Le document discute du développement des médicaments orphelins (od), en explorant leurs avantages, inconvénients et les spécificités de leur processus de développement. Il met en lumière les défis actuels, les stratégies d'innovation et les tendances du marché, tout en mentionnant des exemples et statistiques sur les maladies rares. Enfin, le document aborde l'importance d'une réglementation adaptée pour favoriser la recherche et l'accès aux traitements pour ces maladies peu fréquentes.

1. Le statut Orphan Drug (OD):
Une stratégie pour accélérer le
développement de tout nouveau
médicament?
Philippe Atlan & Michel Rotily
Consulting Partners for Health Care Innovation

2. Schéma général du « Drug Development » (DD)
Le schéma général DD est-il applicable aux OD ?
Les spécificités du DD « Organ Drug »
Les avantages/inconvénients du DD-OD
Quelques exemples de développement OD
Conclusions: Stratégies OD/DD

4. Budget R&D du développement d'un médicament
Autres
Reglementaire 2%
5%
Process Synthese
Development 11%
9%
Clinique Screening /
(Ph IV) testing 16%
13%
Toxicologie
Clinique 5%
(Ph I, II et III)
31%
Formulation /
Dose 8%

5. Des couts de développement croissants (5-10%/an)
Un allongement du temps de développement :
Environ 8,5 ans dans les années 60
13-15 ans dans les années 2000

6. Quelles pistes pour répondre à ces défis
Des outils nouveaux Des stratégies nouvelles
Amélioration de Sous-traitance
l'efficience Marketing
Nouvelles thérapies Joint-venture
(géniques, Co-development
cellulaires, Co-marketing
tissulaires.... Risk Investment
Nouvelles entités... ...
Drug Delivery
System
Pharmacogénomique Orphan Drug: une piste ...
...

7. Flashback sur les textes…
Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,
Les produits utiles au diagnostic, à la prévention ou au traitement
d’une maladie « critique » (life-threatening, seriously debilitating
or serious and chronic condition ) si celle-ci touche moins de 5
personnes sur 10.000 sur le territoire de la CE
OU
> 200.000, mais s’il est improbable que le coût de la mise au
point (développement) et de la fabrication aux États-Unis d'un
médicament contre cet état ou de cette maladie soit récupéré
par les ventes aux États-Unis de ce médicament ( même si la
prévalence est > 5/10.000)
Toutes les maladies orphelines ne sont pas des maladies rares!
Les « OD » ne s’adressent pas uniquement aux maladies rares

8. Flashback sur les textes…
Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,
Serious Conditions
Rare <5/10.000 in EU OR Lack of return on investment
No satisfactory treatment nor significant benefit

9. Flashback sur les textes…
“... patients with such conditions deserve the same quality, safety
and efficacy in medicinal products as other patients”
Les OD devraient être soumis au processus d'évaluation habituel
“... that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment
of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic
condition (…)
Les méthodes diagnostiques sont éligibles ++

10. Épidémiologie des OD
5 000 et 7 000 maladies rares (selon les définitions utilisées).
France 30 000 personnes
Europe (des 25): 230 000 personnes.
Au total 3 à 4 % des naissances et 6 % de la population en Europe,
soit environ 15 millions d'Européens
Rares en EU, mais prévalentes dans le monde (malaria, TB)
Les maladies rares affectent dans plus de la moitié des cas des
enfants de moins de cinq ans.
(elles expliquent 35 % des décès survenant avant l’âge de un an, 10
% des décès entre 1 et 5 ans et 12 % entre 5 et 15 ans).

11. Quelques maladies rares ?
Prévention des infections à
Pseudomonas aeruginosa chez les
patients atteints de
mucoviscidose
Maladies génétiques
Cystinose
Cancers Maladie de Wilson
Intoxications au Cyanure
Déficits enzymatiques Porphyries
Homocystinurie
Tyrosinémie de type I
Déficit en sucrase isomaltase

12. Un nouveau médicament dans le système
de santé européen
Etape 1 Autorisation de Mise sur le Marché
− Evaluation par CHMP/EMEA/AFSSAPS Épidémiologie
− Décision European Commission/AFSSAPS Bénéfice clinique
Eval. Économique
Etape 2 Introduction sur le marché national Durabilité
− Evaluation « Health Technology Assessment »
− Décision
− Pricing Pays Spécifique
− Financing Implementation

13. Un tel schéma était-il applicable aux OD?
Nombre limité de patients (« centaines » alors que les big pharmas
pensent « en centaines de milliers) »
Mécanismes moins étudiés et donc moins connus
Cout
Petites quantités nécessaires ( « grammes ou kg » vs « tonnes »)
Difficultés pour trouver le bon fabriquant qui accepte
−au bon prix
− avec la bonne qualité....
Pression des associations de patients
Acceptabilité par les industriels/la société

14. Quelques avantages...
Exclusivité de marché (10 ans +
Facilité de recrutement 2, si pédiatrie)
Travail avec KOL plus aisé Inscription gratuite pour
(mais mondial) désignation et AMM
Classes de médicaments Gratifications étendues pour les
PME (après l'autorisation)
Peu d'EI (reports)
Procédure centralisée unique
Un pied dans le marché
Programmes « cadre »
EU Incentives Avantages nationaux
Assistance au protocole

15. Scientific Advice / Protocol Assistance
200
56
150
100 32
1 22
4 13 135
50
67 65 75 77
65
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005

16. Scientific Advice : un facteur de réussite
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 (44)
Proportion approved
Scientific advice
No advice (186)
0 200 400 600
Total time (days)
CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230)
Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)

17. Un résumé de la démarche
Une désignation de Opinion sur candidature
médicament orphelin Avis auprès la Commission sur
Les critères de prévalence la politique OD, guidelines
doivent être démontrés
dans l’ensemble des pays de Attendu/ an
l’UE. 15 app.
Soumise au COMP 4-5 COMP meetings
NB: à n’importe quel moment du
développement Réalisé
100 app.
si OK 11 COMP meetings
Avis scientifique,
Conseils au développement,
Réduction des taxes

18. Key Factors for Success from OD to
blockbusters
As a general rule, orphan drugs are not expected to create high
revenues. Some say that rules are meant to be broken though,
and in 2006, 50 orphan drugs broke that rule with annual
revenues exceeding $200 million. Out of these, 19 were
blockbusters.
Market exclusivity options for multiple orphan indications
Off-label usage and expansion to non orphan indications,
Freedom from generic competition

19. Des inconvénients & risques
− Contrôles analytiques
Cout de fabrication potentiellement élevés − Développement
(Formulation,
Le suivi des patients (post-marketing) Pharmaceutique, Pré
clinique, clinique )
Association de patients − Production,
Packaging,
Distribution
L'odeur du scandale
Indemnisation d'un effet secondaire
Ressources humaines spécifiques
Une réglementation en perpétuelle évolution

20. Une organisation spécifique
Orphan Drug Act , USA, 1983
Vote du règlement européen sur les médicaments orphelins fin 1999
COMP , le comité des médicaments orphelins a été créé en 2001,
Chargé de l'examen des demandes de désignation avant de développer
des médicaments destinés au traitement de maladies rares.
Colloque Maladies rares, Paris, 2006
European Congress on OD, Lisbon, 2007
•plus de 150 acteurs associatifs, industriels et du monde la santé
•co-organisé par l'Alliance Maladies Rares, Eurordis, les Entreprises du
médicament (Leem), le Gis-Institut des maladies rares, Maladies Rares
Info Services et Orphanet, ERDITI...

21. Quid du développement des OD?
en Europe
aux US

22. Orphan Drug Act 1982
US : The Office of Orphan Products Development (OOPD)
Une application commune US/EU, mais une évaluation différente,
selon des points de vue pouvant être différents
Une assistance parallèle
25 dernières années, 2.622 demandes de désignation, 1,850 produits
reconnus, 326 ODs approuvés (dont 41 soutenus par la FDA)
400 subventions (pour 1.500 demandes), soit 15–20 /an
Outre l’exclusivité, les sponsors bénéficient d’un crédit d’impôt de 50% pour
les dépenses de recherche (rétroactives jusqu’à 20 ans), d’une exemption de
droit d’enregistrement

23. Les avis EMEA/COMP
11 6
11
4
Immuno.
Oncologie
CV+Resp.
10 Metabol.
Infect.
Neuro-Musc.
Autres
11
Oncologie 47 %
42 AMM délivrées

24. OD Market trends
2002 2003 2004 2005
NME 17 21 31 18
OD 4 2 6 6
OD/NME 0,24 0,1 0,19 0,33
Biologics drugs : over 50% of the leading orphan drugs were
biologics.
Some of the most promising categories within biologics are
monoclonal antibodies, interferons/interleukins, growth
hormones, and plasma products
Pharmacogenomics

25. Quelques éléments de stratégie dans le
domaine du développement et de l'accès aux
marchés des « orphan drugs »

26. Strategies to Expand Research and
Development Targets
New (orphan) indication for existing product
New (larger) indication for approved orphan drug
Modafanil (Cephalon). Gleevec (Novartis)
−Treatment of excessive daytime One year after receiving FDA approval
sleepiness in narcolepsy (1998) for chronic myelogenous leukemia,
another orphan drug approval for
−Improve wakefulness in patients with gastrointestinal stromal tumors.
excessive sleepiness associated with
obstructive sleep Five more approvals Since
apnea/hypopneasyndrome, and shift
$2.5 billion in revenues, expected
work sleep disorder (supplemental NDA
increase by 10–12%/y, and generating
approved 1/23/04)
more than $4 billion in sales by 2011.

27. Strategies Considerations for
Established Companies
Strategic Acquisition
–Strengthen position within a therapeutic market
–Provide an entry into new therapeutic markets
Recent examples:
Novartis acquisition of Chiron (12 designations, 3 approvals
including one shared with Berlex)
Gilead acquisitions of Corus
Bristol-Myers Squibb (including Research Institute) (8/17)
Eli Lilly (3/7)
Hoffman-LaRoche (7/24)
Novartis (10/23)
Source: http://www.fda.gov/orphan/

28. Can Orphan Drugs be Profitable?
Gleevec (Novartis)
7 designations (5 in 2005) 2 approvals
$2.17 billion in 2005 worldwide sales
Epogen (Amgen)
2 designations, 2 approvals
$2.5 billion in 2005 worldwide sales
Rituxan (Genentech)
4 designations, 1 approval
$1.83 billion in U.S. sales

29. Are Some Orphan Indications More
Attractive Than Others?
Acute Myelogenous Leukemia
31 “new medicines in clinical trials or FDA review”
Chronic Myelogenous Leukemia
22 medicines in the pipeline
Acute Lymphocytic Leukemia (12)
Mesothelioma (9)
Pulmonary Hypertension (6)
Sources: A Decade of Innovation, Advances in the Treatment of Rare Diseases (PhRMA) F-D-C
Reports Pharmaceutical Approvals Monthly

30. Companies developing OD
Actelion Cephalon (2)
Allergan (4) Genentech (8)
Amicus Therapeutics Genzyme (7)
Amgen (6) Novartis
Ark Therapeutics Seattle Genetics
Baxter Sigma Tau
BioMarin Transkariotic Therapies
Pharmaceutical Zystor Therapeutics