et chez les
  patients rapidement métastatiques
• La différence de survie globale à 3 ans ne devra pas
  dépasser 8 %. Avec une erreur α de 5% et une puissance (1-
  β) de 80%, un taux de survie à 3 ans de 30% dans le bras
  témoin et un recrutement de 50 patients/an : 525 patients en
  estimant à 5 % les perdus de vue
• Analyse finale après 463 décès, soit 10 ans d’inclusion
• Analyse intermédiaire après un tiers des événements (154
  décès) pour tester la non infériorité et réévaluer le nombre de
  sujets nécessaire. Il ne pourra être inférieur à celui estimé au
  départ.
• Problème de faisabilité : coopération intergroupe et
  internationale.
• La durée prévisible est compatible avec un essai de
  stratégie ; des amendements sont possibles en cas de
  progrès intercurrents
Des bases méthodologiques,
                pourquoi ?

 Cliniciens
      - comprendre, évaluer les résultats des études
      - participer aux « bons » essais
 Cliniciens-Chercheurs
      - passer de l’idée à l’hypothèse
      - concevoir une étude
 Editeurs, experts relecteurs…
      Evaluer et sélectionner les études d’intérêt
justifiant une publication , un financement…
Étapes du développement d’un
              médicament
4 phases
Phase I
évaluer la tolérance à court terme :
  - dose maximale tolérée, types de toxicité
  - études pharmacologiques
méthode standardisée : progression de palier de
  dose en palier de dose
en général chez volontaires sains
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Consentement éclairé
Étapes du développement d’un
              médicament
Phase II
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  avec un nombre minimal de patients
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Étapes du développement d’un
              médicament
Phase III
Démontrer l’efficacité d’un traitement par rapport
     au traitement de référence ou à l’absence de
  traitement ou un placebo
Démontrer une équivalence ou la non infériorité par
  rapport au traitement de référence avec une
  toxicité moindre
But : modifier les pratiques thérapeutiques
Consentement éclairé
Étapes du développement d’un
              médicament
Phase IV
Essais réalisés après AMM
1- Études d’efficacité
 -Indications différentes de l’AMM→ Phase III
 -Mêmes indications
     - Préciser les informations acquises en phase III :
        nombre de sujets
     - Efficacité dans conditions usuelles de prescription
 2- Etudes de pharmacovigilance
 Toxicité et effets indésirables à long terme
RISQUES α et β

                            Réalité dans la population
                             Pas de        Différence
                            différence
               Pas de       Conclusion     Conclusion
Conclusio    différence        vraie        fausse
n du test   significative    P= 1- α         P = β
             Différence     Conclusion     Conclusion
            significative    fausse          vraie
                               P= α         P = 1- β
                                           ‘Puissance’

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  • 1. LA MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES VUE PAR UN CLINICIEN L BEDENNE DES Dijon 13-10-2012
  • 2. UN ESSAI RANDOMISÉ EN 13 POINTS Contexte scientifique Buts de l’essai Critères de jugement Critères d’inclusion Schéma de l’essai Description et adaptation des traitements Bilan initial et de suivi Enregistrement et randomisation Statistiques et nombre de sujets nécessaires Considérations administratives et contrôles Fiches d’observation et calendrier Information au patient ; formulaire de consentement Références bibliographiques et annexes
  • 3. ESSAI DE PHASE III ESOSTRATE • CANCER DE L’ŒSOPHAGE OPÉRABLE, APRÈS RCT PRÉ-OPÉRATOIRE CHIRURGIE vs OBSERVATION EN CAS DE RÉPONSE COMPLÈTE ESSAI RANDOMISÉ STRATÉGIQUE DE PHASE III
  • 4. CONTEXTE SCIENTIFIQUE • Point de la littérature : écrire un texte (servira d’introduction à l’article) • Mettre en évidence les incertitudes • Formuler la question • Essais similaires ? www.cancer.gov/clinicaltrials/search
  • 5. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Critère principal : l’essai sera jugé positif ou négatif • Pertinence clinique : survie, diminution des contraintes ou de la toxicité • Obtenu le plus tôt possible, avec le minimum de patients – rapide : taux de réponse/contrôle tumoral, stérilisation de pièces opératoires, toxicité (phase II) – moins rapide : survie sans progression (palliatif), survie sans maladie/récidive (adjuvant) – le plus éloigné : survie globale (adjuvant et palliatif)
  • 6. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Problème de définition des critères : en cours d’unification • Exemple : survie sans maladie (SSM=DFS) – SSM MOSAIC : événements=décès, reprise évolutive, nouveau cancer colique ou rectal – SSM PETACC 3 : événements=décès, reprise évolutive, nouveau cancer quel qu’il soit • Conséquence : MOSAIC positif, PETACC 3 négatif, mais positif si même définition de la SSM que MOSAIC !
  • 7. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Autre exemple : cancer gastrique M+ (FFCD 0307), critère retenu=temps jusqu’à échec du ttt (TET=TTF) • Événements : décès, progression, arrêt du traitement pour toxicité/intolérance • Essai positif : le Folfiri entraine un TET plus long que l’ECX en 1re ligne • Si SSP retenue, pas de différence • Or, un ttt mieux supporté et aussi efficace est important pour le patient
  • 8. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Critère de substitution : reflet fidèle de la survie globale • Accepté : survie sans maladie pour le ttt adjuvant des cancers colorectaux • Incertain : survie sans progression pour le ttt palliatif des cancers colorectaux, en particulier avec les thérapies ciblées • Non validé : taux de stérilisation tumorale pour le cancer du rectum • Pour les cancers à survie courte : inutile
  • 9. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Développement des critères composites : associent efficacité ET absence d’EIG/toxicité • Événement : décès, progression, toxicité grave et hospitalisation pour EIG • Avenir : qualité de vie ?
  • 10. LES CRITÈRES DE JUGEMENT • Critères secondaires, multiples, permettent : – de conclure si critère principal non rempli (ex LV5FU2 vs Fufol) – de nuancer la conclusion s’il est rempli mais pas les critères secondaires (ex AGITG-MAX) – d’apporter des informations qui seules n’auraient pas justifié l’essai (marqueurs biologiques ou pathologiques d’efficacité, analyse économique, qualité de vie)
  • 11. PROTOCOLE ESOSTRATE • Critère principal composite : taux d’échec thérapeutique à 2 ans • Événements : – décès toutes causes, – récidive locale non opérable R0, – 2e cancer de l’oesophage, – métastases, – complication post-op entrainant réintervention, – séjour en USI > 10 jours, – complication grave d’un geste palliatif sur dysphagie
  • 12. PROTOCOLE ESOSTRATE • Critères secondaires : • taux de récidive locorégionale et métastatique • taux de réponses complètes histologiques • morbi-mortalité post-opératoire • qualité de vie • survie sans maladie • survie globale et selon l’histologie • facteurs pronostiques biologiques • facteurs prédictifs biologiques de RCp
  • 13. POPULATION DE L’ESSAI Définie par les critères d’inclusion et de non inclusion Sélection des patients : mise en évidence de l’efficacité dans des conditions de sécurité maximales Pas trop restrictive : résultats applicables seulement à la population de l’étude
  • 14. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION Critères scientifiques : Critères diagnostiques - Inclure seulement des patients atteints - Ne pas réduire les capacités d’inclusion Gravité, formes clinico-biologiques : stade, histologie, récepteurs, mutations… Age, sexe, caractéristiques (perte de poids, état général)
  • 15. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION Critères de sécurité : Contre-indications aux traitements Contre-indications aux explorations Groupes à risque : dysfonction d’organe, femme en âge de procréer, maladies associées, âge, mauvais état général… Dangers liés aux traitements antérieurs Autres critères : Difficultés prévisibles de recueil des données ou de suivi : mauvaise compréhension ou insertion sociale, démence, déménagement, espérance de vie limitée…
  • 16. PROBLÈME DES RESTRICTIONS Empêchent la généralisation Ne reflètent pas la pratique Compliquent l’inclusion Limitent l’inclusion et augmentent la durée de l’essai Démotivent les investigateurs
  • 17. PROBLÈMES D’UNE INCLUSION TROP LARGE Si effet faible chez certains patients : réduit la différence observée entre traitements Augmente le nombre de sujets Alourdit l’essai : charge de travail, coût
  • 18. PROTOCOLE ESOSTRATE • Critères d’inclusion : • cancer épidermoïde ou ADK de l’œsophage thoracique histologiquement prouvé • stade IIa (sauf T2N0), IIb ou III • jugé opérable et résécable d’emblée au cours d’une RCP valide • état clinique et constantes biologiques compatibles avec le traitement • contraception efficace si nécessaire (hommes et femmes) • signature des consentements éclairés pour l’étude clinique et la recherche de transfert • Critères de non inclusion : • cancer de l’œsophage cervical • VEMS< 1,5 L • perte de poids > 15 % • âge > 75 ans • neuropathie de grade >1 • antécédent de cancer non guéri dans les 5 ans précédents, en dehors d’un cancer in situ du col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire cutané • comorbidité(s) susceptible(s) d’empêcher le traitement ou d’influencer le pronostic • contre indication à un produit de l’étude • femme enceinte ou allaitante • personne privée de liberté ou sous tutelle • impossibilité de se soumettre au suivi de l’étude pour raison géographique, sociale ou psychique
  • 19. DESCRIPTION DES TRAITEMENTS • Produits, doses, calendrier, • Adaptation des doses ± report ou arrêt du traitement (tableaux) : - en cas de toxicité dans l’intercure et - le jour théorique du traitement - adaptation dans un cas, report ± adaptation dans l’autre
  • 20. SCHÉMA DE L’ÉTUDE • Bilan pré-inclusion (sélection) • Signature du consentement éclairé (car étapes suivantes dans le cadre de l’essai) • Bilan pré-thérapeutique de référence (peut être confondu avec le bilan pré-inclusion si routine) • Randomisation • Bilans de suivi pendant le traitement • Bilan d’évaluation de fin de traitement • Bilans de suivi post traitement • Les bilans sont résumés dans un tableau
  • 21. RANDOMISATION/STRATIFICATION But : la comparabilité initiale des deux populations - concernant les facteurs pronostiques connus (ex stade, localisation, âge, sexe, centre,…) : rôle de la stratification - et les facteurs pronostiques inconnus : tirage au sort - en tenant compte des facteurs de stratification = technique de minimisation (programme informatique)
  • 22. HYPOTHÈSES STATISTIQUES ET NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRE • Discussion confiante avec le statisticien • Essai de supériorité ? De non infériorité ? • Quelle différence cliniquement pertinente ? • Quelle puissance requise ? • Quel rythme d’inclusion attendu ? • Résultat : NSN (en tenant compte des perdus de vue), durée de l’essai, nombre d’événements pour l’analyse finale, pertinence d’une analyse intermédiaire • Essai faisable ou pas…dans un cadre de groupe, d’intergroupe, de coopération internationale ?
  • 23. RECHERCHE DE FINANCEMENTS - PROMOTION • Rôle du directeur administratif à côté du coordonnateur : industrie, institutionnels • Budget réaliste : environ 3 000 €/pt pour une phase III, 7 000 €/pt pour une phase II • Tenir compte de la recherche translationnelle : recueil, préparation et conservation des prélèvements, analyses et exploitation des données
  • 24. ADMINISTRATION DE L’ESSAI • Comité indépendant de revue des données : examine régulièrement les EIG, les réponses, peut exiger une analyse intermédiaire, ou conseiller l’interruption de l’essai • Comité directeur : suit l’avancement de l’essai, prend les décisions à la suite des avis du CIRD • Chef de projet, coordonnateur des ARC, data manager pendant la durée de l’inclusion et le suivi • Plan de monitoring, plan d’analyse statistique
  • 25. ÉPILOGUE • Longtemps après il faudra écrire l’article, établir la liste des auteurs sans froisser les sensibilités, soumettre l’article, essuyer des refus, répondre à des reviewers hargneux, reprendre le texte et la biblio pour d’autres revues, et un jour…il sera publié (avant votre retraite dans les bons cas).
  • 27. PROTOCOLE ESOSTRATE • Montrer que la stratégie alternative n’est pas inférieure à la stratégie de référence RCT-chirurgie, tout en évitant une intervention chez les bons répondeurs à la RCT et chez les patients rapidement métastatiques • La différence de survie globale à 3 ans ne devra pas dépasser 8 %. Avec une erreur α de 5% et une puissance (1- β) de 80%, un taux de survie à 3 ans de 30% dans le bras témoin et un recrutement de 50 patients/an : 525 patients en estimant à 5 % les perdus de vue • Analyse finale après 463 décès, soit 10 ans d’inclusion • Analyse intermédiaire après un tiers des événements (154 décès) pour tester la non infériorité et réévaluer le nombre de sujets nécessaire. Il ne pourra être inférieur à celui estimé au départ. • Problème de faisabilité : coopération intergroupe et internationale. • La durée prévisible est compatible avec un essai de stratégie ; des amendements sont possibles en cas de progrès intercurrents
  • 28. Des bases méthodologiques, pourquoi ?  Cliniciens - comprendre, évaluer les résultats des études - participer aux « bons » essais  Cliniciens-Chercheurs - passer de l’idée à l’hypothèse - concevoir une étude  Editeurs, experts relecteurs… Evaluer et sélectionner les études d’intérêt justifiant une publication , un financement…
  • 29. Étapes du développement d’un médicament 4 phases Phase I évaluer la tolérance à court terme : - dose maximale tolérée, types de toxicité - études pharmacologiques méthode standardisée : progression de palier de dose en palier de dose en général chez volontaires sains en cancérologie chez volontaires malades Consentement éclairé
  • 30. Étapes du développement d’un médicament Phase II Rejeter les produits non ou peu efficaces avec un nombre minimal de patients Tolérance, schéma d’administration Un groupe, ou plusieurs groupes randomisés Patients susceptibles de bénéfice Critères de jugement : régression tumorale, toxicité Consentement éclairé
  • 31. Étapes du développement d’un médicament Phase III Démontrer l’efficacité d’un traitement par rapport au traitement de référence ou à l’absence de traitement ou un placebo Démontrer une équivalence ou la non infériorité par rapport au traitement de référence avec une toxicité moindre But : modifier les pratiques thérapeutiques Consentement éclairé
  • 32. Étapes du développement d’un médicament Phase IV Essais réalisés après AMM 1- Études d’efficacité -Indications différentes de l’AMM→ Phase III -Mêmes indications - Préciser les informations acquises en phase III :  nombre de sujets - Efficacité dans conditions usuelles de prescription 2- Etudes de pharmacovigilance Toxicité et effets indésirables à long terme
  • 33. RISQUES α et β Réalité dans la population Pas de Différence différence Pas de Conclusion Conclusion Conclusio différence vraie fausse n du test significative P= 1- α P = β Différence Conclusion Conclusion significative fausse vraie P= α P = 1- β ‘Puissance’

Notes de l'éditeur

  1. C’est la phase la plus délicate dans le développement du médicament Dans le passage des essais chez l’animal aux essais chez l’homme, il y a de grandes incertitudes concernant notamment la toxicitédu produit DONC cette phase pose d’abord des problèmes éthiques expliquant que cette phase doit être abordée avec prudence en Particluier en CANCEROLOGIE ou la fenêtre thérapeutique est étroite. Avant de faire un essai de phase I, un certain nombre de prérequis doivent être remplis qui concernent essentiellement l’efficacité et la toxicité sur différents modèles in vitro et in vivo définis à l’échelle européenne But principal : évaluer la tolérance à court terme du produit testé cad Dose maxi tolérée cad la plus haute dose qui peut être administrée sans toxicité irreversible Déterminer l’étendue des dose utilisables et les schémas d’administration pour les essais de phase II Préciser les types de toxicité, leur gravité, leur reversibilité leur dépendane vis-à-vis le dose et du schéma d’administration Cette phase permet par ailleurs d’étudier certains paramètres pharmacologiques Enfin, elle peut parfois permettre d’identifier des types de tumeurs plus sensibles Pour respecter les devoirs éthiques, cette phase repose sur une méthode standardisée qui consiste à suivre une progression de palier de dose en palier de dose dont les différentes étapes doivent être parfaitement définies (dose initiale, escaalde de dose, intervalle entre chaque patient et entre chaque palier, schéma d’administration) ainsi bien sur que les critères d’évaluation cliniques et biologiques En général Volontaires sains sauf en CANCEROLOGIE VOLONTAIRES MALADES qui doiventpouvoir tirer un bénéfice de l’essai mais pour qui aucune thérapeutique d’efficacité démontrée ne peut plus être proposée