Le document traite de la méthodologie des essais thérapeutiques, en se concentrant sur un essai randomisé de phase III pour le cancer de l'œsophage, abordant les critères de jugement, les critères d'inclusion et les protocoles de traitement. Il souligne l'importance de la définition précise des critères d'évaluation et des méthodes de randomisation, ainsi que la nécessité d'une collaboration internationale pour le recrutement adéquat des patients. L'étude met en avant les différentes phases du développement d'un médicament et les attentes en termes de tolérance, d'efficacité et de sécurité.

1. LA MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS
THÉRAPEUTIQUES
VUE PAR UN CLINICIEN
L BEDENNE
DES Dijon
13-10-2012

2. UN ESSAI RANDOMISÉ EN 13
POINTS
Contexte scientifique
Buts de l’essai
Critères de jugement
Critères d’inclusion
Schéma de l’essai
Description et adaptation des traitements
Bilan initial et de suivi
Enregistrement et randomisation
Statistiques et nombre de sujets nécessaires
Considérations administratives et contrôles
Fiches d’observation et calendrier
Information au patient ; formulaire de consentement
Références bibliographiques et annexes

3. ESSAI DE PHASE III ESOSTRATE
• CANCER DE L’ŒSOPHAGE OPÉRABLE,
APRÈS RCT PRÉ-OPÉRATOIRE
CHIRURGIE vs OBSERVATION EN CAS
DE RÉPONSE COMPLÈTE
ESSAI RANDOMISÉ STRATÉGIQUE DE PHASE III

4. CONTEXTE SCIENTIFIQUE
• Point de la littérature : écrire un texte (servira
d’introduction à l’article)
• Mettre en évidence les incertitudes
• Formuler la question
• Essais similaires ?
www.cancer.gov/clinicaltrials/search

5. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Critère principal : l’essai sera jugé positif ou
négatif
• Pertinence clinique : survie, diminution des
contraintes ou de la toxicité
• Obtenu le plus tôt possible, avec le minimum
de patients
– rapide : taux de réponse/contrôle tumoral, stérilisation de pièces
opératoires, toxicité (phase II)
– moins rapide : survie sans progression (palliatif), survie sans
maladie/récidive (adjuvant)
– le plus éloigné : survie globale (adjuvant et palliatif)

6. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Problème de définition des critères : en cours
d’unification
• Exemple : survie sans maladie (SSM=DFS)
– SSM MOSAIC : événements=décès, reprise
évolutive, nouveau cancer colique ou rectal
– SSM PETACC 3 : événements=décès, reprise
évolutive, nouveau cancer quel qu’il soit
• Conséquence : MOSAIC positif, PETACC 3
négatif, mais positif si même définition de la
SSM que MOSAIC !

7. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Autre exemple : cancer gastrique M+ (FFCD
0307), critère retenu=temps jusqu’à échec du ttt
(TET=TTF)
• Événements : décès, progression, arrêt du
traitement pour toxicité/intolérance
• Essai positif : le Folfiri entraine un TET plus long
que l’ECX en 1re ligne
• Si SSP retenue, pas de différence
• Or, un ttt mieux supporté et aussi efficace est
important pour le patient

8. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Critère de substitution : reflet fidèle de la
survie globale
• Accepté : survie sans maladie pour le ttt
adjuvant des cancers colorectaux
• Incertain : survie sans progression pour le ttt
palliatif des cancers colorectaux, en particulier
avec les thérapies ciblées
• Non validé : taux de stérilisation tumorale pour le
cancer du rectum
• Pour les cancers à survie courte : inutile

9. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Développement des critères composites :
associent efficacité ET absence d’EIG/toxicité
• Événement : décès, progression, toxicité grave
et hospitalisation pour EIG
• Avenir : qualité de vie ?

10. LES CRITÈRES DE JUGEMENT
• Critères secondaires, multiples, permettent :
– de conclure si critère principal non rempli (ex
LV5FU2 vs Fufol)
– de nuancer la conclusion s’il est rempli mais pas
les critères secondaires (ex AGITG-MAX)
– d’apporter des informations qui seules n’auraient
pas justifié l’essai (marqueurs biologiques ou
pathologiques d’efficacité, analyse économique,
qualité de vie)

11. PROTOCOLE ESOSTRATE
• Critère principal composite : taux d’échec
thérapeutique à 2 ans
• Événements :
– décès toutes causes,
– récidive locale non opérable R0,
– 2e cancer de l’oesophage,
– métastases,
– complication post-op entrainant réintervention,
– séjour en USI > 10 jours,
– complication grave d’un geste palliatif sur
dysphagie

12. PROTOCOLE ESOSTRATE
• Critères secondaires :
• taux de récidive locorégionale et métastatique
• taux de réponses complètes histologiques
• morbi-mortalité post-opératoire
• qualité de vie
• survie sans maladie
• survie globale et selon l’histologie
• facteurs pronostiques biologiques
• facteurs prédictifs biologiques de RCp

13. POPULATION DE L’ESSAI
Définie par les critères d’inclusion et de non inclusion
Sélection des patients :
mise en évidence de l’efficacité
dans des conditions de sécurité maximales
Pas trop restrictive :
résultats applicables seulement à la population de
l’étude

14. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON
INCLUSION
Critères scientifiques :
Critères diagnostiques
- Inclure seulement des patients atteints
- Ne pas réduire les capacités d’inclusion
Gravité, formes clinico-biologiques : stade, histologie,
récepteurs, mutations…
Age, sexe, caractéristiques (perte de poids, état
général)

15. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON
INCLUSION
Critères de sécurité :
Contre-indications aux traitements
Contre-indications aux explorations
Groupes à risque : dysfonction d’organe, femme en âge de
procréer, maladies associées, âge, mauvais état général…
Dangers liés aux traitements antérieurs
Autres critères :
Difficultés prévisibles de recueil des données ou de
suivi : mauvaise compréhension ou insertion sociale,
démence, déménagement, espérance de vie limitée…

16. PROBLÈME DES RESTRICTIONS
Empêchent la généralisation
Ne reflètent pas la pratique
Compliquent l’inclusion
Limitent l’inclusion et augmentent la durée de l’essai
Démotivent les investigateurs

17. PROBLÈMES D’UNE INCLUSION
TROP LARGE
Si effet faible chez certains patients : réduit la
différence observée entre traitements
Augmente le nombre de sujets
Alourdit l’essai : charge de travail, coût

18. PROTOCOLE ESOSTRATE
• Critères d’inclusion :
• cancer épidermoïde ou ADK de l’œsophage thoracique histologiquement prouvé
• stade IIa (sauf T2N0), IIb ou III
• jugé opérable et résécable d’emblée au cours d’une RCP valide
• état clinique et constantes biologiques compatibles avec le traitement
• contraception efficace si nécessaire (hommes et femmes)
• signature des consentements éclairés pour l’étude clinique et la recherche de transfert
• Critères de non inclusion :
• cancer de l’œsophage cervical
• VEMS< 1,5 L
• perte de poids > 15 %
• âge > 75 ans
• neuropathie de grade >1
• antécédent de cancer non guéri dans les 5 ans précédents, en dehors d’un cancer in situ du
col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire cutané
• comorbidité(s) susceptible(s) d’empêcher le traitement ou d’influencer le pronostic
• contre indication à un produit de l’étude
• femme enceinte ou allaitante
• personne privée de liberté ou sous tutelle
• impossibilité de se soumettre au suivi de l’étude pour raison géographique, sociale ou
psychique

19. DESCRIPTION DES TRAITEMENTS
• Produits, doses, calendrier,
• Adaptation des doses ± report ou arrêt du
traitement (tableaux) :
- en cas de toxicité dans l’intercure et
- le jour théorique du traitement
- adaptation dans un cas, report ±
adaptation dans l’autre

20. SCHÉMA DE L’ÉTUDE
• Bilan pré-inclusion (sélection)
• Signature du consentement éclairé (car
étapes suivantes dans le cadre de l’essai)
• Bilan pré-thérapeutique de référence (peut
être confondu avec le bilan pré-inclusion si
routine)
• Randomisation
• Bilans de suivi pendant le traitement
• Bilan d’évaluation de fin de traitement
• Bilans de suivi post traitement
• Les bilans sont résumés dans un tableau

21. RANDOMISATION/STRATIFICATION
But : la comparabilité initiale des deux populations
- concernant les facteurs pronostiques connus (ex
stade, localisation, âge, sexe, centre,…) : rôle de la
stratification
- et les facteurs pronostiques inconnus : tirage au sort
- en tenant compte des facteurs de stratification =
technique de minimisation (programme informatique)

22. HYPOTHÈSES STATISTIQUES ET
NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRE
• Discussion confiante avec le statisticien
• Essai de supériorité ? De non infériorité ?
• Quelle différence cliniquement pertinente ?
• Quelle puissance requise ?
• Quel rythme d’inclusion attendu ?
• Résultat : NSN (en tenant compte des perdus de
vue), durée de l’essai, nombre d’événements pour
l’analyse finale, pertinence d’une analyse
intermédiaire
• Essai faisable ou pas…dans un cadre de groupe,
d’intergroupe, de coopération internationale ?

23. RECHERCHE DE
FINANCEMENTS - PROMOTION
• Rôle du directeur administratif à côté du
coordonnateur : industrie, institutionnels
• Budget réaliste : environ 3 000 €/pt pour une
phase III, 7 000 €/pt pour une phase II
• Tenir compte de la recherche
translationnelle :
recueil, préparation et conservation des
prélèvements, analyses et exploitation des
données

24. ADMINISTRATION DE L’ESSAI
• Comité indépendant de revue des données :
examine régulièrement les EIG, les réponses, peut
exiger une analyse intermédiaire, ou conseiller
l’interruption de l’essai
• Comité directeur : suit l’avancement de l’essai,
prend les décisions à la suite des avis du CIRD
• Chef de projet, coordonnateur des ARC, data
manager pendant la durée de l’inclusion et le suivi
• Plan de monitoring, plan d’analyse statistique

25. ÉPILOGUE
• Longtemps après il faudra écrire l’article,
établir la liste des auteurs sans froisser les
sensibilités, soumettre l’article, essuyer
des refus, répondre à des reviewers
hargneux, reprendre le texte et la biblio
pour d’autres revues, et un jour…il sera
publié (avant votre retraite dans les bons
cas).

26. • Dias supprimées

27. PROTOCOLE ESOSTRATE
• Montrer que la stratégie alternative n’est pas inférieure à la
stratégie de référence RCT-chirurgie, tout en évitant une
intervention chez les bons répondeurs à la RCT et chez les
patients rapidement métastatiques
• La différence de survie globale à 3 ans ne devra pas
dépasser 8 %. Avec une erreur α de 5% et une puissance (1-
β) de 80%, un taux de survie à 3 ans de 30% dans le bras
témoin et un recrutement de 50 patients/an : 525 patients en
estimant à 5 % les perdus de vue
• Analyse finale après 463 décès, soit 10 ans d’inclusion
• Analyse intermédiaire après un tiers des événements (154
décès) pour tester la non infériorité et réévaluer le nombre de
sujets nécessaire. Il ne pourra être inférieur à celui estimé au
départ.
• Problème de faisabilité : coopération intergroupe et
internationale.
• La durée prévisible est compatible avec un essai de
stratégie ; des amendements sont possibles en cas de
progrès intercurrents

28. Des bases méthodologiques,
pourquoi ?
 Cliniciens
- comprendre, évaluer les résultats des études
- participer aux « bons » essais
 Cliniciens-Chercheurs
- passer de l’idée à l’hypothèse
- concevoir une étude
 Editeurs, experts relecteurs…
Evaluer et sélectionner les études d’intérêt
justifiant une publication , un financement…

29. Étapes du développement d’un
médicament
4 phases
Phase I
évaluer la tolérance à court terme :
- dose maximale tolérée, types de toxicité
- études pharmacologiques
méthode standardisée : progression de palier de
dose en palier de dose
en général chez volontaires sains
en cancérologie chez volontaires malades
Consentement éclairé

30. Étapes du développement d’un
médicament
Phase II
Rejeter les produits non ou peu efficaces
avec un nombre minimal de patients
Tolérance, schéma d’administration
Un groupe, ou plusieurs groupes randomisés
Patients susceptibles de bénéfice
Critères de jugement : régression tumorale, toxicité
Consentement éclairé

31. Étapes du développement d’un
médicament
Phase III
Démontrer l’efficacité d’un traitement par rapport
au traitement de référence ou à l’absence de
traitement ou un placebo
Démontrer une équivalence ou la non infériorité par
rapport au traitement de référence avec une
toxicité moindre
But : modifier les pratiques thérapeutiques
Consentement éclairé

32. Étapes du développement d’un
médicament
Phase IV
Essais réalisés après AMM
1- Études d’efficacité
-Indications différentes de l’AMM→ Phase III
-Mêmes indications
- Préciser les informations acquises en phase III :
 nombre de sujets
- Efficacité dans conditions usuelles de prescription
2- Etudes de pharmacovigilance
Toxicité et effets indésirables à long terme

33. RISQUES α et β
Réalité dans la population
Pas de Différence
différence
Pas de Conclusion Conclusion
Conclusio différence vraie fausse
n du test significative P= 1- α P = β
Différence Conclusion Conclusion
significative fausse vraie
P= α P = 1- β
‘Puissance’