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Le statut Orphan Drug (OD):

   Une stratégie pour accélérer le
   développement de tout nouveau
            médicament?

        Philippe Atlan & Michel Rotily
Consulting Partners for Health Care Innovation
Schéma général du « Drug Development » (DD)
Le schéma général DD est-il applicable aux OD ?
Les spécificités du DD « Organ Drug »
Les avantages/inconvénients du DD-OD
Quelques exemples de développement OD
Conclusions: Stratégies OD/DD
Budget R&D du développement d'un médicament
                                 Autres
    Reglementaire                 2%
         5%

  Process                                Synthese
Development                                11%
    9%

              Clinique                        Screening /
              (Ph IV)                         testing 16%
               13%

                                                            Toxicologie
                           Clinique                             5%
                         (Ph I, II et III)
                             31%
                                                      Formulation /
                                                        Dose 8%
Des couts de développement croissants (5-10%/an)
Un allongement du temps de développement :
     Environ 8,5 ans dans les années 60
     13-15 ans dans les années 2000
Quelles pistes pour répondre à ces défis
   Des outils nouveaux               Des stratégies nouvelles

        Amélioration de              Sous-traitance
        l'efficience                 Marketing
        Nouvelles thérapies          Joint-venture
        (géniques,                   Co-development
        cellulaires,                 Co-marketing
        tissulaires....              Risk Investment
        Nouvelles entités...   ...
        Drug Delivery
        System
        Pharmacogénomique            Orphan Drug: une piste ...
  ...
Flashback sur les textes…
Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,

Les produits utiles au diagnostic, à la prévention ou au traitement
d’une maladie « critique » (life-threatening, seriously debilitating
or serious and chronic condition ) si celle-ci touche moins de 5
personnes sur 10.000 sur le territoire de la CE
                                 OU
> 200.000, mais s’il est improbable que le coût de la mise au
point (développement) et de la fabrication aux États-Unis d'un
médicament contre cet état ou de cette maladie soit récupéré
par les ventes aux États-Unis de ce médicament ( même si la
prévalence est > 5/10.000)

Toutes les maladies orphelines ne sont pas des maladies rares!
Les « OD » ne s’adressent pas uniquement aux maladies rares
Flashback sur les textes…



Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,

Serious Conditions
Rare <5/10.000 in EU OR Lack of return on investment
No satisfactory treatment nor significant benefit
Flashback sur les textes…

“... patients with such conditions deserve the same quality, safety
and efficacy in medicinal products as other patients”

Les OD devraient être soumis au processus d'évaluation habituel

“... that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment
of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic
condition (…)

Les méthodes diagnostiques sont éligibles ++
Épidémiologie des OD
5 000 et 7 000 maladies rares (selon les définitions utilisées).
France 30 000 personnes
Europe (des 25): 230 000 personnes.

Au total 3 à 4 % des naissances et 6 % de la population en Europe,
soit environ 15 millions d'Européens
Rares en EU, mais prévalentes dans le monde (malaria, TB)

Les maladies rares affectent dans plus de la moitié des cas des
enfants de moins de cinq ans.
(elles expliquent 35 % des décès survenant avant l’âge de un an, 10
% des décès entre 1 et 5 ans et 12 % entre 5 et 15 ans).
Quelques maladies rares ?
                         Prévention des infections à
                         Pseudomonas aeruginosa chez les
                         patients atteints de
                         mucoviscidose
 Maladies génétiques
                         Cystinose
 Cancers                 Maladie de Wilson
                         Intoxications au Cyanure
 Déficits enzymatiques   Porphyries
                         Homocystinurie
                         Tyrosinémie de type I
                         Déficit en sucrase isomaltase
Un nouveau médicament dans le système
                de santé européen
Etape 1 Autorisation de Mise sur le Marché
 −   Evaluation par CHMP/EMEA/AFSSAPS                  Épidémiologie
 −   Décision European Commission/AFSSAPS              Bénéfice clinique
                                                       Eval. Économique

Etape 2 Introduction sur le marché national            Durabilité

 −   Evaluation « Health Technology Assessment »
 −   Décision
 −   Pricing                         Pays Spécifique
 −   Financing Implementation
Un tel schéma était-il applicable aux OD?
Nombre limité de patients (« centaines » alors que les big pharmas
  pensent « en centaines de milliers) »

Mécanismes moins étudiés et donc moins connus
Cout
  Petites quantités nécessaires ( « grammes ou kg » vs « tonnes »)
  Difficultés pour trouver le bon fabriquant qui accepte
           −au bon prix
          − avec la bonne qualité....
  Pression des associations de patients
  Acceptabilité par les industriels/la société
Quelques avantages...
                              Exclusivité de marché (10 ans +
 Facilité de recrutement      2, si pédiatrie)

 Travail avec KOL plus aisé   Inscription gratuite pour
 (mais mondial)               désignation et AMM

 Classes de médicaments       Gratifications étendues pour les
                              PME (après l'autorisation)
 Peu d'EI (reports)
                              Procédure centralisée unique
 Un pied dans le marché
                              Programmes « cadre »
 EU Incentives                Avantages nationaux
                              Assistance au protocole
Scientific Advice / Protocol Assistance

        200

                                                 56
        150


        100                               32
                1                   22
                       4     13                  135
         50
              67            65     75     77
                     65
          0
              2000   2001   2002   2003   2004   2005
Scientific Advice : un facteur de réussite


       0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0                                             (44)
           Proportion approved
                                                  Scientific advice


                                                               No advice    (186)




                                 0   200            400           600
                                           Total time (days)
        CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230)
        Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)
Un résumé de la démarche
Une désignation de             Opinion sur candidature
médicament orphelin            Avis auprès la Commission sur
Les critères de prévalence     la politique OD, guidelines
doivent être démontrés
dans l’ensemble des pays de Attendu/ an
l’UE.                       15 app.
Soumise au COMP             4-5 COMP meetings
   NB: à n’importe quel moment du
   développement                             Réalisé
                                             100 app.
si OK                                        11 COMP meetings
   Avis scientifique,
   Conseils au développement,
   Réduction des taxes
Key Factors for Success from OD to
blockbusters

   As a general rule, orphan drugs are not expected to create high
   revenues. Some say that rules are meant to be broken though,
   and in 2006, 50 orphan drugs broke that rule with annual
   revenues exceeding $200 million. Out of these, 19 were
   blockbusters.
   Market exclusivity options for multiple orphan indications
   Off-label usage and expansion to non orphan indications,
   Freedom from generic competition
Des inconvénients & risques
                                               −   Contrôles analytiques
 Cout de fabrication potentiellement élevés    −   Développement
                                                   (Formulation,
 Le suivi des patients (post-marketing)            Pharmaceutique, Pré
                                                   clinique, clinique )

 Association de patients                       −   Production,
                                                   Packaging,
                                                   Distribution
 L'odeur du scandale
 Indemnisation d'un effet secondaire
 Ressources humaines spécifiques
 Une réglementation en perpétuelle évolution
Une organisation spécifique
Orphan Drug Act , USA, 1983
Vote du règlement européen sur les médicaments orphelins fin 1999
COMP , le comité des médicaments orphelins a été créé en 2001,
Chargé de l'examen des demandes de désignation avant de développer
des médicaments destinés au traitement de maladies rares.
Colloque Maladies rares, Paris, 2006
European Congress on OD, Lisbon, 2007
•plus de 150 acteurs associatifs, industriels et du monde la santé
•co-organisé par l'Alliance Maladies Rares, Eurordis, les Entreprises du
médicament (Leem), le Gis-Institut des maladies rares, Maladies Rares
Info Services et Orphanet, ERDITI...
Quid du développement des OD?


en Europe
aux US
Orphan Drug Act 1982
         US : The Office of Orphan Products Development (OOPD)
     Une application commune US/EU, mais une évaluation différente,
              selon des points de vue pouvant être différents
                         Une assistance parallèle

   25 dernières années, 2.622 demandes de désignation, 1,850 produits
        reconnus, 326 ODs approuvés (dont 41 soutenus par la FDA)
          400 subventions (pour 1.500 demandes), soit 15–20 /an

Outre l’exclusivité, les sponsors bénéficient d’un crédit d’impôt de 50% pour
les dépenses de recherche (rétroactives jusqu’à 20 ans), d’une exemption de
                            droit d’enregistrement
Les avis EMEA/COMP

         11         6
                        11

                              4
                                          Immuno.
                                          Oncologie
                                          CV+Resp.

                              10          Metabol.
                                          Infect.
                                          Neuro-Musc.
                                          Autres




                         11
   Oncologie 47 %


                                   42 AMM délivrées
OD Market trends
                  2002 2003 2004 2005
           NME     17   21   31   18
           OD       4    2   6    6
           OD/NME 0,24 0,1 0,19 0,33


    Biologics drugs : over 50% of the leading orphan drugs were
  biologics.
    Some of the most promising categories within biologics are
  monoclonal antibodies, interferons/interleukins, growth
  hormones, and plasma products
    Pharmacogenomics
Quelques éléments de stratégie dans le
domaine du développement et de l'accès aux
      marchés des « orphan drugs »
Strategies to Expand Research and
                  Development Targets
New (orphan) indication for existing product
New (larger) indication for approved orphan drug

Modafanil (Cephalon).                    Gleevec (Novartis)

−Treatment  of excessive daytime           One year after receiving FDA approval
sleepiness in narcolepsy (1998)            for chronic myelogenous leukemia,
                                           another orphan drug approval for
−Improve  wakefulness in patients with     gastrointestinal stromal tumors.
excessive sleepiness associated with
obstructive sleep                          Five more approvals Since
apnea/hypopneasyndrome, and shift
                                           $2.5 billion in revenues, expected
work sleep disorder (supplemental NDA
                                           increase by 10–12%/y, and generating
approved 1/23/04)
                                           more than $4 billion in sales by 2011.
Strategies Considerations for
             Established Companies
                    Strategic Acquisition
           –Strengthen position within a therapeutic market
            –Provide an entry into new therapeutic markets
                           Recent examples:
 Novartis acquisition of Chiron (12 designations, 3 approvals
including one shared with Berlex)
 Gilead acquisitions of Corus
 Bristol-Myers Squibb (including Research Institute) (8/17)
 Eli Lilly (3/7)
 Hoffman-LaRoche (7/24)
 Novartis (10/23)
                         Source: http://www.fda.gov/orphan/
Can Orphan Drugs be Profitable?

Gleevec (Novartis)
 7 designations (5 in 2005) 2 approvals
 $2.17 billion in 2005 worldwide sales
Epogen (Amgen)
 2 designations, 2 approvals
 $2.5 billion in 2005 worldwide sales
Rituxan (Genentech)
 4 designations, 1 approval
 $1.83 billion in U.S. sales
Are Some Orphan Indications More
             Attractive Than Others?
Acute Myelogenous Leukemia
   31 “new medicines in clinical trials or FDA review”
Chronic Myelogenous Leukemia
   22 medicines in the pipeline
Acute Lymphocytic Leukemia (12)
Mesothelioma (9)
Pulmonary Hypertension (6)

Sources: A Decade of Innovation, Advances in the Treatment of Rare Diseases (PhRMA) F-D-C
                        Reports Pharmaceutical Approvals Monthly
Companies developing OD

Actelion              Cephalon (2)
Allergan (4)          Genentech (8)
Amicus Therapeutics   Genzyme (7)
Amgen (6)             Novartis
Ark Therapeutics      Seattle Genetics
Baxter                Sigma Tau
BioMarin              Transkariotic Therapies
Pharmaceutical        Zystor Therapeutics

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  • 1. Le statut Orphan Drug (OD): Une stratégie pour accélérer le développement de tout nouveau médicament? Philippe Atlan & Michel Rotily Consulting Partners for Health Care Innovation
  • 2. Schéma général du « Drug Development » (DD) Le schéma général DD est-il applicable aux OD ? Les spécificités du DD « Organ Drug » Les avantages/inconvénients du DD-OD Quelques exemples de développement OD Conclusions: Stratégies OD/DD
  • 3.
  • 4. Budget R&D du développement d'un médicament Autres Reglementaire 2% 5% Process Synthese Development 11% 9% Clinique Screening / (Ph IV) testing 16% 13% Toxicologie Clinique 5% (Ph I, II et III) 31% Formulation / Dose 8%
  • 5. Des couts de développement croissants (5-10%/an) Un allongement du temps de développement : Environ 8,5 ans dans les années 60 13-15 ans dans les années 2000
  • 6. Quelles pistes pour répondre à ces défis Des outils nouveaux Des stratégies nouvelles Amélioration de Sous-traitance l'efficience Marketing Nouvelles thérapies Joint-venture (géniques, Co-development cellulaires, Co-marketing tissulaires.... Risk Investment Nouvelles entités... ... Drug Delivery System Pharmacogénomique Orphan Drug: une piste ... ...
  • 7. Flashback sur les textes… Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin », Les produits utiles au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une maladie « critique » (life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition ) si celle-ci touche moins de 5 personnes sur 10.000 sur le territoire de la CE OU > 200.000, mais s’il est improbable que le coût de la mise au point (développement) et de la fabrication aux États-Unis d'un médicament contre cet état ou de cette maladie soit récupéré par les ventes aux États-Unis de ce médicament ( même si la prévalence est > 5/10.000) Toutes les maladies orphelines ne sont pas des maladies rares! Les « OD » ne s’adressent pas uniquement aux maladies rares
  • 8. Flashback sur les textes… Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin », Serious Conditions Rare <5/10.000 in EU OR Lack of return on investment No satisfactory treatment nor significant benefit
  • 9. Flashback sur les textes… “... patients with such conditions deserve the same quality, safety and efficacy in medicinal products as other patients” Les OD devraient être soumis au processus d'évaluation habituel “... that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition (…) Les méthodes diagnostiques sont éligibles ++
  • 10. Épidémiologie des OD 5 000 et 7 000 maladies rares (selon les définitions utilisées). France 30 000 personnes Europe (des 25): 230 000 personnes. Au total 3 à 4 % des naissances et 6 % de la population en Europe, soit environ 15 millions d'Européens Rares en EU, mais prévalentes dans le monde (malaria, TB) Les maladies rares affectent dans plus de la moitié des cas des enfants de moins de cinq ans. (elles expliquent 35 % des décès survenant avant l’âge de un an, 10 % des décès entre 1 et 5 ans et 12 % entre 5 et 15 ans).
  • 11. Quelques maladies rares ? Prévention des infections à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose Maladies génétiques Cystinose Cancers Maladie de Wilson Intoxications au Cyanure Déficits enzymatiques Porphyries Homocystinurie Tyrosinémie de type I Déficit en sucrase isomaltase
  • 12. Un nouveau médicament dans le système de santé européen Etape 1 Autorisation de Mise sur le Marché − Evaluation par CHMP/EMEA/AFSSAPS Épidémiologie − Décision European Commission/AFSSAPS Bénéfice clinique Eval. Économique Etape 2 Introduction sur le marché national Durabilité − Evaluation « Health Technology Assessment » − Décision − Pricing Pays Spécifique − Financing Implementation
  • 13. Un tel schéma était-il applicable aux OD? Nombre limité de patients (« centaines » alors que les big pharmas pensent « en centaines de milliers) » Mécanismes moins étudiés et donc moins connus Cout Petites quantités nécessaires ( « grammes ou kg » vs « tonnes ») Difficultés pour trouver le bon fabriquant qui accepte −au bon prix − avec la bonne qualité.... Pression des associations de patients Acceptabilité par les industriels/la société
  • 14. Quelques avantages... Exclusivité de marché (10 ans + Facilité de recrutement 2, si pédiatrie) Travail avec KOL plus aisé Inscription gratuite pour (mais mondial) désignation et AMM Classes de médicaments Gratifications étendues pour les PME (après l'autorisation) Peu d'EI (reports) Procédure centralisée unique Un pied dans le marché Programmes « cadre » EU Incentives Avantages nationaux Assistance au protocole
  • 15. Scientific Advice / Protocol Assistance 200 56 150 100 32 1 22 4 13 135 50 67 65 75 77 65 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005
  • 16. Scientific Advice : un facteur de réussite 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 (44) Proportion approved Scientific advice No advice (186) 0 200 400 600 Total time (days) CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230) Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)
  • 17. Un résumé de la démarche Une désignation de Opinion sur candidature médicament orphelin Avis auprès la Commission sur Les critères de prévalence la politique OD, guidelines doivent être démontrés dans l’ensemble des pays de Attendu/ an l’UE. 15 app. Soumise au COMP 4-5 COMP meetings NB: à n’importe quel moment du développement Réalisé 100 app. si OK 11 COMP meetings Avis scientifique, Conseils au développement, Réduction des taxes
  • 18. Key Factors for Success from OD to blockbusters As a general rule, orphan drugs are not expected to create high revenues. Some say that rules are meant to be broken though, and in 2006, 50 orphan drugs broke that rule with annual revenues exceeding $200 million. Out of these, 19 were blockbusters. Market exclusivity options for multiple orphan indications Off-label usage and expansion to non orphan indications, Freedom from generic competition
  • 19. Des inconvénients & risques − Contrôles analytiques Cout de fabrication potentiellement élevés − Développement (Formulation, Le suivi des patients (post-marketing) Pharmaceutique, Pré clinique, clinique ) Association de patients − Production, Packaging, Distribution L'odeur du scandale Indemnisation d'un effet secondaire Ressources humaines spécifiques Une réglementation en perpétuelle évolution
  • 20. Une organisation spécifique Orphan Drug Act , USA, 1983 Vote du règlement européen sur les médicaments orphelins fin 1999 COMP , le comité des médicaments orphelins a été créé en 2001, Chargé de l'examen des demandes de désignation avant de développer des médicaments destinés au traitement de maladies rares. Colloque Maladies rares, Paris, 2006 European Congress on OD, Lisbon, 2007 •plus de 150 acteurs associatifs, industriels et du monde la santé •co-organisé par l'Alliance Maladies Rares, Eurordis, les Entreprises du médicament (Leem), le Gis-Institut des maladies rares, Maladies Rares Info Services et Orphanet, ERDITI...
  • 21. Quid du développement des OD? en Europe aux US
  • 22. Orphan Drug Act 1982 US : The Office of Orphan Products Development (OOPD) Une application commune US/EU, mais une évaluation différente, selon des points de vue pouvant être différents Une assistance parallèle 25 dernières années, 2.622 demandes de désignation, 1,850 produits reconnus, 326 ODs approuvés (dont 41 soutenus par la FDA) 400 subventions (pour 1.500 demandes), soit 15–20 /an Outre l’exclusivité, les sponsors bénéficient d’un crédit d’impôt de 50% pour les dépenses de recherche (rétroactives jusqu’à 20 ans), d’une exemption de droit d’enregistrement
  • 23. Les avis EMEA/COMP 11 6 11 4 Immuno. Oncologie CV+Resp. 10 Metabol. Infect. Neuro-Musc. Autres 11 Oncologie 47 % 42 AMM délivrées
  • 24. OD Market trends 2002 2003 2004 2005 NME 17 21 31 18 OD 4 2 6 6 OD/NME 0,24 0,1 0,19 0,33 Biologics drugs : over 50% of the leading orphan drugs were biologics. Some of the most promising categories within biologics are monoclonal antibodies, interferons/interleukins, growth hormones, and plasma products Pharmacogenomics
  • 25. Quelques éléments de stratégie dans le domaine du développement et de l'accès aux marchés des « orphan drugs »
  • 26. Strategies to Expand Research and Development Targets New (orphan) indication for existing product New (larger) indication for approved orphan drug Modafanil (Cephalon). Gleevec (Novartis) −Treatment of excessive daytime One year after receiving FDA approval sleepiness in narcolepsy (1998) for chronic myelogenous leukemia, another orphan drug approval for −Improve wakefulness in patients with gastrointestinal stromal tumors. excessive sleepiness associated with obstructive sleep Five more approvals Since apnea/hypopneasyndrome, and shift $2.5 billion in revenues, expected work sleep disorder (supplemental NDA increase by 10–12%/y, and generating approved 1/23/04) more than $4 billion in sales by 2011.
  • 27. Strategies Considerations for Established Companies Strategic Acquisition –Strengthen position within a therapeutic market –Provide an entry into new therapeutic markets Recent examples: Novartis acquisition of Chiron (12 designations, 3 approvals including one shared with Berlex) Gilead acquisitions of Corus Bristol-Myers Squibb (including Research Institute) (8/17) Eli Lilly (3/7) Hoffman-LaRoche (7/24) Novartis (10/23) Source: http://www.fda.gov/orphan/
  • 28. Can Orphan Drugs be Profitable? Gleevec (Novartis) 7 designations (5 in 2005) 2 approvals $2.17 billion in 2005 worldwide sales Epogen (Amgen) 2 designations, 2 approvals $2.5 billion in 2005 worldwide sales Rituxan (Genentech) 4 designations, 1 approval $1.83 billion in U.S. sales
  • 29. Are Some Orphan Indications More Attractive Than Others? Acute Myelogenous Leukemia 31 “new medicines in clinical trials or FDA review” Chronic Myelogenous Leukemia 22 medicines in the pipeline Acute Lymphocytic Leukemia (12) Mesothelioma (9) Pulmonary Hypertension (6) Sources: A Decade of Innovation, Advances in the Treatment of Rare Diseases (PhRMA) F-D-C Reports Pharmaceutical Approvals Monthly
  • 30. Companies developing OD Actelion Cephalon (2) Allergan (4) Genentech (8) Amicus Therapeutics Genzyme (7) Amgen (6) Novartis Ark Therapeutics Seattle Genetics Baxter Sigma Tau BioMarin Transkariotic Therapies Pharmaceutical Zystor Therapeutics