Le document traite des essais cliniques, leur historique, leurs enjeux éthiques et la réglementation qui les encadre. Il explore les leçons tirées des abus passés dans la recherche médicale, notamment concernant la protection des participants et l'importance du consentement éclairé. Enfin, il aborde les défis liés au développement de médicaments, y compris les coûts et la nécessité d'un suivi rigoureux pour garantir la sécurité des patients.

1. Les essais cliniques Culture générale Pharmacie 2007-2008

2. Les essais cliniques Historique Développement du médicament Les essais cliniques Ethique et patient Les Comités de protection des personnes Conclusion

3. Historique Réglementation: Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale. OMS 1981: premières recommandations Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais cliniques. CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale.

4. Historique Réglementation: Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur les essais cliniques Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Décrets d’application en cours de publication. Subordination des essais à une autorisation préalable.

5. Historique Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale). Et avant ? Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…

6. Historique Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes. Sigmund Rascher, Josef Mengele… Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les utiliser ? Sont-elles scientifiques ?

7. Historique L’unité 731 de Mandchourie. De 1941 à 1945 à Pingfang. Recherche d’armes bactériologiques avec des cobayes chinois, russes, coréens. Responsables protégés, documents occultés et secrets encore conservés.

9. Historique Thalidomide: Europe 1950-1960. Hypnotique donné à des femmes enceintes et responsable de centaines de cas de malformations. Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients.

10. Historique Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS. Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki. L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise.

11. Historique La recherche biomédicale comprend: Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice individuel direct Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel direct Nécessité de recruter des volontaires sains avec visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national. La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct.

12. Développement du médicament Temps et moyens: 300 à 500 millions d’euros pour une molécule 1 molécule sur 5000 5 à 10 ans de développement 3 starters: Brevet Marketing Financement

13. Développement du médicament Etapes d’évolution du médicament: Techniques de fabrication Techniques de mise en forme pharmaceutique (méthode galénique) Tests chez l’animal Tests chez l’homme Dossier scientifique et administratif

14. Les essais cliniques Pour améliorer la connaissance d’une pathologie (diagnostic, étiologie, déterminants génétiques) d’une thérapeutique (médicament, dispositif médical, stratégie thérapeutique) Observation ? Quel niveau de rigueur ?

16. Les essais cliniques Les étapes de la naissance du médicament: D’abord les études de pharmacologie expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique. Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable

17. Les essais cliniques Etude en conditions usuelles de prescription, effets rares et étude des facteurs d’échec. IV tardive Etude de l’efficacité et de la tolérance dans les indications revendiquées. Par rapport à un traitement de référence, étude de la tolérance. III confirmation Etude des conditions de l’efficacité et définition des modalités thérapeutiques. (dose minimale efficace, choix parmi plusieurs alternatives, tolérance, pharmacocinétique) II Intermédiaire Etude des conditions de tolérance chez l’homme (mécanisme d’action, dose maximale tolérée) I Précoce Expérimentation in vitro et chez l’animal. 0 Préclinique

18. Méthodologie générale Suivi de la réglementation: Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne qui se prête à la recherche. Menées pour augmenter les connaissances médicales Dirigées par des personnes compétentes Les personnes qui y prennent part sont protégées au maximum Information des personnes, consentement écrit.

19. Les protocoles d’essais cliniques Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence Justificatif scientifique Nature de l’essai: mono ou multicentrique Nombre de personnes, inclus, analysés Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse Randomisation: répartition au hasard Inclusion: critères spécifiques

20. Les protocoles d’essais cliniques Critères d’exclusion: populations sites sensibles L’information des patients: claire et accessible Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout moment Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs, principal et secondaire. Recueil des résultats: Étude ouverte Étude en simple aveugle Étude en double aveugle

21. Les protocoles d’essais cliniques Suivi de l’observance Analyse statistique Recueil des évènements indésirables Analyse intermédiaire

22. Ethique et patient Pas d’expérimentation forcée Plusieurs points: Respect des critères d’inclusion et d’exclusion Protection de certaines populations (femmes, enfants, personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..) Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future. Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit).

23. Ethique et patient Mars 2006 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires. Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de t ête, transpiration, vomissements, perte de connaissance) La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme.

24. Patient ou cobaye ? Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano. Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100). Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies)

25. Patient ou cobaye ? L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts. Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. En 1996, l’épidémie de méningite a tué 165000 personnes au Nigeria.

26. Ethique et patient Situations d’urgence: Recherche du consentement difficile Possibilité de consentement d’un tiers, membre de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible.

27. Ethique et patient Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés. Décision de publier tous les résultats. Communications scientifiques avec accord et pour les essais en règle. Revues médicales et langage accessible pour les patients. Publication des essais en cours sur internet: www.ifpma.org

28. Ethique et patient USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945…

29. Ethique et patient Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..) Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?) Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché. Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude.

31. Jenkins V., Fallowfield L., Cox A. The preference of 600 patients for different descriptions of randomisation; British Medical Journal, 2005, 92, 807-810 La décision vis à vis du traitement que vous recevrez s’appelle la « randomisation ». Cela signifie que vos médecins ne prennent pas eux-mêmes la décision, mais qu’elle est faite au hasard. 4 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cette procédure attribue de manière aléatoire aux participants soit le traitement standard, soit le traitement à l’étude. 3 Un ordinateur vous attribuera au hasard (comme par lancer de dés) de recevoir le traitement standard ou l’un des nouveaux traitements étant évalués. 2 Votre traitement n’est pas choisi par vous-même ou un docteur, mais par un ordinateur. Il y a habituellement une chance sur deux de recevoir l’un ou l’autre traitement. 1

32. Vous aurez un traitement qui sera attribué au hasard. Cela signifie qu’un ordinateur va répartir les différents traitements de manière aléatoire aux patients inclus dans l’étude. Ceci est fait pour pour que chaque groupe ait une répartition similaire en ce qui concerne l’âge, le sexe et l’état de santé. 7 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cela signifie qu’il y a au moins deux groupes différents dans l’étude et que les participants sont mis dans l’un ou l’autre groupe au hasard. Cette randomisation est faite habituellement au hasard. 6 Le traitement que vous recevrez sera déterminé par une procédure appelée « randomisation », c’est à dire qu’il ne sera pas chois par vous-même ou par votre médecin mais par un ordinateur, un peu comme pile ou face. Ceci est destiné à limiter les biais dans l’analyse de l’étude. 5

33. Modèles décisionnels Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour le patient (bienfaisance) Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien pour lui et il décide une fois informé (autonomie). Modèle délibératif: processus interactif (décision partagée) Le type de choix dépend du patient et du temps disponible à en discuter…

34. Les comités de protection des personnes Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004. Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions » Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes, Ne pas avoir de conflits d’intérêts. Enjeu des investissements industriels.

35. Les comités de protection des personnes Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ? Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ? Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ? Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ?

36. Les comités de protection des personnes Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis. Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur. Discussion en réunion après étude préalable puis vote. Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes.

37. Rôle éthique des CPP Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger). Justification scientifique de l’étude. Poids de certaines procédures: Rendez-vous (nombre, durée) Prélèvements Prises médicamenteuses Sortie d’essai Prise en charge, rémunération Information Consentement

38. Conclusion Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits. Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus. Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés.